لیگاندهای ابرخانواده اینترلوکین ها، کموکاین ها و عامل نکروز تومور در پاتوژنز عفونت ویروس نیل غربی

خلاصه: ویروس نیل غربی (WNV) یک پاتوژن منتقله از پشه است که می تواند منجر به انسفالیت و مرگ در میزبان های حساس شود. سیتوکین ها نقش مهمی در التهاب و ایمنی در پاسخ به عفونت WNV دارند. مدل‌های موشی شواهدی را ارائه می‌کنند که نشان می‌دهد برخی از سیتوکین‌ها در برابر عفونت حاد WNV محافظت می‌کنند و به پاکسازی ویروسی کمک می‌کنند، در حالی که برخی دیگر نقش چندوجهی در نوروپاتوژنز WNV و آسیب بافت ناشی از ایمنی دارند. هدف این مقاله بررسی به‌روز الگوهای بیان سیتوکین در مدل‌های حیوانی و انسانی عفونت‌های WNV است. در اینجا، ما اینترلوکین‌ها، کموکاین‌ها و لیگاندهای فاکتور نکروز تومور را که با عفونت و پاتوژنز WNV مرتبط هستند، تشریح می‌کنیم و نقش‌های پیچیده‌ای را که در میانجی‌گری محافظت و آسیب‌شناسی سیستم عصبی مرکزی در حین یا پس از پاکسازی ویروس دارند، توصیف می‌کنیم. با درک نقش این سیتوکین ها در طول عفونت عصبی WNV، می توانیم گزینه های درمانی را با هدف تعدیل این مولکول های ایمنی برای کاهش التهاب عصبی و بهبود نتایج بیمار ایجاد کنیم.

کلیدواژه: ویروس نیل غربی. سیتوکینها؛ اینترلوکین ها؛ کموکاین ها؛ لیگاندهای فاکتور نکروز تومور. مدل عفونت

گیاه چینی سیستانچ - ضد تومور

1. معرفی

ویروس نیل غربی (WNV) یک ویروس RNA تک رشته‌ای با حس مثبت و متعلق به مجموعه سروکامپلکس آنسفالیت ژاپنی، جنس Flavivirus، خانواده Flaviviridae است [1]. چرخه زندگی آن عمدتاً شامل پرندگان و پشه‌ها می‌شود، در حالی که انسان‌ها، اسب‌ها و سایر مهره‌داران میزبان‌های اتفاقی محسوب می‌شوند [2]. ژنوم WNV به یک پلی پپتید منفرد ترجمه شده و به صورت همزمان و پس از ترجمه به ده پروتئین پردازش می شود: سه ساختاری (کاپسید C، پیش ساز غشایی prM، و پوشش E)، که ویریون را تشکیل می دهند. هفت پروتئین غیر ساختاری (NS1، NS2A، NS2B، NS3، NS4A، 2K، NS4B، و NS5) که در چرخه تکثیر ویروسی، فرار از ایمنی ذاتی میزبان، و پاتوژنز WNV نقش دارند [3]. و یک پپتید 2K، که در تنظیم مجدد غشاهای سیتوپلاسمی و قاچاق گلژی پروتئین NS4A نقش دارد [4]. حساسیت به WNV در میان میزبان های آن بسیار متغیر است [5]. اکثر عفونت‌های WNV در انسان بدون علامت یا خفیف هستند و با سردرد، ضعف و/یا تب تظاهر می‌کنند [6]. با این حال، درصد کمی از بیماران آلوده به WNV (کمتر از 1٪ [7]) به بیماری عصبی، از جمله مننژیت، آنسفالیت، یا فلج شل حاد مبتلا می شوند، که مرگ در 10-30٪ موارد رخ می دهد [8،9] . عواقب طولانی مدت فیزیکی و عصبی شناختی، از جمله ضعف، خستگی، میالژی، کاهش حافظه یا شنوایی، افسردگی و اختلال عملکرد حرکتی نیز ممکن است در 30 تا 60 درصد از بیماران مبتلا به بیماری بالینی رخ دهد [9-11]. اگرچه در حال حاضر به عنوان یک بیماری مشترک بین انسان و دام با اولویت برای جمعیت ایالات متحده [12] در نظر گرفته می شود، هیچ دستورالعمل درمانی استانداردی خارج از مراقبت های حمایتی وجود ندارد، و همچنین دارو یا واکسن مورد تایید FDA برای درمان یا پیشگیری از بیماری عصبی WNV وجود ندارد. به ترتیب [8]. پاتوژنز WNV با سه مرحله مشخص می شود: (1) مرحله اولیه عفونت پوست و انتشار به غدد لنفاوی تخلیه کننده موضعی به دنبال نیش پشه آلوده، (2) انتشار ویروس به اندام های محیطی، و (3) تهاجم به مرکز مرکزی سیستم عصبی (CNS) [13]. برای مبارزه با تهاجم WNV، میزبان پستانداران سه خط دفاعی را بسیج می کند: پوست و ایمنی ذاتی در مرحله اولیه و سپس ایمنی تطبیقی ​​(هومورال و سلولی) در مراحل بعدی [13،14]. سیتوکین ها پروتئین های سیگنال دهی هستند که توسط بسیاری از سلول های پستانداران ایمنی و غیر ایمنی بیان می شوند (شکل 1). القا و تنظیم آنها به شدت با تکثیر WNV در مرحله اولیه عفونت مرتبط است [15-20]. در حالی که آنها در هر سه خط دفاعی در برابر WNV درگیر هستند، در آسیب بافتی با واسطه ایمنی در مغز نیز نقش دارند. در میان این سیتوکین‌ها، اینترلوکین‌ها (ILs)، کموکاین‌ها و لیگاندهای فاکتور نکروز تومور (TNFSF) بازیگران اصلی ایمنی در برابر WNV هستند، همانطور که با پروفایل رونویسی سلول‌ها و بافت‌های آلوده به WNV با استفاده از ریزآرایه‌های DNA یا توالی‌یابی RNA مشهود است [21]. بررسی های متعددی نقش آنها را در عفونت های فلاویویروسی به طور کلی [22-24] و در بیماری های فلاوی ویروسی خاص، از جمله ویروس های دنگی [25،26] و زیکا [27] روشن کرده اند. فلاوی ویروس‌های مرتبط نزدیک، پروفایل‌های تعدیل‌کننده ایمنی متفاوتی را در میزبان خود ایجاد می‌کنند [28-30] و مسیرهای ضد ویروسی را به‌طور متفاوتی تضاد می‌کنند [31]. با این حال، به نظر می‌رسد که پاتوژنز WNV در مقایسه با سایر ویروس‌های نوروتروپیک [28،32] جنبه‌های منحصربه‌فردی دارد که در سراسر این بررسی مورد بحث قرار خواهد گرفت. بنابراین، پرداختن به نقش سیتوکین ها در زمینه خاص عفونت WNV مهم است.

شکل 1. اهداف سلولی ویروس نیل غربی و پاسخ سیتوکین مربوطه در پستانداران. تصویر در Biorender.com ایجاد شده است. اختصارات: BAFF: B-cell activating factor; FasL: لیگاند Fas; TNF-: فاکتور نکروز تومور - TRAIL: لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با TNF.

شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد پاسخ ایمنی میزبان، که توسط سیتوکین ها هدایت می شود، نقش اساسی در پاتوژنز WNV و نتیجه بیماری ایفا می کند. اول، داده‌های بالینی نشان می‌دهند که پروفایل‌های مختلف سیتوکین، بسته به جنس [33]، وضعیت سلامتی [34] و پلی‌مورفیسم‌های انسانی در این ژن‌های کدکننده ایمنی [35-37] با پیامدهای مختلف عفونت مرتبط است، بنابراین استفاده را تحریک می‌کند. نشانگرهای زیستی مرتبط برای پیش بینی شدت بیماری WNV در یک محیط بالینی [33]. ثانیا، استفاده از سیتوکین ها به عنوان آگونیست یا مسدود کردن اثرات آنها از طریق ابزارهای دارویی یا ژنتیکی در مدل های موش، توانایی آنها را در تغییر کامل فنوتیپ های بیماری مرتبط با WNV نشان داد [16،38-49]. بنابراین، درک بهتر از مشارکت سیتوکین ها در پاتوژنز WNV ممکن است نه تنها به بهینه سازی تشخیص و پیش آگهی کمک کند، بلکه تحقیقات در مورد استراتژی های تعدیل کننده ایمنی برای درمان بیماری عصبی ناشی از WNV را نیز هدایت کند. در این بررسی، یافته‌های حاصل از مطالعات بالینی و همچنین آزمایش‌های انجام‌شده در دو دهه گذشته با استفاده از مدل‌های عفونت WNV in vitro و in vivo برای جمع‌بندی ILs، کموکاین‌ها و لیگاندهای TNFSF که در عفونت WNV شرکت می‌کنند، خلاصه می‌کنیم، که نشان‌دهنده ارتباط شناخته شده در عفونت WNV است. پاتوژنز WNV، و شناسایی نامزدهایی که نیاز به تحقیقات بیشتر برای پنهان کردن مناسب بودن آنها به عنوان اهداف درمانی دارند.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد تومور

2. اینترلوکین ها (ILs) در عفونت WNV

IL ها پروتئین هایی هستند که رشد، تمایز و فعال شدن سلول را در طول پاسخ ضد ویروسی تعدیل می کنند [50]. WNV باعث آزاد شدن حداقل 22 IL در میزبان پستانداران می شود (جدول S1). تا به امروز، IL-1، IL-6، IL-10، IL-12، IL-17A، IL-22، و IL{{ 9}} به طور مستقیم مورد بررسی قرار گرفته اند (جدول 1)، در حالی که اطلاعات کمی در مورد IL های باقی مانده درگیر در پاسخ ایمنی به عفونت WNV در دسترس است. جدول 1. خلاصه ای از اینترلوکین ها، کموکاین ها، گیرنده های کموکاین، و لیگاندهای فاکتور نکروز تومور که به دنبال عفونت ویروس نیل غربی (WNV) ایجاد شده اند، که پاتوژنز آن در مدل های موش در داخل بدن مورد مطالعه قرار گرفته است.

