آیا زمان استفاده از سنو تراپی در شرایط پاتولوژیک قلبی عروقی مربوط به پیری است؟

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

خلاصه:این گزارش نشان می دهد که در سال 2030، بیماری های قلبی عروقی (CVD) منجر به 40 درصد از کل مرگ و میرها می شود و به عنوان عامل اصلی رتبه بندی می شود. بنابراین، تحقیقات در مورد درمان‌های مناسبی که بتوانند شروع و پیشرفت آن‌ها را به تأخیر بیندازند یا به تأخیر بیندازند، در حال رشد است. شاخه جدیدی از علم پزشکی به نام طب ضد پیری مورد توجه خاص است زیرا CVD نتیجه پیری قلبی عروقی است. سلول های پیر (SC) در سیستم قلبی عروقی انباشته می شوند و به شروع بیماری های قلبی عروقی مرتبط با سن (به عنوان مثال، تصلب شرایین، دژنراسیون آئورت داخلی، بازسازی عروق، سفتی) کمک می کنند. چنین شرایطی در آسیب شناسی های قلبی عروقی (به عنوان مثال، نارسایی قلبی، بیماری عروق کرونر، انفارکتوس میوکارد، و آنوریسم) با ایجاد یک فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری پیش التهابی و سودآور (SASP) پیشرفت می کند. در نتیجه، درمان هایی که می توانند به طور خاص SC را از بین ببرند در حال توسعه هستند.سیستانچ แอ ม เว ย์شیمی درمانی نشان دهنده یک درمان نوظهور ضد SC است و شامل سه رویکرد درمانی است: (الف) مولکول هایی برای از بین بردن انتخابی SC، تجزیه و تحلیل تعریف شده؛ (ب) ترکیباتی که قادر به کاهش SC SASP برانگیخته هستند، بنابراین به عنوان سرکوبگر SASP عمل می کنند، یا قادر به تغییر آن هستند. فنوتیپ پیری که بیگانه مورفیک نامیده می شود؛ ج) مهار افزایش تعداد SC در بافت ها. در اینجا، آنها و داده های در حال ظهور در مورد تحقیقات فعلی در مورد کاربرد بالینی بالقوه آنها در CVD، تاکید بر مزایا و محدودیت ها، و پیشنهاد راه حل های بالقوه برای استفاده از آنها در آینده نزدیک به عنوان درمان های موثر ضد CVD را توصیف می کند.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا کلیک کنید

1. مقدمه

افراد مسن رشد سریعی را در جمعیت غربی به موازات افزایش مداوم امید به زندگی نشان داده‌اند، حتی اگر به طور اجتناب‌ناپذیری با بهبودی معادل در سلامت مرتبط نباشد (لاننفلد و استراتن، 2013). بر این اساس، پدیده پیری جمعیت به طور قابل توجهی با شروع چندین بیماری التهابی مزمن، از جمله بیماری‌های قلبی عروقی (CVD)، دیابت نوع 2 (T2D)، پوکی استخوان، بیماری‌های نورودژنراتیو و سرطان مرتبط است که به عنوان یک بیماری مرتبط با سن (ARD) توصیف می‌شود. (ادواردز، 2012) (شکل 1A). این رتبه بندی نشان می دهد که در سال 2030، در میان ARD، CVD منجر به 40 درصد از کل مرگ و میرها می شود و به عنوان عامل اصلی رتبه بندی می شود (کرکوود، 2017؛ جونز و همکاران، 2019). در نتیجه، دولت‌ها و جامعه علمی در حال بررسی اقدامات مناسب بهداشتی، از جمله برنامه‌های پیشگیری از بیماری و ارتقای سلامت برای هدف قرار دادن علل عمده بیماری و مرگ و میر در جمعیت سالمند، و کاهش فشار هزینه مربوط به مدیریت ARD و ناتوانی هستند (Zolotor و یورکری، 2019).چه مقدار سیستانچ مصرف کنیمدر این زمینه، نوظهور پزشکی ضد پیری، شاخه ای از علم پزشکی، نویدبخش به نظر می رسد (نگاه کنید به شکل 1B)، که در دهه های اخیر مورد توجه ویژه قرار گرفته است (Kirkland, 2013; Flatt et al, 2013; Lopreite and Mauro, 2017). داروی ضد پیری قصد دارد با استفاده از طرح‌های تغذیه‌ای و فعالیت بدنی خاص و اعمال مداخلات زیست پزشکی با هدف به تاخیر انداختن یا معکوس کردن روند پیری، طول عمر و طول عمر را ارتقا دهد (لماتر و همکاران، 2015؛ دا کوستا و همکاران، 2016؛ لارا و همکاران al., 2016). علاوه بر این، تخصص های پزشکی متعارف و جایگزین برای طراحی یک رویکرد به هم پیوسته با هدف دستیابی به بهترین اثر احتمالی ضد پیری در افراد مبتلا به ARD استفاده می شود. بنابراین، پزشکی ضد پیری یک رشته جامع است که مبتنی بر مفهوم بیماری به عنوان یک وضعیت پاتولوژیک است که کل بدن را تحت تاثیر قرار می دهد و نه صرفاً یک قسمت را. سازمان های متنوع (مثلاً غالب آن است