2.1. خانواده اینترلوکین{2}}

در حال حاضر، 11 سیتوکین به عنوان اعضای خانواده IL-1 در نظر گرفته می‌شوند: IL-1، IL-1، آنتاگونیست گیرنده IL-1 [IL-1ra]، IL-18، IL-33، IL-36، IL-36، IL-36، IL-36ra، IL-37، و IL{13}} [113,114]. از جمله IL{16}} [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL{29}}ra [16,29,77 ]، IL{33}} [117]، و IL{35}} [118] در پاسخ به عفونت WNV منتشر می‌شوند.

IL-1 یک سایتوکین التهابی بسیار قوی است که در پاسخ به عفونت WNV هم در شرایط in vitro و هم in vivo، در محیط و CNS تحریک می‌شود (جدول S1). نقش IL-1 در عفونت WNV عمدتاً از طریق مدل‌های موشی دارای کمبود IL-1R1 و قادر به پاسخگویی به IL-1، IL-1، یا IL{ مورد مطالعه قرار گرفته است. {7}}را [16,54,66,115]. سیگنالینگ IL{12}}به موش ها در برابر بیماری WNV و مرگ و میر محافظت می کند [16]. در طول آنسفالیت اولیه WNV، IL{15}}R1 تکثیر ویروسی و آپوپتوز بعدی را در نورون ها کنترل کرد [16,115]. علاوه بر این، IL{19}} نفوذ لکوسیت و همچنین پاسخ های سلول T را در CNS کنترل کرد [54,66,115] و التهاب را با کاهش سیتوکین های پیش التهابی، مانند TNF- و IL{25}} [16] و کموکاین ها، مانند CCL2 و CCL5 [16،51،54]. تزریق داخل جمجمه ای WNV در موش های نوع وحشی C57BL/6 منجر به نتایج متناقضی در مورد تأثیر مستقیم IL{35}} بر تکثیر ویروس در مغز شد. در حالی که IL{36}} مستقیماً بر تکثیر ویروسی در CNS در برخی از مطالعات [51،53،115] تأثیر نمی‌گذارد، در مطالعه دیگری مشخص شد که IL{40}} محدودیت ویروس درونی CNS را واسطه می‌کند [16]. تفاوت بین این مطالعات با وجود استفاده از همان مدل عفونت می تواند تا حدی با تفاوت در سویه های ویروسی مورد استفاده برای آلوده کردن موش ها توضیح داده شود. الگوهای بیان سیتوکین IL{44}} و ضد التهابی IL{46}}را در طول عفونت WNV هنوز مشخص نیست. در سرم های انسانی، بیان IL{47}ra در اهداکنندگان بدون علامت و بدون علامت آلوده به WNV متغیر بود [29]، اما در طول عفونت حاد WNV تنظیم شد [16،34]. در حالی که هیچ مطالعه انسانی هنوز تنظیم IL{52}} را در طول عفونت طبیعی WNV گزارش نکرده است، مدولاسیون IL-1 در طول عفونت WNV در مطالعات با استفاده از مدل‌های تجربی متفاوت است (جدول S1). IL{55}} یک بازیکن کلیدی در پاتوژنز اولیه، حاد و شدید WNV است. در واقع، IL{56}} یکی از اولین سایتوکاین‌هایی است که به دنبال نیش پشه آلوده در مدل‌های موش شناسایی شد [22,62,119]. علاوه بر این، این سلول دندریتیک اپیدرمی با واسطه سیتوکین (DC) و مهاجرت سلول لانگرهانس از اپیدرم به غدد لنفاوی تخلیه کننده موضعی [22،62،119]. در مغز موش، IL-1 در طول فاز حاد، عمدتاً توسط ماکروفاژهای نفوذی/مسکونی [54،63]، و حتی بعداً در طی بهبودی، عمدتاً توسط آستروسیت‌ها [63] ترشح می‌شود. شواهد کنونی نشان می‌دهد که IL{68}} نقش دوگانه‌ای را در طول بیماری ناشی از WNV ایفا می‌کند، در مرحله حاد محافظت می‌کند و در درازمدت منجر به عواقب عصبی می‌شود. موش‌ها هم در سیگنال‌دهی IL و هم پروتئین لکه‌مانند مرتبط با آپوپتوز حاوی دامنه جذب کاسپاز C ترمینال (ASC) کمبود دارند، که باعث فعال‌سازی وابسته به کاسپاز در التهاب و IL{76} می‌شود. تولید }، مشخص شد که تیترهای ویروسی WNV و شدت بیماری را به طور خاص در CNS افزایش می دهد [16،51]. علاوه بر این، در انسان‌هایی با سابقه عفونت بدون علامت یا شدید WNV، کاهش القای IL{79}} در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی و ماکروفاژها نشانه بیماری شدید بود [94]. در اهداکنندگان خونی که پس از غربالگری معمول خون برای RNA WNV مثبت بودند، IL{81}} به مدت شش ماه پس از اهدای اولیه خون در پلاسما تنظیم مثبت شد و با بارهای RNA WNV رابطه معکوس داشت [16]. در موش، چنین بیان بیش از حد پایدار IL{83}}، که به طور خاص توسط پروتئین‌های حاوی گیرنده پیرین شبه NOD 3 (NLRP3) ایجاد می‌شود، در آستروسیت‌ها پس از دوره بهبودی آنسفالیت WNV ایجاد می‌شود [16،22،63،119]، منجر به یادگیری فضایی معیوب و بازیابی سیناپسی شد [53،63]. بنابراین، فعال سازی نادرست NLRP3 التهابی و ترشح IL{96} در مغز در حال حاضر مکانیزم قابل قبولی برای ایجاد عواقب عصبی طولانی مدت پس از عفونت WNV در نظر گرفته می شود [120]. IL{99}} نیز یک سایتوکین پیش التهابی است که به دنبال فعال شدن التهاب ایجاد می شود [121,122]. عفونت WNV DCهای اولیه مشتق از مونوسیت انسانی یا رده سلولی نوروبلاستوم انسانی تبدیل شده (SK-N-SH، ATCC HTB{106}}™) تولید IL{107}} را افزایش نداد [52,117]. با این حال، IL{110}} در طحال و بافت ریه موش‌های آلوده به WNV تنظیم مثبت شد [76]. IL{113}} برای ایمونوپاتوژنز بیشتر DENV پیشنهاد شده است [123]، اما هنوز هیچ تحقیقی برای آزمایش آن در طول عفونت WNV انجام نشده است. یکی دیگر از اعضای خانواده IL{115}}، IL{116}}، در ماکروفاژهای طحال موش‌های آلوده به WNV تنظیم مثبت شد [118]. سیگنال دهی IL{119}} از طریق گیرنده ST2 می تواند پاسخ های پیش التهابی و ضد التهابی را تحریک کند [124,125]. به طور کلی، در عفونت‌های ویروسی، IL{125}} با افزایش پاسخ‌های سلول T CD[126] و کاهش آنسفالیت ویروسی با کاهش بیان iNOS در CNS [127] به عنوان یک عامل محافظ در نظر گرفته می‌شود.

بنابراین، با این درک، ترویج فعالیت یا تولید این سیتوکین در طول عفونت WNV می‌تواند مزایای درمانی داشته باشد. کار بیشتری برای بررسی عملکرد این سیتوکین در زمینه عفونت WNV مورد نیاز است.

گیاه سوپرمن سیستانچ - ضدالتهابی

2.2. خانواده اینترلوکین 6

IL{0}} یک سیتوکین پلیوتروپیک است که در بسیاری از فرآیندهای بیولوژیکی از جمله پاسخ‌های ایمنی، خون‌سازی، متابولیسم استخوان و رشد جنینی نقش دارد [128]. این یکی از مهم ترین سایتوکاین ها در طول عفونت ویروسی است [129]، و مطالعات با استفاده از مدل های تجربی مختلف تغییرات IL{3}} را در طول عفونت WNV توصیف می کنند (جدول S1). مطالعات سیتوکین انسانی به دنبال عفونت WNV نقش مهمی را برای IL{5}} نشان می‌دهد. عفونت حاد در انسان می تواند باعث سنتز بالای IL-6 در CSF [130] و سرم [130،131] بیماران مبتلا به تب WNV و بیماری عصبی WNV شود. علاوه بر این، در مطالعه دیگری، سطوح IL{10}} در سرم در افراد ویرمیک سالم در مقایسه با افراد غیر آلوده قبل و بعد از تبدیل سرمی IgM کمتر بود [124]. بیان طولانی مدت IL در سرم افرادی که به دنبال عفونت علامت دار WNV دچار خستگی طولانی مدت شدید گزارش شده است [132]. با این حال، هنوز هیچ مطالعه ای برای حمایت از رابطه علی بین سطوح IL{16}} و شدت بیماری مرتبط با WNV در انسان انجام نشده است. یک مطالعه in vivo منفرد دخالت IL{18}} در عفونت WNV [67] را بررسی کرد و توضیح داد که، هنگام آلوده شدن به WNV، موش‌های دارای کمبود IL، میزان مرگ و میر مشابه موش‌های نوع وحشی را نشان دادند [67] . برای روشن شدن اینکه آیا این به دلیل نقش جزئی این سیتوکین در عفونت WNV یا شرایط تجربی خاص مورد استفاده در این مطالعه، به کار بیشتری نیاز است.