آکادمی آمریکایی پزشکی ضد پیری A4M، غیر دامپزشکی که به طور رسمی توسط انجمن پزشکی آمریکا تأیید شده است، https://www.a4m.com/) در سراسر جهان دوره هایی را به پزشکان پیشنهاد می کنند که علاقه مند به جمع آوری اطلاعات عمیق در مورد داروهای ضد پیری هستند. و اقدامات مداخله‌ای بالقوه آن عمدتاً در مقابل آنهایی که ویژگی پیشگیری از بیماری‌ها را دارند به منظور کاهش شیوع و بروز ARD و کاهش روند تخمینی آنها. چنین نتایجی هم در پیشرفت دانش علمی و هم در ایجاد یک بستر مهم اطلاعاتی برای همه افراد در هر طیف سنی از یک جمعیت، ارائه یک درک جدید در مورد مناسب ترین رفتارهای زندگی سازگار برای افزایش طول عمر و مقابله با پیری است. علاوه بر این، پزشکی ضد پیری با در نظر گرفتن یک پدیده برگشت پذیر، ایده جدیدی در مورد روند پیری ارائه می دهد (Lemaitre et al., 2015). در نتیجه، برخی از تئوری‌های اخیر پیشنهاد می‌کنند که پیری به‌عنوان یک نتیجه از فرآیندهای دیگر زندگی رخ می‌دهد که ظاهراً عملکرد خاصی دارد (آنتون و همکاران، 2005). این مفهوم ممکن است افراطی به نظر برسد، اما ایده، دستکاری پیری به عنوان سایر فرآیندهای غیر اساسی زندگی، افزایش می یابد. در نتیجه، پیری مرتبط با سن ممکن است به‌عنوان مجموعه‌ای از فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک ظاهر شود که می‌توان از آن جلوگیری کرد، به تأخیر انداخت و یا حتی معکوس کرد (Balistreri. 2018؛ Balistreri et al., 2020؛ Vaiserman et al., 2019). در حال حاضر، بیوتکنولوژی های جدید، به ویژه روش های omics (به عنوان مثال، ژنومیکس، ترانس کریپتومیکس، پروتئومیکس، و متابولومیکس) به طور اضطراری در تحقیقات به کار گرفته شده اند و به طور بالقوه می توانند فرآیندهای مربوط به پیری را کند یا به تعویق بیاندازند، و در نتیجه به طور گسترده در ضد سرطان به کار می روند. پزشکی پیری (بالیستری، 2018؛ بالیسترری و همکاران، 2020؛ وایزرمن و همکاران، 2019).سیستانچ چیستاز سوی دیگر؟ چنین فناوری‌هایی برای شناسایی مکانیسم‌های مولکولی و سلولی مرتبط با فرآیند پیری، از جمله بی‌ثباتی ژنومی، تنظیم‌زدایی اپی ژنتیکی، از دست دادن پروتئوستاز، و اختلال عملکرد میتوکندری استفاده شده‌اند. پیری سلولی، فرسودگی سلول های بنیادی، التهاب، کوتاه شدن تلومر، اتوفاژی، اختلال در مقاومت استرس و سیگنال دهی مواد مغذی تنظیم نشده (Balistreri، 2018؛ Balistreri و همکاران، 2020؛ Vaiserman et al.2019). این دانش یک نقطه اولیه برای توسعه استراتژی‌های درمانی نوآورانه در برابر کاهش عملکرد مرتبط با سن و شروع شرایط پاتولوژیک بافت‌ها، اندام‌ها و سیستم‌های یک ارگانیسم است. در اینجا، مفاهیم جدید مربوط به استفاده از شیمی درمانی را گزارش و مورد بحث قرار می دهیم.