2.3. خانواده اینترلوکین 17

در حال حاضر، 6 سیتوکین التهابی نشان دهنده خانواده IL-17 هستند، یعنی IL-17A، IL-17B، IL-17C، IL-17D، IL{ {6}}E، و IL-17F [133]. در این میان، IL{9}}A، یک سیتوکین پیش التهابی، در شرایط آزمایشگاهی [43] و in vivo [43،76،85] به دنبال عفونت WNV تنظیم می شود (جدول S1). در انسان، در غیاب علائم، افزایش سطح IL{16}} در افراد مبتلا به WNV در مقایسه با سطوح اهداکنندگان خون غیر آلوده مشاهده شد [29]. در مقابل، سطوح سرمی بسیار پایین IL{20}}A، و همچنین عدم وجود کامل بیان IL-17A در CSF [130]، هم در بیماران تب دار و هم در بیماران مبتلا به بیماری عصبی مشاهده شد. در چهار بیمار WNV تایید شده سرولوژیکی با علائم مداوم پس از عفونی، هیچ افزایشی در IL{24}} قابل تشخیص نیست [125]. این یافته‌ها، که نشان‌دهنده پیوند بین IL{26}}و پیامد مطلوب عفونت WNV انسانی است، توسط یک مطالعه in vivo در موش‌ها پشتیبانی می‌شود، که در آن آنها دریافتند که IL{27}}یک پاکسازی WNV را با القای تسهیل می‌کند. بیان ژن‌های واسطه سیتوتوکسیک و افزایش سمیت سلولی CD{28}} [43].

2.4. خانواده اینترلوکین 12

خانواده IL-12 شامل چهار عضو است: IL-12، IL-23، IL-27، و IL-35 [134] که در میان آنها IL{{6} }} و IL-23 در داخل بدن به دنبال عفونت WNV تنظیم مثبت می شوند (جدول S1). IL{9}} از دو زیرواحد پیوند کووالانسی p40 و p35 تشکیل شده است که هنگام ترکیب با IL{12}}p70 [134] زیست فعال تشکیل می‌شوند. IL{15}} همچنین شامل دو زیر واحد، p19 و p40 است، و دومی با IL{18}} [134] مشترک است. در حال حاضر، هیچ مطالعه انسانی تغییرات IL-23 را به دنبال عفونت WNV برجسته نکرده است، اما گزارش شده است که IL{21}} در اهداکنندگان خون بدون علامت و بدون علامت آلوده به WNV بیان می‌شود [29] و در افراد آلوده به WNV علامت‌دار بدون تغییر است. اهداکنندگان خون در مرحله اولیه عفونت [34]. تجزیه و تحلیل سیتوکین در افراد آلوده به WNV تأیید کرد که IL{27}}p70 می‌تواند برای ماه‌ها [132] و حتی سال‌ها [135] پس از عفونت در سرم بیش از حد بیان شود. برای تعیین نقش خاص هر سیتوکین از موش‌های فاقد زیرواحدهای منفرد IL-12 (p35) IL{33}} (p19) یا زیرواحد p40 مشترک استفاده شد. حیواناتی که دارای کمبود IL-12p40 یا IL{38}}p19 هستند، اما نه IL{40}}p35، لکوسیت‌ها را به مغز کاهش داده و مرگ‌ومیر را افزایش داده‌اند که از اهمیت IL{42}} حمایت می‌کند. در انفیلتراسیون سلول های ایمنی محافظ و خانه نشینی در طول فاز حاد عفونت [82].

تحقیقات بیشتری برای روشن کردن مشارکت این سیتوکین ها در مرحله بهبودی از عفونت WNV ضروری است.

2.5. خانواده اینترلوکین 10

خانواده سیتوکین‌های IL-10 شامل IL-10، IL-19، IL-20، IL-22، IL-24، IL{{6 }}، IL-28، و IL-29 [114]، که در میان آنها بیان IL{10}} و IL-22 در مدل‌های عفونت WNV تنظیم مثبت می‌شوند (جدول S1). سطوح افزایش یافته IL{13}} در پلاسمای اهداکنندگان خون حاد، ویروسی [124] و بدون علامت با تشخیص WNV [29] مشاهده شد. با این حال، هیچ تفاوت معنی‌داری در IL{16}} در نمونه‌های سرم [130,131] و CSF [130] از بیماران مبتلا به تب WNV و بیماری عصبی WNV یافت نشد [130]. محاصره ژنتیکی یا فارماکولوژیک سیگنال دهی IL{21}} به افزایش بقا پس از چالش کشنده WNV در موش ها کمک کرد [79]، و مطالعات اضافی نقش بیماری زایی IL-10 را در عفونت حاد WNV تأیید می کند. اول، حساسیت قبلی به پروتئین های بزاقی تحویل داده شده توسط نیش های متعدد A.aegypti منجر به افزایش بیان IL{24} در ارتباط با یک بیماری تشدید شد [136]. دوم، در موش‌های آلوده به سویه WNV مشتق از همستر، کاهش تولید IL{27}} با فرکانس کمتری از ماندگاری ویروس در طحال در مقایسه با موش‌های آلوده به WNV NY{28}}همبستگی داشت [78]. تنها مطالعه برای بررسی IL{30}} یک اثر حداقلی را در محیط توصیف کرد، اما موش‌های فاقد IL{31}} در برابر عفونت کشنده WNV مقاوم‌تر بودند و IL{32}} ورود زودهنگام ویروس را ترویج کرد. حمل نوتروفیل ها به CNS با تنظیم کموتاکسی (عمدتا از طریق سیگنال دهی Cxcr2) در سد خونی مغزی (BBB) ​​[42].

3. کموکاین ها در عفونت WNV

کموکاین ها سیتوکین های کموتاکتیک هستند که به گیرنده های جفت شده با پروتئین G متصل می شوند تا حرکت سلولی را در طول هموستاز و التهاب هدایت کنند [114]. این پروتئین ها به چهار زیر خانواده تقسیم می شوند: کموکاین C، کموکاین CC، کموکاین CXC و کموکاین CX3C، بر اساس تعداد و موقعیت باقی مانده های سیستئین ترمینال N حفظ شده [114]. تغییرات در بیان کموکاین ها و گیرنده های آنها در پاسخ به عفونت WNV در مدل های پستانداران مشاهده شده است (جدول S2). مطالعاتی که بر گیرنده‌های کموکاین‌ها، از جمله Ccr2، Ccr5، Ccr7، Cxcr2، Cxcr3، Cxcr4 و Cx3cr1 در مدل‌های آلوده به WNV متمرکز شده‌اند، به تعریف اهمیت کموکاین‌ها به روشی خاص زمان و اندام کمک کرده‌اند (جدول 1). با این حال، هر یک از این گیرنده‌ها را می‌توان به چند کموکاین متصل کرد و گزارش‌های کمی در مورد مشارکت کموکاین‌ها در عفونت WNV تا به امروز وجود دارد، از جمله CCL2، CCL7 و CXCL10 (جدول 1). بنابراین، اهمیت دقیق کموکاین‌ها در طول عفونت WNV نیازمند تحقیقات بیشتری است.

3.1. کموکاین های سی سی

3.1.1. CCL2، CCL7 و CCL12 (آگونیست های CCR2)

Ccr2 و لیگاندهای آن نقش مهمی در تحرک مونوسیت ها تحت شرایط التهابی دارند [137] و می توانند به دنبال عفونت های تجربی WNV القا شوند (جدول S2). آگونیست CCR2 CCL2 در طول عفونت های WNV انسانی به شدت بیان می شود. بیان ژن CCL2 در بافت های مغز بیمارانی که تسلیم آنسفالومیلیت WNV می شوند، تنظیم می شود [56]. بر این اساس، تولید CCL2 به طور قابل توجهی در سرم بیماران مبتلا به WNV افزایش یافت [124]، با اهداکنندگان خون مرد سطوح بالاتر CCL2 نسبت به اهداکنندگان خون زن در مرحله پس از IgM [33]. علاوه بر این، افزایش CCL2 در مرحله تبدیل سرمی پس از IgM با بهبود نتایج علائم به دنبال عفونت WNV همراه بود [33،34]. در طول عفونت WNV، فعال‌سازی Ccr2 باعث ایجاد مونو سیتوز وابسته به CCL2 و CCL7 شد، اما نه CCL12، و موش‌ها را از چالش کشنده عمدتاً با تنظیم سطح مونوسیت‌های خون محافظت کرد [44]. CCL{22}}واسطه مهاجرت مونوسیت‌ها به درم آلوده و غدد لنفاوی تخلیه‌کننده، و همچنین بازگشت آنها از خون به مغز استخوان و تمایز آنها به DCها در مرحله اولیه در موش‌های آلوده به WNV بود [89]. CCL2 همچنین باعث تجمع مونوسیت‌های التهابی در مغز شد و تمایز آنها به میکروگلیا باعث کاهش بقا شد، بنابراین نقش بیماری‌زایی در انسفالیت WNV ایفا کرد [90]. با این حال، در مطالعه دیگری با استفاده از مدل‌های موش، CCL2 تنها تا حدی در استخدام مونوسیت‌ها نقش داشت و نقشی اساسی در بقا پس از چالش کشنده نداشت [45]. در مقابل، کمبود CCL7 منجر به افزایش بار ویروسی در مغز، افزایش مرگ و میر و تاخیر در مهاجرت نوتروفیل‌ها و سلول‌های CD{30}} به CNS شد [45]. CCL7 به طور قابل توجهی در انسان با پیامد بدتر در مقایسه با افراد با نتیجه بهتر در مرحله پس از IgM کاهش یافت [34]. در حالی که نقش CCL2 در پاتوژنز WNV حل نشده باقی می ماند، به نظر می رسد CCL7 اثرات مطلوبی دارد و نتیجه عفونت WNV را بهبود می بخشد.

3.1.2. CCL3، CCL4، و CCL5 (آگونیست های Ccr5)

CCR5 و برهمکنش آن با لیگاندهای کموکاین، فعالیت کموتاکتیک در لکوسیت‌ها را واسطه می‌کند و در خون‌سازی و پاسخ ایمنی نقش دارد [138]. کموکاین‌های CCL3، 4 و 5 که به گیرنده کموکاینی Ccr5 متصل می‌شوند را نمی‌توان در سرم‌های انسانی در مراحل اولیه و اواخر عفونت تشخیص داد [34,124] اما به شدت در CNS موش‌ها پس از عفونت تجربی WNV القا شدند (جدول S2). در انسان، کمبود Ccr5 مستعد ابتلا به عفونت WNV نیست، اما پس از آلوده شدن، بیماران می‌توانند به ویژه در صورت عدم وجود یا مسدود شدن عملکرد Ccr5، مستعد بروز تظاهرات بالینی زودرس و دیررس باشند [35,36,139]. مطابق با این یافته‌ها، مطالعات روی موش‌ها توصیف می‌کنند که کمبود Ccr5 منجر به افزایش بیماری علامت‌دار و مرگ و میر پس از عفونت زیر جلدی با WNV می‌شود، اگرچه Ccr5 برای ایمنی سلولی در محیط مورد نیاز نبود [32،93]. موش‌های CCR{20}}/- آلوده به WNV توانایی کاهش قابل‌توجهی برای جذب سلول‌های تک هسته‌ای ضد ویروسی به‌طور خاص در مغز آلوده به WNV، افزایش نفوذپذیری BBB و سطوح بالای لیگاندهای Ccr5 داشتند [32،93]. نقش فردی لیگاندهای Ccr5 نامشخص است، زیرا هیچ مدل in vivo برای پرداختن به سهم آنها در پاتوژنز WNV استفاده نشده است. یک مطالعه آزمایشگاهی توضیح داد که القای CCL5 در پاسخ به عفونت WNV برای ترویج انتقال لکوسیت در سراسر لایه اندوتلیال در مدلی از BBB که حاوی سلول‌های اندوتلیال و آستروسیت‌ها است کافی نیست [140].

3.1.3. CCL19 و CCL21 (آگونیست های Ccr7)

فعل و انفعالات بین Ccr7 و لیگاندهای همزاد آن در القای پاسخ های التهابی و سلول های T نقش دارند [141]. عفونت WNV در مدل‌های موش نشان می‌دهد که Ccr7 و لیگاندهای CCL19 و CCL21 می‌توانند در سطوح ژن [64،76،110] تنظیم شوند و به مقاومت میزبان در برابر WNV کمک کنند. گیرنده کموکاین Ccr7 برای بقا پس از چالش کشنده WNV در موش ضروری بود [46]. علاوه بر این، Ccr7 برای نفوذ سلول های میلوئیدی به غدد لنفاوی و محدود کردن ورود آنها به مغز، کمک به پاکسازی ویروس و کاهش اثرات پاتولوژیک تولید بیش از حد سیتوکین مورد نیاز بود [46].

3.2. کموکاین های CXC

3.2.1. CXCL1-3، CXCL6-8 (اگونیست‌های Cxcr2)

Cxcr2 نقش غیر زائد در میانجیگری قاچاق نوتروفیل ها ایفا می کند که به عنوان حامل WNV در خون پیشنهاد می شوند [49]. موش هایی که کمبود Cxcr2 داشتند، نرخ مرگ و میر مشابهی با موش های نوع وحشی داشتند، اگرچه زمان مرگ آنها به تعویق افتاد [49]. Cxcr2 به CXCL1، CXCL2، CXCL3، CXCL5، CXCL6، CXCL7 و CXCL8 متصل می شود [114] که همگی توسط عفونت WNV تعدیل می شوند (جدول S2). CXCL8 در کشت‌های اولیه انسانی آلوده به WNV [88] و رده‌های سلولی [18،52،57،75،88،98] و همچنین نمونه‌های مغز و نخاع از میمون‌های رزوس آلوده تجربی (Macaca mulatta) [77] تنظیم می‌شود. ژن های مرتبط با تولید و تنظیم مثبت CXCL8 در خرگوش های سفید نیوزلند (Oryctolagus cuniculus) [68] القا شد. CXCL8 همچنین در سطوح بالایی در افراد آلوده به WNV شناسایی می شود [131,135]. علاوه بر این، بیماران با علائم شدیدتر در مرحله اولیه عفونت بیان CXCL8 به طور قابل توجهی بالاتری در سرم خود در مقایسه با گروه کنترل WNV منفی داشتند [34]. این یافته ها نقش مهم این سیتوکین را در پاتوژنز عفونت های طبیعی در انسان نشان می دهد. با این حال، تا به امروز، هیچ مطالعه in vivo این مشاهدات را بررسی نکرده است. این را می توان با فقدان همولوگ های واقعی CXCL8 در موش ها [142] توضیح داد، که در حال حاضر پرکاربردترین مدل های حیوانی برای مطالعه پاتوژنز WNV هستند.

استفاده از مدل‌های جایگزین عفونت WNV که دارای ژن CXCL8 ارتولوگ هستند، مانند خرگوش [70،143-146] و نخستی‌های غیرانسانی، [77،147] برای دور زدن این مسئله ضروری است.

cistanche چه می کند-Anti-التهاب

3.2.2. CXCL9 و CXCL10 (لیگاندهای Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 ماه) پس از عفونت علامت دار WNV [132]. بنابراین، انتقال CXCL10 از پاسخ‌های ایمنی محافظتی به پاسخ‌های مضر به تحقیقات بیشتر به عنوان یک هدف درمانی احتمالی نیاز دارد.

3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 Ligand)

Cxcr4 گسترده ترین گیرنده کموکاینی است که در مهاجرت سلولی، خون سازی و خانه سازی سلولی نقش دارد [148]. تغییرات در بیان Cxcr4 و لیگاندهای متعارف آن CXCL12 را می توان به دنبال عفونت تجربی WNV (جدول S2) القا کرد، در حالی که الگوهای بیان آنها در بیماران آلوده به WNV هنوز نامشخص است. شواهد فعلی از عفونت های تجربی نشان می دهد که CXCL12 به نفع آسیب زایی عصبی WNV است. بیان CXCL12 که با واسطه IL{8}} در ریز عروق CNS [54] انجام می‌شود، ورود سلول‌های T را در BBB محدود می‌کند و از پاک کردن سلول‌های CD{11} T ویژه ویروس در داخل پارانشیم CNS جلوگیری می‌کند. منجر به افزایش مرگ و میر در مدل موشی عفونت می شود [100].

Cistanche deserticola - ضد التهاب

برای مشاهده محصولات سیستانچی اینجا کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. کموکاین های CX3C

کموکاین CX3CL1 و گیرنده آن CX3CR1 می توانند پاسخ های پیش التهابی یا ضد التهابی را اعمال کنند [149]. ژن‌های کدکننده آنها در داخل بدن به دنبال عفونت WNV در موش‌های B6129PF2 و C57BL6/J [32] و میمون‌های رزوس [77] تنظیم مثبت شد (جدول S2). بررسی در مدل موش از نقش آنها در بقا در برابر عفونت WNV حمایت نمی کند [32].

4. لیگاندهای سوپرخانواده فاکتور نکروز تومور

فعل و انفعالات بین لیگاندهای TNFSF و گیرنده های همزاد آنها، بقا، تکثیر، تمایز و عملکرد سلول های ایمنی را کنترل می کند [111]. در میان لیگاندهای TNFSF، TNF- [72،99،103-105]، لیگاند Fas (FasL) [39،76،110]، لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با TNF (TRAIL) [69،109،110]، CD40L [85،1 فعال کننده فاکتور B1]، (BAFF) [112]، القاء کننده ضعیف آپوپتوز مرتبط با TNF (TWEAK) [85]، OX40L [117]، و عضو ابرخانواده فاکتور نکروز تومور 14 (LIGHT) [76،150] در پاتوژنز WNV دخیل هستند (جدول S3).

4.1. فاکتور نکروز تومور

TNF-، یک سیتوکین دارای خواص ضدالتهابی و پیشگیرانه [151]، دارای الگوهای بیان متناقض به دنبال عفونت WNV در انسان است. تجزیه و تحلیل سرم های انسانی در طول تب WNV و بیماری عصبی WNV هیچ تغییر قابل تشخیصی را در بیان TNF- [131] نشان نداد، اما دیگران تنظیم مثبت TNF- قابل توجهی را در بیماران آلوده به WNV در طول فاز حاد [124,130] و حتی مدت ها پس از احتمالاً ویروس توصیف می کنند. توسط سیستم ایمنی پاک شده است [125]. TNF- در افراد با سابقه عفونت WNV و متعاقب آن بیماری مزمن کلیوی در مقایسه با افراد سالم به طور قابل توجهی بالاتر بود [135]. طبق آخرین گزارش های انسانی، تقریباً تمام مطالعات با استفاده از مدل های تجربی افزایش TNF- را در طول عفونت WNV توصیف می کنند (جدول S3). مطالعاتی که اهمیت TNF- را در پاتوژنز عفونت WNV بررسی می‌کنند نشان می‌دهند که این سیتوکین نقش محدودی در کنترل عفونت WNV در اندام‌های محیطی دارد [38,104]، بدون اجماع در مورد آبشار سیگنالینگ و مشارکت در کنترل WNV در CNS (جدول S3). ). به عنوان مثال، سیگنال دهی گیرنده TNF-1 (TNF-R1) در پایین دست گیرنده شبه Toll (TLR){24}} پیشنهاد شد، زیرا کمبود TLR3 منجر به اختلال در تولید TNF- در طی عفونت WNV در میکروگلیا شد [67]، اما مشاهده مشابه در DCهای مشتق از مغز استخوان رخ نداد [152]. در حالی که در یک مطالعه، موش‌های فاقد TNF-R1 میزان مرگ و میر به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از موش‌های نوع وحشی پس از چالش WNV [104] داشتند، پدیده معکوس در مطالعه دیگری با استفاده از همان مدل مشاهده شد [67]. مطالعه قبلی نشان داد که تعامل TNF- با TNF-R1 با تنظیم مهاجرت سلول های التهابی به مغز در طول عفونت حاد، موش ها را در برابر عفونت WNV محافظت می کند [104]، در حالی که دومی پیشنهاد می کند که TNF می تواند مسئول تهاجم عصبی اولیه WNV باشد. افزایش نفوذپذیری BBB [67]. ایمن‌سازی موش‌ها با اجزای غدد بزاقی منجر به تولید اولیه عفونت WNV به دنبال TNF شد، که با تاخیر در عفونت CNS و به‌طور قابل‌توجهی پایین‌تر از تیتر مغزی WNV در مقایسه با موش‌های مصون‌سازی شده ساختگی [153]، که نقش محافظتی را در طول آنسفالیت WNV نشان می‌دهد. با این حال، مطالعه دیگری سطوح بالاتر TNF را توصیف کرد که بیماری زایی افزایش یافته انواع WNV عصبی تهاجمی را در مقایسه با انواع غیر عصبی در موش ها تایید کرد، [73] و TNF- در سمیت عصبی ناشی از WNV نقش داشت [52]. تحقیقات تکمیلی ضروری است