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

1.1. سلول های پیر به عنوان هدفی برای درمان ARD

پیری سلولی و سلول‌های پیری متعاقب آن (SC)، ویژگی‌های معمول فرآیند پیری هستند که از تعداد پیچیده‌ای از فرآیندهای سلولی و مولکولی ناشی می‌شوند (اولیویری و همکاران 2018؛ چایلدز و همکاران، 2017). شواهد رو به افزایش چنین سهمی از SC را در تعیین فنوتیپ مسن گزارش می‌کنند (Balistreri, 2018). با این حال، مکانیسم های مرتبط به طور کامل مشخص نشده اند، و همچنین رابطه موثر SC با شروع ARD انسانی. مطمئناً، یک عامل محدودکننده که احتمالاً به تأخیر در تشخیص SC در انسان کمک کرده است، عدم وجود نشانگرهای زیستی استاندارد شده پیری در داخل بدن است. با این حال، ادبیات رو به رشد گزارش می‌کند که SC با تحریک آزادسازی مولکول‌هایی که به‌عنوان تسهیل‌کننده یا تشدیدکننده پاتولوژیک عمل می‌کنند، اثرات مضری را بر روی ریزمحیط بافت ایجاد می‌کند (به طور گسترده به نقل از Balistreri و همکاران، 2013). بر این اساس، SC از طریق فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP)، که متشکل از عوامل مختلف محلول، از جمله واسطه‌های پیش التهابی و مولکول‌های تخریب‌کننده ماتریکس است، به پیری و شروع ARD کمک می‌کند. به نوبه خود، SASP به ایجاد یک وضعیت التهاب مزمن، سیستمیک، با درجه پایین، به نام infammageing، که یکی از عوامل خطر اصلی مربوط به شروع ARDs اصلی است، کمک می کند. درصد سطح پیش التهابی لازم برای دستیابی به شرایطی که در آن بیماری ها/ناتوانی ها ایجاد می شود به عوامل ژنتیکی، محیطی و تصادفی بستگی دارد (بالیستری و همکاران، 2013؛ اوادیا و کریژانوفسکی، 2014). به نوبه خود، تجمع SC مربوط به سن فعال شدن سیستم ایمنی را تحریک می کند و متعاقباً یک وضعیت ایمنی مزمن متعاقب را تعیین می کند که ارتباط نزدیکی با کاهش کلیرانس SC دارد. در نتیجه، این پاسخ ایمنی مداوم و دایره باطل مرتبط با آن پیری التهابی ایجاد می کند. فراتر از سلول های ایمنی و سلول های بافتی، سلول های بنیادی بالغ انسان های مسن نیز تحت تأثیر قرار می گیرند (شامل سلول های بنیادی مزانشیمی). چنین شواهدی از ظرفیت یک محیط پیر در کاهش خواص ساقه (Hallet al., 2016) یا ظرفیت تمایز (Liu et al., 2017). در عین حال، چنین مواردی بر اعمال و ویژگی های مختلف SSP در بافت های مختلف تأکید می کند. در مجموع، مشاهداتی که در بالا توضیح داده شد، تأکید می‌کنند که تجمع SC در بافت‌ها مسئول التهاب در طول پیری است که توسط خود SASP (انتشار در گردش خون) و اثرات با واسطه SASP حفظ می‌شود (Weiner et al., 2016a).بیوفلاونوئیدهابه طور مرتبط، SC در تمام بافت‌ها، اندام‌ها و سیستم‌هایی که ARD رخ می‌دهد، در افزایش قابل توجهی وجود دارد.سیستانچ بخردقیقاً، آنها نه تنها در تومورها، بلکه در بیماری های دژنراتیو نیز فراوان هستند، که نشان دهنده نقش کلیدی التهاب مزمن SC القایی در این بیماری ها است (Prattichizzoet al..2017؛ Weiner et al.,2016b). بر این اساس، ما اخیراً پیری سلول‌های اندوتلیال (ECs) و متعاقب آن اختلال عملکرد اندوتلیال را به عنوان یکی از محرک‌های اصلی که نه تنها در شروع و پیشرفت بیماری‌های قلبی عروقی، بلکه در سایر ARDها مانند پوکی استخوان نقش دارد، مورد مطالعه قرار داده‌ایم (Olivieri et al., 2016). از آنجایی که EC ها اجزای استرومای تمام بافت ها و اندام ها هستند (مدونا و همکاران، 2016؛ رجینا و همکاران، 2016؛ پراتیچیزو و همکاران، 2016؛ کرکلند و تکونیا، 2017).