4.2. TRAIL و FasL

TRAIL و FasL آپوپتوز را از طریق گیرنده های مرگ سطح سلولی فعال می کنند [111]. این سیتوکین‌ها با استفاده از مدل‌های in vivo، از جمله موش، در سطوح ژنی تنظیم می‌شوند (جدول S3). در مدل‌های موش، TRAIL به حل بیماری کمک می‌کند [38]، در حالی که نقش FasL مبهم است [28،39]. در موش‌ها، کمبود ژنتیکی TRAIL حساسیت به چالش کشنده WNV را افزایش داد و سلول‌های CD{5}} در پاکسازی WNV از نورون‌ها با مشکل مواجه شدند [38]. بیان Fas ناشی از WNV در نورون‌ها، FasL کاربردی برای محافظت از موش‌های C57BL/6 دارای کمبود IFN از عفونت کشنده WNV مورد نیاز بود، و سلول‌های CD{11}} از FasL برای محدود کردن عفونت WNV در نورون‌ها استفاده کردند [39]. با این حال، مطالعه دیگری با استفاده از همان موش‌های دارای کمبود Fas یا FasL، تفاوت‌هایی را در مرگ‌ومیر یا بار ویروسی در مغز پیدا نکرد [28]. نتایج متناقض از این مطالعات را می توان به تفاوت در سویه های ویروسی (سویه WNV 3000.0259 [39] در مقابل سویه WNV Sarafend [28]) و همچنین مسیر عفونت حیوانات (پاد پا [39] در مقابل مسیر داخل وریدی [28]) نسبت داد. .

4.3. CD40L

CD40L تعدیل کننده طیف وسیعی از پاسخ های ایمنی هومورال و سلولی است [111] و توسط عفونت WNV در مغز موش تنظیم می شود [64]. در موش‌ها، برهمکنش‌های CD{3}}CD40L برای محافظت در برابر چالش کشنده WNV، تولید آنتی‌بادی کارآمد توسط سلول‌های B و مهاجرت سلول‌های T در سراسر BBB مورد نیاز بود [40]. در حالی که شواهدی وجود دارد که نقش CD40L را در عفونت WNV نشان می دهد، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.

4.4. BAFF

BAFF برای بقای سلول های B محیطی و هموستاز مورد نیاز است و در نوتروفیل ها و DCهای موش پس از چالش WNV تنظیم می شود [112]. سیگنال دهی BAFF برای بقا در برابر عفونت کشنده WNV در موش ضروری بود [41]. BAFF از DCها، نه نوتروفیل‌ها، به حفظ یا ارتقای پاسخ‌های هومورال سلول B به WNV کمک کردند، زیرا پاسخ‌های آنتی‌بادی اختصاصی WNV در موش‌هایی که فاقد بیان BAFF در DCها بودند، کاهش یافت [112]. علاوه بر این، موش‌های فاقد گیرنده BAFF مستعد ابتلا به عفونت WNV بودند، اما در صورت درمان با سرم‌های ایمنی از یک موش نوع وحشی با آنتی‌بادی‌های WNV، می‌توانستند ایمنی محافظتی پایدار ایجاد کنند.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

5. نتیجه گیری ها

خصوصیات سیتوکین نشان دهنده یک پیشرفت بزرگ در درک ما از تنظیم کلی پاسخ های ایمنی ناشی از WNV است. سیگنالینگ سیتوکین IL-1، IL-23، IL-17A، CCL7، CXCL10، TRAIL، CD40L، و BAFF در برابر عفونت حاد WNV در موش محافظت می‌کند. IL-10 و IL-22 به بیماری زایی WNV کمک می کنند. IL-6 و IL{10}} هیچ اثر آشکاری در طول عفونت نداشتند. و نقش‌های CCL2، TNF- و FasL مبهم باقی می‌مانند. تعیین عملکرد دقیق یک سایتوکین خاص می‌تواند چالش برانگیز باشد و بر مهمترین پیام‌های این بررسی تاکید می‌کند: اول، زمینه بیولوژیکی، مانند منبع سلولی، هدف، مرحله پاسخ ایمنی، و وجود یا عدم وجود سایرین. سیتوکین ها بر الگوی بیان و عملکرد آنها تأثیر می گذارد. شرایط تجربی، متفاوت در مطالعات مختلف، مانند سویه‌ها یا پاساژهای ویروسی، تکنیک‌های بررسی آزمایشگاهی، و زمان‌های برداشت نمونه، ممکن است نتایج متناقض و گاهی متناقض را در مورد نقش سایتوکین‌ها در طول عفونت WNV توضیح دهند. دوم، پیامدهای عفونت WNV نه تنها به کلیرانس ویروسی بلکه به میزان پاسخ التهابی ناشی از سیتوکین ها نیز بستگی دارد. عفونت‌های WNV در انسان و حیوانات آزمایشگاهی شواهدی را ارائه می‌دهند که سایتوکاین‌های پیش‌التهابی مانند IL-1، TNF-، IL{17}}p70، CXCL10 و IL{20}} می‌توانند به صورت مزمن پس از افزایش پیدا کنند. WNV پاک شد. این نشان می دهد که یک درمان موثر علیه بیماری عصبی WNV باید شامل داروهای ضد التهابی برای درمان پاسخ التهابی تشدید شده در طول فاز حاد و برای جلوگیری از عواقب طولانی مدت عصبی باشد، زیرا این سایتوکاین ها با آسیب عصبی در چندین بیماری عصبی مرتبط هستند [154] . مطالعات آینده برای درک اینکه چگونه تنظیم این سیتوکین ها می تواند سیر بیماری را بهبود بخشد، حیاتی است. این را می توان با مطالعه داروهای موجود یا مولکول های کوچک در برابر سیتوکین های فوق الذکر، و همچنین توسعه درمان های جدید که با این مسیرهای سیتوکین تداخل می کنند، انجام داد. در نهایت، این بررسی نیاز به تحقیقات بیشتر در مورد این سیتوکین‌ها را با توجه به اهمیت بیولوژیکی که آنها حفظ می‌کنند، نشان می‌دهد که به شناسایی اهداف درمانی تعدیل‌کننده ایمنی علیه بیماری عصبی WNV کمک می‌کند. به عنوان مثال، مدل‌های عفونت جایگزین باید برای مطالعه CXCL8 ایجاد شود، که تا به امروز به دلیل فقدان همولوگ واقعی در موش‌ها و موش‌ها مختل شده است. کار بیشتر با هدف تشریح نقش سایتوکاین‌های مهم نشان‌داده‌شده از مطالعات بالینی انسانی، مانند IL-15، CCL8، CCL11، CCL13 و CCL20 برای درک سهم آنها در ایمنی‌زایی عفونت WNV ضروری است.

منابع

1. چمبرز، تی جی; هان، CS; گالر، آر. برنج، سازماندهی ژنوم فلاوی ویروس CM، بیان و تکثیر. آنو. Rev. Microbiol. 1990، 44، 649-688. [CrossRef]

2. McLean, RG; Ubico، SR؛ Docherty، DE; هانسن، WR; سیلیو، ال. مک نامارا، انتقال ویروس TS نیل غربی و اکولوژی در پرندگان. ان آکادمی نیویورک علمی 2001، 951، 54-57. [CrossRef] [PubMed]

3. چن، اس. وو، زی. وانگ، ام. Cheng، A. فرار ایمنی ذاتی با واسطه پروتئین های غیر ساختاری Flaviviridae. Viruses 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. روزندال، ج. Westaway، EG; کرومیخ، ا. شکاف‌های تنظیم‌شده مکنزی، JM در اتصالات NS4A ویروس نیل غربی-2K-NS4B نقش مهمی در تنظیم مجدد غشاهای سیتوپلاسمی و قاچاق گلژی پروتئین NS4A بازی می‌کند. جی. ویرول. 2006، 80، 4623-4632. [CrossRef]

5. ساموئل، تنوع ژنتیکی میزبان CE و حساسیت به ویروس نیل غربی. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2002، 99، 11555-11557. [CrossRef] [PubMed]

6. بای، ف. اشلی تامپسون، ای. Vig، PJS; Arturo Leis، A. درک کنونی تظاهرات بالینی ویروس نیل غربی، پاسخ های ایمنی، تهاجم عصبی و پیامدهای ایمنی درمانی. Pathogens 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. پترسن، ال آر. Brault، AC; Nasci، RS; عفونی، ز. خدمات، اچ. کالینز، F. West Nile Virus: Review of the Literature. جاما 2013، 310، 308-315. [CrossRef]

8. علی، ع. Ortiz، JF; اتووت، ا. اتووت، ا. Millhouse، PW مدیریت آنسفالیت نیل غربی: یک عارضه غیر معمول ویروس نیل غربی. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. اوهومن، ن. لو، AM; فورتین، ا. کایری، دی. ویبین، ا. K-Lensch، J. Tannenbaum، TN; Milord، F. عوارض، مرگ و میر و پیامدهای طولانی مدت بیماری ویروس نیل غربی در کبک. اپیدمیول. آلوده کردن 2018، 146، 867–874. [CrossRef]

10. فولتون، CDM; بیزلی، DWC; بنته، دی. Dineley، KT طولانی مدت، تغییرات عصبی ناشی از ویروس نیل غربی: مقایسه ای از بیماران و مدل های جوندگان. رفتار مغز. ایمنی Health 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; میلر، وی. گارسیا، MN; هاسبون، ر. سالازار، ال. Dimachkie، MM; نتایج عصبی طولانی مدت موری، KO در بیماران مبتلا به ویروس نیل غربی: یک مطالعه مشاهده ای. صبح. جی تروپ. پزشکی هیگ 2015، 92، 1006-1012. [CrossRef] [PubMed]