2. عصر جدیدی در زمینه علم پیری: شیمی درمانی

اظهارات فوق در مورد SC نقش کلیدی آنها را در ARD آشکار می کند و آنها را به عنوان اهداف بالقوه معرفی می کند. بر این اساس، Childs and Coworkers (2017) چنین عملکردهای SC را در پیری و ARD مورد بررسی دقیق قرار داده اند و آنها را به عنوان یک هدف بالقوه برای افزایش طول عمر و طول عمر اثبات کرده اند. چنین شواهدی به لطف توسعه شیمی‌درمان‌ها، داروهایی که (به معنای وسیع) روند پیری را تحت تأثیر قرار می‌دهند، عصر جدیدی را در زمینه علم پیری آغاز کرده است (Olivieri et al., 2016). اپیوتیک دیگری در حال حاضر شامل سه رویکرد درمانی است:

I. مولکول ها برای کشتن انتخابی SC، تجزیه و تحلیل تعریف شده.

II. ترکیباتی که قادر به کاهش SC SASP برانگیخته هستند و از این رو به عنوان سرکوبگرهای SASP عمل می کنند و قادر به تغییر فنوتیپ پیر هستند، xenomorphic نامیده می شوند.

Ⅲ. مهار افزایش تعداد SC در بافت ها.