12. طبس، ص. اسپیتسین، اس. بارت، جی اس. تولوک، اف. السی، او. کورلیتز، جی جی. واگنر، دبلیو. وینترز، ا. کیم، دی. کاتالانو، آر. و همکاران کاهش CD163 محلول، ماده P، مرگ برنامه ریزی شده 1 و نشانگرهای التهابی: فاز 1B آزمایش آپپرپیتانت در بزرگسالان آلوده به HIV{4}. ایدز 2015، 29، 931-939. [CrossRef] [PubMed]

13. سوتار، ام اس; الماس، ام اس; گیل، ام.، جونیور عفونت و ایمنی ویروس نیل غربی. نات. Rev. Microbiol. 2013، 11، 115-128. [CrossRef]

14. شرستا، بی. الماس، نقش سلولهای CD{1}} T در کنترل عفونت ویروس نیل غربی. جی. ویرول. 2004، 78، 8312-8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman، MG; بوون، جی آر. مک دونالد، CE; پولندران، بی. Suthar، عفونت ویروس MS نیل غربی، پاسخ التهابی و ظرفیت تحریکی سلول T سلول های دندریتیک مشتق از مونوسیت انسانی را مسدود می کند. جی. ویرول. 2019، 93، e00664-19. [CrossRef]

16. راموس، HJ; Lanteri، MC; بلهنیک، جی. نگار، ع. سوتار، ام اس; Brassil, MM; سودی، ک. تروتینگ، PM; بوش، نماینده مجلس؛ نوریس، پی جی؛ و همکاران سیگنالینگ IL{1}} کنترل ایمنی ذاتی CNS عفونت ویروس نیل غربی را ارتقا می‌دهد. PLoS Pathog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

17. مارتینا، زنبور عسل; کوراکا، پ. ون دن دوئل، پی. Rimmelzwaan، GF; Haagmans، BL; Osterhaus، ADME DC-SIGN عفونت سلول ها را با ویروس نیل غربی گلیکوزیله در شرایط آزمایشگاهی افزایش می دهد و تکثیر ویروس در سلول های دندریتیک انسانی باعث تولید IFN- و TNF- می شود. ویروس Res. 2008، 135، 64-71. [CrossRef]

18. کنگ، ک. وانگ، ایکس. اندرسون، جی. فیکریگ، ای. ویروس مونتگومری، RR غرب نیل، فعال سازی ماکروفاژهای اولیه انسانی را کاهش می دهد. ایمونول ویروسی 2008، 21، 78-82. [CrossRef]

19. کومار، م. رو، ک. اوکانل، ام. Nerurkar، VR القای واکنش سلول ایمنی عامل ویژه ویروس، تکثیر ویروس و بیماری شدید را در موش‌های آلوده به سویه Eg101 ویروس غیر کشنده نیل غربی محدود می‌کند. J. Neuroinflflamm. 2015، 12، 178. [CrossRef]

20. Cheeran، MCJ; هو، اس. شنگ، WS; رشید، ع. پترسون، PK؛ پاسخ‌های متفاوت سلول‌های مغز انسان به عفونت ویروس نیل غربی Lokensgard، JR. J. NeuroVirol. 2005، 11، 512-524. [CrossRef]

21. کوش، آر. دلاروک، جی. کلاوس، پ. بکر، SC; نمایه‌های بیان ژن یونگ، K. در بافت‌های عصبی در طول عفونت ویروس نیل غربی: یک متاآنالیز انتقادی. BMC Genom. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. هاسرت، م. Brien، JD; Pinto، AK نقش زمانی سیتوکین ها در محافظت و پاتوژنز ویروس فلاویویروس. Curr. کلین. میکروبیول. Rep. 2019, 6, 25-33. [CrossRef]

23. پان، ی. کای، دبلیو. چنگ، ا. وانگ، ام. یین، ز. Jia، R. Flaviviruses: ایمنی ذاتی، فعال سازی التهابی، مرگ سلولی التهابی، و سیتوکین ها. جلو. ایمونول. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

24. Bardina, SV; Lim, JK نقش کموکاین ها در پاتوژنز فلاوی ویروس های نوروتروپیک. ایمونول. Res. 2012، 54، 121-132. [CrossRef]

25. لی، YH; لئونگ، وای؛ وایلدر اسمیت، A. نشانگرهای شدت دنگی: بررسی سیستماتیک سیتوکین ها و کموکاین ها. جی ژنرال ویرول. 2016، 97، 3103-3119. [CrossRef]

26. کوچرا، د. آسولینی، جی پی؛ تومیوتو-پلیسیر، اف. پاوانلی، WR; Silveira، GF برجسته برای ایمونوپاتوژنز دنگی: تقویت وابسته به آنتی بادی، طوفان سیتوکین، و فراتر از آن. J. Interferon Cytokine Res. 2018، 38، 69-80. [CrossRef]

27. Maucourant، C. کی روش، گان؛ سمری، ع. گراسی، MFR؛ ایسل، اچ. Vieillard، V. Zika Virus in Eye of Cytokine Storm. یورو سیتوکین Netw. 2019، 30، 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. وانگ، ی. لوبیگز، ام. لی، EVA; Müllbacher، A. اگزوسیتوز و مکانیسم‌های سیتولیتیک با واسطه Fas از آنسفالیت ناشی از ویروس نیل غربی در موش محافظت می‌کنند. ایمونول. سلول بیول. 2004، 82، 170-173. [CrossRef]

29. Fares-Gusmao، R. Rocha، BC; سیپرت، ای. Lanteri، MC; آنیز، جی. ریوس، M. الگوی دیفرانسیل نشانگرهای ایمنی محلول در عفونت‌های بدون علامت دنگی، نیل غربی و ویروس زیکا. علمی نسخه 2019، 9، 17172. [CrossRef]

30. کلارک، دی سی; Brault، AC; Hunsperger, E. سهم مدل‌های جوندگان در ارزیابی پاتولوژیک عفونت‌های فلاویویروسی سیستم عصبی مرکزی. قوس. ویرول. 2015، 157، 1423-1440. [CrossRef]

31. Zimmerman، MG; بوون، جی آر. مک دونالد، CE; یانگ، ای. باریک، RS; پولندران، بی. سوتار، MS STAT5: هدفی از آنتاگونیسم توسط فلاوی ویروس های نوروتروپیک. جی. ویرول. 2019، 93، e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. شیشه، WG; لیم، جی کی؛ وبا، ر. پلتنف، AG; گائو، جی ال. مورفی، گیرنده کموکاین PM CCR5 قاچاق لکوسیت به مغز و بقا را در عفونت ویروس نیل غربی ترویج می کند. J. Exp. پزشکی 2005، 202، 1087-1098. [CrossRef] [PubMed]

33. هافمن، KW; لی، جی جی; فاستر، GA; کریستوف، دی. Stramer، SL; تفاوت‌های جنسی Lim، JK در تولید سیتوکین به دنبال عفونت ویروس نیل غربی: پیامدهایی برای تظاهرات علائم. پاتگ دیس 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. هافمن، KW; ساکس، دی. باردینا، اس وی؛ میکلمایر، د. رودریگز، کالیفرنیا؛ سام، ج. فاستر، GA; کریستوف، دی. Stramer، SL; تفاوت های Lim، JK در تولید اولیه سیتوکین با ایجاد تعداد بیشتری از علائم به دنبال عفونت ویروس نیل غربی مرتبط است. ج. عفونی کردن. دیس 2016، 214، 634-643. [CrossRef]

35. Lim, JK; لویی، سی. گلیزر، سی. ژان، سی. جانسون، بی. جانسون، اچ. مک درموت، دی اچ. مورفی، PM کمبود ژنتیکی گیرنده کموکاین CCR5 یک عامل خطر قوی برای عفونت علامتی ویروس نیل غربی است: متاآنالیز 4 گروه در اپیدمی ایالات متحده. ج. عفونی کردن. دیس 2008، 197، 262-265. [CrossRef]

36. شیشه، WG; مکدرموت، دی اچ. لیم، جی کی؛ لکهنگ، اس. یو، اس اف. فرانک، WA; پاپ، جی. Cheshier، RC; کمبود مورفی، PM CCR5 خطر عفونت علامتی ویروس نیل غربی را افزایش می دهد. J. Exp. پزشکی 2006، 203، 35-40. [CrossRef]

37. ریتوپارنا، د. کری، جی. چارلز، ام. فنگ، Q. لین، ال. یان، اس. روث، آر.ام. مارک، ال. ریچارد، بی. ارتباط بین آلل های بازدارنده مهاجرت ماکروفاژ با بیان بالا (MIF) و انسفالیت ویروس نیل غربی. سیتوکین 2016، 78، 51-54. [CrossRef]

38. شرستا، بی. پینتو، AK; گرین، اس. بوش، آی. سلول های T الماس، MS CD8+ از TRAIL برای محدود کردن پاتوژنز ویروس نیل غربی با کنترل عفونت در نورون ها استفاده می کنند. جی. ویرول. 2012، 86، 8937-8948. [CrossRef] [PubMed]

39. شرستا، بی. تعاملات Diamond، MS Fas Ligand به کنترل CD{1}} با واسطه سلول های T عفونت ویروس نیل غربی در سیستم عصبی مرکزی کمک می کند. جی. ویرول. 2007، 81، 11749-11757. [CrossRef]

40. سیتی، ای. Mccandless، EE; کلاین، آر.اس. Diamond, MS CD40-تداخلات لیگاند CD40 قاچاق سلولهای CD8 + T را به مغز و محافظت در برابر انسفالیت ویروس نیل غربی را ترویج می کند. جی. ویرول. 2007، 81، 9801-9811. [CrossRef]