مورد اخیر که در بالا گزارش شد احتمالا قدیمی ترین استراتژی است. بر این اساس، بسیاری از آنتی اکسیدان ها نشان داده اند که فرآیند پیری را در شرایط آزمایشگاهی به تعویق می اندازند (Bjelakovic et al., 2013). با این حال، استفاده از این یافته‌های امیدوارکننده، مدل‌های in vivo (یعنی مدل‌های موش) با استفاده از آنتی‌اکسیدان‌های سنتی (مانند ویتامین‌های C و E) به ندرت به درمان‌های نوظهور ترجمه شده‌اند (Bjelakovic et al, 2013). علاوه بر این، نتایج حاصل از مطالعات همگروهی انسانی نیز ناتوانی چنین ترکیباتی را در متوقف کردن ARD نشان می‌دهد، حتی اگر داده‌های ناهماهنگی در مولکول‌های تحلیل‌شده متفاوت شناسایی شده باشد (Kirkland and Tchkonia, 2017a). در مقابل، یافته های بالینی جالب تری با استفاده از تجزیه و تحلیل و ترکیبات سرکوب کننده SASP به دست آمده است. تجزیه و تحلیل ها با استفاده از غربالگری های بزرگ دارویی و مطالعات بیان ژن های افتراقی به وجود آمده اند. علاوه بر این، مسیرهای بقا در SC به عنوان senolytics شناسایی شده است (Kirkland et al., 2017b). در این میان، پنج مسیر ضد آپوپتوز (SCAPs) کشف و با موفقیت مورد هدف قرار گرفته‌اند، از جمله پروتئین‌های خانواده Bcl، PI3K-Akt، p53، و افرین-تیروزین کینازها، HIF{12}}a و مسیرهای HSP90 (Kirkland) و همکاران، 2017). این منطقه به سرعت در حال رشد است و اطلاعات ارائه شده با استفاده از فناوری های جدید، مانند RNAse تک سلولی، اجازه می دهد تا بینش بیشتری در مورد SC برای تسریع توسعه داروهای سنولیتیک جدید ارائه دهد (Kirkland et al., 2017b). قابل توجه، فنوتیپ های مختلف پاتولوژیک مرتبط با پیری با تجزیه و تحلیل های متعدد در مدل های موش، مانند تصلب شرایین، مورد هدف قرار گرفته اند. تاکنون هفت کلاس از ترکیبات با فعالیت سنولیتیک توصیف شده است. در این میان، داساتینیب، کورستین، مهارکننده‌های خانواده BCL2، پپتید فعل‌کننده O4 (FOX-O4) که ارتباط FOXO4 با p53 را مسدود می‌کند، اخیرا گزارش شده‌اند. علاوه بر این، ترکیبات طبیعی مانند فیستین، یک فلاونوئید مرتبط با کوئرستین، و پیپرلونگمین نیز اثر سنولیتیک یا زنومورفیک را نشان می دهند، و همچنین داروهایی که برای مصارف بالینی با هدف قرار دادن پروتئین شوک حرارتی کمکی 90 (HSP90) استفاده می شوند، نشان داده اند. یک گروه ابتکاری از senolytics که آپوپتوز مو-رین و SC انسان را در شرایط آزمایشگاهی تداعی می کند و قادر به گسترش طول عمر در داخل بدن است. برای شواهد نهایی، مهارکننده هیستون داستیلاز تایید شده توسط FDA، پانوبینوستات، به عنوان آپوپتوز القا کننده تنگی تومور SC در شرایط آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. بدیهی است که به لطف تحلیل‌های بیوانفورماتیک در حال ظهور و رویکردهای غربالگری دارو، کلاس‌های بیشتری از تجزیه و تحلیل‌های بالقوه شناسایی می‌شوند (Kirkland و همکاران، 2017).

در مورد xenomorphic، چندین کلاس نیز گزارش شده است. در این میان، مهارکننده‌های IkB کیناز (IKK) و فاکتور هسته‌ای (NF)-kB5، جاذب‌کننده‌های رادیکال آزاد، و مهارکننده‌های مسیر Janus kinase (JAK) و همچنین راپامایسین هستند که می‌توانند SASP را کاهش دهند. حتی فیستین نشان داده شده است که با اثرات بیگانه شکل بر روی برخی از انواع سلول و با اثر سنولیتیک بر روی سایرین، در شرایط آزمایشگاهی عمل می کند.

با این حال، تعداد زیادی از داروها با موفقیت روی موش‌ها آزمایش شده‌اند، در حالی که نشان داده شده‌اند برای انسان نامطلوب هستند و باعث ایجاد سمیت می‌شوند (مانند شیمی‌درمان‌ها و سرکوب‌کننده‌های ایمنی). بنابراین، ترجمه آنها به آزمایش کارآزمایی بالینی باید به شرایط خاصی محدود شود، در حالی که به نظر می رسد یک ترکیب مناسب برای یک درمان کل جمعیت کشف شود. در حال حاضر، متفورمین به عنوان محتمل ترین نامزد برای چنین استفاده ای به نظر می رسد (به نقل از Balistreri، 2018). مطالعات روی ارگانیسم‌های مدل توانایی آن را در افزایش طول عمر نشان داده‌اند (به نقل از Balistreri, 20l8)، به لطف مکانیسم‌هایی که تا حد زیادی مورد بحث قرار گرفته است، از جمله: (الف) کاهش انسولین و سیگنال‌دهی IGF-1. (ب) مهار mTOR. (ج) کاهش سطح گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)؛ (د) کاهش التهاب، (ه) کاهش آسیب DNA و (اگر فعال‌سازی AMPK (به نقل از Balistreri، 2018). اما تأثیر آن بر AMPK عمدتاً بوده است. آشکار کرد.

3. سنوتراپی و شرایط پاتولوژیک قلبی عروقی مرتبط با افزایش سن

شواهدی مبنی بر پاکسازی SC از عروق شریانی با هدف بهبود فنوتیپ‌های عروقی معمولی مرتبط با سن، نشان می‌دهد که آنالیزها پتانسیل کاهش شرایط پاتولوژیک قلبی عروقی مرتبط با پیری را دارند (جدول 1 را ببینید). مهارکننده تیروزین کیناز داساتینیب و فلاونوئید کوئرستین اولین داروهای سنولیتیکی بوده اند که به عنوان درمان های CVD توانمند توصیف شده اند (Roos et al..2016; Xu et al.,2018). با این حال، عوارض جانبی برخی داروها شناخته شده است (Kirkland et al, 2017b). به عنوان مثال، داروی navitoclax (ABT263) با فعالیت سنولیتیک معمولاً نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی را تحریک می کند. درمان های سنولیتیک مسائل دیگری را نیز نشان می دهد. به عنوان مثال، آنها می توانند SC را با برانگیختن جهش های بالقوه انکوژنیک خنثی کنند (Xu et al., 2018). با این حال، موش‌هایی که با ترکیبی از داساتینیب و کورستین درمان شدند، بقا و طول عمر بیشتری را نشان دادند. علاوه بر این، نشان داده شده است که درمان با داساتینیب و کورستین به ترتیب عملکرد وازوموتور را بهبود می‌بخشد و کلسیفیکاسیون آئورت را در موش‌های مسن و هیپرکلسترولمیک کاهش می‌دهد و به طور قابل‌توجهی عملکرد قلب را در موش‌های مسن افزایش می‌دهد (Zhu و همکاران، 2015؛ روس و همکاران، 2016). ). علاوه بر این، تحریک سلول‌های پیش ساز قلبی در قلب‌های مسن و افزایش ظرفیت تکثیر قلب با حذف SC در موش‌های مسن، هم با استفاده از رویکردهای دارویی و هم در مدل‌های سنولیتیک ژنتیکی توصیف شده است (Lewis-McDougall et al., 2019). مدل‌های تحلیلی فارماکولوژیک و ژنتیکی، در واقع، ارتباط بین کاهش SC، مهار فیبروز قلب، و بهبود نمایه بیان تکثیر قلب را نشان داده‌اند (Anderson et al, 2019). علاوه بر این، حذف قلب پیر از طریق تجویز ABT263 برای بهبود بازسازی میوکارد و میزان بقای کلی با استفاده از مدل موش انفارکتوس میوکارد مشاهده شده است (Walaszczyk و همکاران، 2019). بر این اساس، تجزیه و تحلیل‌ها توانایی معکوس کردن تغییرات فنوتیپی مرتبط با پیری را از طریق برگشت اختلالات قلبی مرتبط با سن و تحریک ظرفیت بازسازی نشان می‌دهند، که تجزیه و تحلیل را به عنوان یک رویکرد بالقوه برای شرایط پاتولوژیک قلبی عروقی تقویت می‌کند (Kirkland and Tchkonia, 2017a; Kirkland et al, 2017; ). علاوه بر این، گلیکوزیدهای قلبی اخیراً به عنوان ترکیبات سنولیتیک گزارش شده‌اند که دارای پتانسیل قوی به عنوان درمان‌های مؤثر در برابر این شرایط هستند (Guerrero et al., 2019; Triana-Martinez et al., 2019). مهارکننده‌های چاپرون HSP90 پتانسیل یکسانی را نشان داده‌اند (Fuhrmann-Stroissnigg و همکاران، 2017)، از جمله 17-DMAG قادر به بهبود تصلب شرایین در موش‌ها (لازارو و همکاران، 2015)، به طور بالقوه به دلیل فعالیت همولیتیک آن. علاوه بر این،{25}}دئوکسی-D-گلوکز (2DG)، یک آنالوگ گلوکز که قادر به مهار سنتز ATP و تعیین توقف چرخه سلولی و مرگ سلولی است، مشخص شده است که دارای اثر سنولیتیک روی سلول‌های ماهیچه صاف عروق پیر است. دقیقاً، 2DG به طور بالقوه باعث افزایش فعالیت متابولیک SC می شود، که ممکن است بر پیشرفت آترواسکلروز تأثیر بگذارد (گاردنر و همکاران، 2015) (جدول 1 را ببینید).