41. جووردانو، دی. درایوز، KE; جوان، LB; رو، ک. برایان، MA; درش، سی. ریچنر، جی.ام. الماس، ام اس; گیل، ام. کلارک، حفاظت EA از موش های دارای نقص در سلول های B بالغ در برابر عفونت ویروس نیل غربی با ایمن سازی غیرفعال و فعال. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. وانگ، پی. بای، اف. زنویچ، لس آنجلس؛ دای، جی. گیت، دی. چنگ، جی. یانگ، ال. کیان، ف. یوان، ایکس. مونتگومری، RR; و همکاران سیگنال دهی IL{1}} به پاتوژنز آنسفالیت نیل غربی کمک می کند. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. آچاریا، د. وانگ، پی. پل، آ. دای، جی. گیت، دی. لوری، جی. استوکیچ، دی. لیس، ا. فلاول، آر. شهر، تی. و همکاران اینترلوکین{1}A سمیت سلولی CD8+ T را برای تسهیل پاکسازی ویروس نیل غربی ترویج می‌کند. جی. ویرول. 2017، 91، e{5}}. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; اوبارا، سی جی; ریولیر، آ. پلتنف، AG; کلسال، BL; مورفی، گیرنده کموکاین PM CCR2 برای تجمع و بقای مونوسیت در انسفالیت ویروس نیل غربی حیاتی است. J. Immunol. 2011، 186، 471-478. [CrossRef]

45. Bardina, SV; میچلمی، دی. هافمن، KW; اوبارا، سی جی; سام، ج. چارو، IF; لو، دبلیو. پلتنف، AG; نقش های افتراقی لیم، JK کموکاین های CCL2 و CCL7 در مونوسیتوز و مهاجرت لکوسیت ها در طول عفونت ویروس نیل غربی. فیزیول. رفتار 2015، 195، 4306-4318. [CrossRef]

46. ​​Bardina, SV; براون، ج.ا. میکلمایر، د. هافمن، گیرنده کموکاین KW Ccr7 آنسفالیت کشنده ویروس نیل غربی را محدود می کند. جی. ویرول. 2017، 91، e{4}}. [CrossRef] [PubMed]

47. کلاین، RS; لین، ای. ژانگ، بی. لوستر، AD; تولت، جی. ساموئل، MA; انگل، م. Diamond, MS Neuronal CXCL10 به‌کارگیری سلول‌های T CD{2}} و کنترل آنسفالیت ویروس نیل غربی را هدایت می‌کند. جی. ویرول. 2005، 79، 11457-11466. [CrossRef] [PubMed]

48. ژانگ، بی. چان، YK; لو، بی. الماس، ام اس; Klein، RS CXCR3 قاچاق سلول های T ضد ویروسی خاص منطقه را در سیستم عصبی مرکزی در طول آنسفالیت ویروس نیل غربی واسطه می کند. J. Immunol. 2008، 180، 2641-2649. [CrossRef]

49. بای، ف. کنگ، ک. دای، جی. کیان، ف. ژانگ، ال. قهوه ای، CR; فیکریگ، ای. مونتگومری، RR نقش متناقضی برای نوتروفیل ها در پاتوژنز ویروس نیل غربی. ج. عفونی کردن. دیس 2010، 8031، 1804-1812. [CrossRef]

50. بروکر، سی. نجار، سی. Nebert، DW; واسیلیو، V. واگرایی تکاملی و عملکردهای خانواده ژن آسیل کوآ تیو استراز انسانی (ACOT). هوم ژنوم 2010، 4، 411-420. [CrossRef]

51. کومار، م. رو، ک. اوریلو، بی. Muruve، DA; Nerurkar، VR؛ گیل، ام. کارت حاوی پروتئین اسپک مانند آپوپتوز مرتبط با آپوپتوز پروتئین آداپتور Verma، S. Inflammasome (ASC) برای پاسخ ایمنی و بقا در انسفالیت ویروس نیل غربی حیاتی است. جی. ویرول. 2013، 87، 3655-3667. [CrossRef] [PubMed]

52. کومار، م. ورما، اس. Nerurkar، VR Pro-Inflammatory Cytokines مشتق شده از سلول های SK-N-SH آلوده به ویروس نیل غربی (WNV) واسطه نشانگرهای التهابی عصبی و مرگ عصبی است. J. Neuroinflflamm. 2010، 7، 73. [CrossRef]

53. سونگ، آل; داو، ویرجینیا; گاربر، سی. Tycksen، ED; وولمر، LL; کلاین، RS IL-1 برنامه‌ریزی مجدد سلول‌های بنیادی عصبی بزرگسالان، بازیابی عصبی شناختی را پس از آنسفالیت ویروسی با حفظ حالت التهابی پیش‌آلود محدود می‌کند. رفتار مغز. ایمنی 2022، 99، 383-396. [CrossRef]

54. دورانت، دی.م. دانیلز، BP; Klein، RS IL-1سیگنالینگ R1 CXCL را تنظیم می‌کند12-محل‌سازی و سرنوشت سلول T واسطه‌ای در CNS در طول آنسفالیت ویروس نیل غربی. J. Immunol. 2014، 193، 4095-4106. [CrossRef] [PubMed]

55. ریکتی، اس. سینیگاگلیا، آ. دزول، جی. نووتنی، ن. ترویسان، ام. بارزون، L. مدل‌سازی بیماری‌زایی ویروس نیل غربی و ویروس Usutu در سلول‌های بنیادی عصبی انسان. ویروس‌ها 2020، 12، 882. [CrossRef] [PubMed]

56. ون مارل، جی. آنتونی، جی. اوسترمن، اچ. دانهام، سی. هانت، تی. هالیدی، دبلیو. ماینگات، اف. اوربانوفسکی، دکتر هابمن، تی. پیلینگ، جی. و همکاران التهاب عصبی ناشی از ویروس نیل غربی: عفونت گلیال و عفونت عصبی ناشی از پروتئین کپسید. جی. ویرول. 2007، 81، 10933-10949. [CrossRef]

57. کیان، ف. چانگ، ال. ژنگ، دبلیو. برونو، وی. الکساندر، RP; وانگ، ز. وانگ، ایکس. کورشاید، اس. ژائو، اچ. فیکریگ، ای. و همکاران شناسایی ژن‌های حیاتی برای مقاومت در برابر عفونت توسط ویروس نیل غربی با استفاده از آنالیز RNA-Seq. ویروس ها 2013، 5، 1664-1681. [CrossRef]

58. یائو، ی. Strauss-Albee, DM; ژو، جی کیو. مالاویستا، ا. گارسیا، MN; موری، KO; بلیش، کالیفرنیا؛ مونتگومری، RR پاسخ سلولی کشنده طبیعی به ویروس نیل غربی در افراد جوان و پیر با یا بدون سابقه عفونت قبلی. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. آرربرگ، LD; ویلکینز، سی. راموس، اچ جی; گرین، آر. دیویس، MA; چاو، ک. گیل، ام. اینترلوکین-1 سیگنال‌دهی در سلول‌های دندریتیک پاسخ‌های اینترفرون ضد ویروسی را القا می‌کند. mBio 2018, 9, e{4}}. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; سوئن، WW; بوسکو-لاوت، ا. هارتویگ، AE; هال، RA; بوون، RA; Bielefeldt-Ohmann، H. سینتیک از ویروس نیل غربی رونوشت های القا شده از سیتوکین های انتخابی و گیرنده های تلفن مانند در سلول های تک هسته ای خون محیطی اسب. دامپزشک Res. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth، A.; هارتویگ، ا. Uddin، MJ; بارسلون، جی. سوئن، WW; وانگ، دبلیو. هال، RA; بوون، RA مشخصه پاتوژنز میکروبی عفونت غیر کشنده ویروس نیل غربی (WNV) در اسب: آسیب شناسی تحت بالینی و پاسخ ایمنی ذاتی. میکروب. پاتگ 2017، 103، 71-79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; هالیدی، جنرال موتورز; جانستون، ال جی. کینگ، NJC اینترلوکین-1 اما عامل نکروز تومور در مهاجرت سلول لانگرهانس ناشی از ویروس نیل غربی از پوست در موش‌های C57BL/6 دخیل است. ج. تحقیق. درماتول. 2001، 117، 702-709. [CrossRef] [PubMed]

63. گاربر، سی. Vasek، MJ; وولمر، LL; سان، تی. جیانگ، ایکس. آستروسیت های کلاین، RS نوروژنز بزرگسالان را در طول اختلال عملکرد حافظه ناشی از ویروس از طریق اینترلوکین کاهش می دهند-1. نات. ایمونول. 2018، 19، 151-161. [CrossRef] [PubMed]

64. کومار، م. Nerurkar، VR تجزیه و تحلیل یکپارچه MicroRNA ها و اهداف مرتبط با بیماری آنها در مغز موش های آلوده به ویروس نیل غربی. ویروس شناسی 2014، 452-453، 143-151. [CrossRef]

65. لیم، اس ام; ون دن هام، HJ; اودوبر، م. مارتینا، ای. زراوی بوطهر، ف. رز، جی.ام. ون آی جیکن، WFJ; Osterhaus، ADME; Andeweg، AC; کوراکا، پ. و همکاران تجزیه و تحلیل‌های ترانسکریپتومیک بیان ژن متفاوت مسیرهای مرگ سلولی و ایمنی را در مغز موش‌های آلوده به ویروس نیل غربی و ویروس Chikungunya نشان می‌دهد. جلو. میکروبیول. 2017، 8، 1556. [CrossRef]

66. Xiea، G. ولتئا، تی. وانگا، جی. Whitemanb، MC؛ Wickerb، JA; ساکسنا، وی. کنگا، ی. بارتا، ADT; وانگ، تی. سویه جهش یافته NS4B-P38G ویروس نیل غربی، ایمنی تطبیقی ​​را از طریق TLR7-MyD88-مسیرهای سیگنالینگ وابسته و مستقل القا می‌کند. واکسن 2013، 31، 4143-4151. [CrossRef]

67. وانگ، تی. شهر، تی. الکسوپولو، ال. اندرسون، جی اف. فیکریگ، ای. گیرنده فلاول، RA 3 مانند Toll مانند ورود ویروس نیل غربی به مغز باعث ایجاد آنسفالیت کشنده می شود. نات. پزشکی 2004، 10، 1366-1373. [CrossRef]

68. سوئن، WW; Uddin، MJ; پراو، NA; بوون، RA; هال، RA; Bielefeldt-Ohmann، H. مشخصات رونویسی بافت خاص ژن های سیتوکین و کموکین مرتبط با کنترل فلاوی ویروس و نوروپاتوژنز غیر کشنده در خرگوش ها. ویروس شناسی 2016، 494، 1-14. [CrossRef] 69. Quick, ED; Leser, JS; کلارک، پی. تایلر، KL فعال‌سازی پاسخ‌های ایمنی ذاتی و فاگوسیتوز میکروگلیال در مدل کشت برش نخاع Ex Vivo عفونت ویروس نیل غربی. جی. ویرول. 2014، 88، 13005-13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; سوئن، WW; پراو، NA; هال، RA; Bielefeldt-Ohmann، H. West Nile Virus Challenge پروفایل های رونویسی ژن های ایمنی ذاتی در سلول های تک هسته ای خون محیطی خرگوش را تغییر می دهد. جلو. دامپزشک علمی 2015، 2، 76. [CrossRef]

71. شیراتو، ک. میوشی، اچ. کاریوا، اچ. تاکاشیما، I. سینتیک سیتوکین های پیش التهابی در ماکروفاژهای صفاقی موش آلوده به پروتئین پوششی-گلیکوزیله یا غیر گلیکوزیله ویروس نیل غربی. ویروس Res. 2006، 121، 11-16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V. ولتئا، تی. بائوب، ایکس. Xiea، G. وانگا، جی. هیگزک، اس. تشد، RB; وانگ، تی. یک سویه ویروس نیل غربی مشتق از همستر بسیار ضعیف شده است و باعث ایجاد یک پاسخ سیتوکین التهابی متمایز در دو رده سلولی موش می شود. ویروس Res. 2013، 167، 179-187. [CrossRef] [PubMed]

73. Sapkal, GN; هارینی، س. Ayachit، VM; Fulmali، PV; ماهمونی، س. Bondre، معاون; گور، نوع فرار خنثی سازی MM از ویروس نیل غربی مرتبط با بیماری زایی محیطی تغییر یافته و نمایه سیتوکین دیفرانسیل. ویروس Res. 2011، 158، 130-139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; ولته، تی. ژنگ، ایکس. چانگ، جی.-جی. هالبروک، ام آر. سونگ، ال. سلول‌های Wang، T. δd T بلوغ سلول‌های دندریتیک را در طول عفونت ویروس نیل غربی ترویج می‌کنند. FEMS Immunol. پزشکی میکروبیول. 2010، 59، 71-80. [CrossRef] [PubMed]

75. گارسیا، م. آلوت، اچ. دیوپ، اف. دامور، ا. بنگو، م. ویل، ام. خانم، دی. Lévêque، N.; Bodet، C. پاسخ ایمنی ذاتی کراتینوسیت های انسانی اولیه به عفونت ویروس نیل غربی و تعدیل آن توسط بزاق پشه. جلو. سلول. آلوده کردن میکروبیول. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. پنا، ج. پلانت، JA; Carillo، AC; رابرتز، KK; اسمیت، جی کی. Juelich، TL; بیزلی، DWC; فرایبرگ، AN; Labute، MX; نراقی آرانی، ص. نمایه سازی MRNA دیجیتال چندگانه پاسخ التهابی در مدل موش وبستر سوئیس نیل غربی. PLoS Negl. تروپ دیس 2014, 8, e3216. [CrossRef]

77. ماکسیموا، OA; Sturdevant، DE; کش، جی سی. کنکابندی، ک. شیائو، ی. مینایی، م. مور، IN; تاوبنبرگر، جی. مارتنز، سی. کوهن، جی. و همکاران عفونت ویروسی CNS از طریق القای تنظیم ژن پلیوتروپیک پاسخ میزبان، محور ایمنی-عصبی-سیناپسی را مختل می کند. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. ساکسنا، وی. زی، جی. لی، بی. فاریس، تی. ولته، تی. گونگ، بی. بور، پ. وو، پی. تانگ، اس جی. تش، ر. و همکاران یک ایزوله ویروس نیل غربی مشتق شده از همستر باعث عفونت دائمی کلیه در موش ها می شود. PLoS Negl. تروپ دیس 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. بای، ف. شهر، تی. کیان، ف. وانگ، پی. کاماناکا، م. Connolly، TM; گیت، دی. مونتگومری، RR; فلاول، RA; Fikrig, E. IL-10 بلوک سیگنالینگ عفونت ویروس نیل غربی موش را کنترل می‌کند. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. زی، جی. لو، اچ. تیان، بی. مان، بی. بائو، ایکس. مک براید، جی. تش، ر. بارت، AD; وانگ، تی. سویه جهش یافته NS4B-P38G ویروس نیل غربی، پاسخ سیتوکین ذاتی ذاتی سلولی را در سلول های مونوسیتی و ماکروفاژی انسان القا می کند. واکسن 2015، 33، 869-878. [CrossRef]

81. گراهام، ج.بی. Swarts، JL; ویلکینز، سی. توماس، اس. گرین، آر. سکینه، ا. Voss، KM; Ireton، RC; مونی، ام. چونو، جی. و همکاران مدل موش بیماری مزمن ویروس نیل غربی. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. شهرک، تی. بای، اف. وانگ، تی. کاپلان، ا. کیان، ف. مونتگومری، آر. اندرسون، جی. فلاول، RA; Fikrig، E. گیرنده 7 شبه تلفات، آنسفالیت کشنده نیل غربی را از طریق اینترلوکین کاهش می‌دهد. مصونیت 2009، 30، 242-253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T. ریگان، ک. نیش، اچ. ماچین-ویلیامز، سی. ژنگ، ایکس. مندل، ن. چانگ، جی جی. وو، پی. بلر، سی دی; وانگ، T. گیرنده شبه Toll 7-پاسخ ایمنی القا شده به عفونت پوستی ویروس نیل غربی. جی ژنرال ویرول. 2009، 90، 2660-2668. [CrossRef] [PubMed]

84. لو، اچ. Winkelmann، ER; زو، اس. رو، دبلیو. میز، ای. سیلواس، جی. وولمر، LL; گائو، جی. پنگ، BH; Bopp، NE; و همکاران Peli1 تکثیر ویروس را تسهیل می کند و التهاب عصبی را در طول عفونت ویروس نیل غربی تقویت می کند. جی. کلین. تحقیق کنید. 2018، 128، 4980–4991. [CrossRef]

85. کلارک، پی. Leser, JS; بوون، RA; Tylera، تغییرات رونویسی ناشی از ویروس KL در مغز شامل بیان متفاوت ژن‌های مرتبط با اینترفرون، آپوپتوز، گیرنده A اینترلوکین 17، و سیگنال‌دهی گلوتامات و همچنین تنظیم دگرگونی خاص فلاویویروس سنتتاز TRNA است. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. بورژوا، MA; دنزلو، ND; Seino، KS; باربر، DS; تجزیه و تحلیل بیان ژن طولانی، MT در تالاموس و مغز اسب‌هایی که به طور تجربی به ویروس نیل غربی آلوده شده‌اند. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. گارسیا تاپیا، دی. هاست، دی. میچل، WJ، جونیور؛ جانسون، جی سی; کلیبوکر، انسفالیت ویروس نیل غربی SB: رویدادهای هیستوپاتولوژیک و ایمونولوژیک متوالی در مدل موشی عفونت. J. NeuroVirol. 2007، 13، 130-138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo، L. ناتولی، ر. Provis, JM; مادیگان، ام سی; جاناتان، ن. کینگ، سی. تجزیه و تحلیل ریزآرایه بیان ژن در اپیتلیوم رنگدانه شبکیه انسانی آلوده به ویروس نیل غربی. مول. Vis. 2012، 18، 730-743.

89. دیویسون، AM; کینگ، NJC تمایز سلول های دندریتیک را از مونوسیت های مغز استخوان مهاجرت کننده Ly6C Lo در عفونت اولیه ویروس پوستی نیل غربی تسریع کرد. J. Immunol. 2011، 186، 2382-2396. [CrossRef]

90. Getts, DR; تری، آر ال. Getts، MT; مارکوس، ام. رعنا، س. شرستا، بی. رادفورد، جی. ون رویجن، ن. کمپبل، IL; King, NJC Ly6c+ "مونوسیت های التهابی" پیش سازهای میکروگلیال هستند که به روشی بیماری زا در انسفالیت ویروس نیل غربی به کار گرفته شده اند. J. Exp. پزشکی 2008، 205، 2319-2337. [CrossRef]

91. میکلمایر، د. McKimmie، CS; پینگن، ام. هاکستون، بی. منسفیلد، ک. جانسون، ن. Fooks، AR; گراهام، GJ تعریف پایه کموکاین برای استخدام لکوسیت در طول آنسفالیت ویروسی. جی. ویرول. 2014، 88، 9553-9567. [CrossRef]

92. ویدانا، بی. جانسون، ن. Fooks، AR; سانچز-کوردون، پی جی. هیکس، دی جی; Nuñez، A. گسترش ویروس نیل غربی و پاسخ کموکاینی دیفرانسیل در سیستم عصبی مرکزی موشها: نقش در مکانیسم های بیماریزای آنسفالیت. Transbound. ظهور. دیس 2020، 67، 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. دورانت، دی.م. دانیلز، BP; پاسیکا، تی. دورسی، دی. Klein، RS CCR5 بارهای ویروسی قشر مغز را در طول عفونت سیستم عصبی مرکزی با ویروس نیل غربی محدود می کند. J. Neuroinflflamm. 2015، 12، 233. [CrossRef] [PubMed]

94. کیان، ف. گوئل، جی. منگ، اچ. وانگ، ایکس. شما، اف. دیوین، ال. راداسی، ک. گارسیا، MN; موری، KO; بولن، CR; و همکاران ایمونولوژی سیستم نشانگرهای حساسیت به عفونت ویروس نیل غربی را نشان می دهد. کلین. واکسن ایمونول. 2015، 22، 6-16. [CrossRef] [PubMed]

95. سوتر، ام اس; Brassil, MM; بلهنیک، جی. مک میلان، ای. راموس، اچ جی; Proll، SC; Belisle، SE; کاتزه، ام جی. گیل، ام. یک رویکرد زیست‌شناسی سیستمی نشان می‌دهد که تروپیسم بافتی به ویروس نیل غربی توسط ژن‌های ضد ویروسی و فرآیندهای سلولی ایمنی ذاتی تنظیم می‌شود. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]