با این حال، تعداد عمده تجزیه و تحلیل‌ها از نظر بالینی تأیید شده‌اند یا در حال حاضر در آزمایش‌های بالینی برای درمان بیماری‌های انکولوژیک، فیبروز ریوی ایدیوپاتیک و بیماری مزمن کلیوی (Mattison et al., 2014) هستند. در مورد داروهای سنولیتیک در زمینه بیماری های قلبی عروقی، آنها فقط در مدل های حیوانی بیماری آزمایش شده اند و در حال حاضر آزمایشات بالینی در انتظار است. در عوض، برخی از مطالعات سرکوب SC را به عنوان یک استراتژی احتمالی دیگر برای اختلالات قلبی عروقی توصیه کرده اند. بر این اساس، فعال سازی سیگنالینگ Sir-tuin1 (SIRT1) به طور مداوم شرح داده شده است. دقیقاً، فعال سازی SIRT1 با واسطه پلی فنل رسوراترول نشان داده است که هم التهاب دیواره شریانی و هم سفت شدن دیواره شریانی را در پستانداران غیر انسانی مهار می کند (Mattison et al, 2014). به طور مشابه، فعال‌کننده اختصاصی SIRT1 SRT1720 فشار خون بالا و سفتی شریانی را در موش‌ها کاهش می‌دهد (Xao et al, 2016) مطالعات مهم بیانگر SIRT1 کاهش‌یافته را در سلول‌های صاف عروقی بیماران مبتلا به آنوریسم آئورت شکمی کشف کرده‌اند، در حالی که SIRT1 باعث تحریک آنوریسم می‌شود. پیری سلولی و کاهش التهاب عروقی (چن و همکاران، 2016). بر این اساس، گزارش شده است که محدودیت کالری با فعال شدن SIRT1 در سلول‌های صاف عروق و کاهش شیوع آنوریسم آئورت شکمی مرتبط است (Lieut al., 2016). توسط مسیرهای سیگنالینگ SIRT1 (ون در ویر و همکاران، 2007؛ ایمای و گوارنت، 2014). سایر درمان‌های بالینی پیشنهادی توسط پیوگلیتازون تحریک کننده تلومراز و قادر به کاهش پیری سلول‌های اندوتلیال هستند (Werner et al, 2011). رویکردهای غیر متعارف برای هدف قرار دادن SC نیز در حال بررسی هستند، از جمله واکسن ها و سایر تعدیل کننده های ایمنی، و همچنین تامین سم با استفاده از فناوری های تشخیص SC. متفورمین و راپامایسین (سیرولیموس) SASP را مهار می کنند و محیط پیش التهابی و آسیب ناشی از SC فعال شده را کاهش می دهند (Kirkland and Tchkonia, 2017a) (جدول 1 را ببینید). با توجه به راپامایسین، این ماده طولانی مدت طول عمر موش ها را تعیین می کند، پیری را کاهش می دهد و اثرات ضد آترواسکلروتیک را نشان می دهد (Walters et al., 2016; Evangelisti et al., 2016). علاوه بر این، ثابت شده است که استاتین ها از SASP جلوگیری می کنند و چرخه سلولی و تلومراز را تنظیم می کنند (Bennaceur و همکاران، 2014).

نکته قابل توجه پیشرفت در توسعه ترکیبات زیست فعال مبتنی بر طبیعی با خواص ضد پیری بالقوه، به نام مواد مغذی است (نصری و همکاران، 2014). به عنوان مثال، پلی فنول ها دارای اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی هستند، که با خنثی کردن سیگنال های پرواکسیدانی و پیش التهابی در SC، ممکن است باعث ایجاد سنوستاتیک شوند (گوراو و همکاران، 2018). عوارض قلبی عروقی (ماتیسون و همکاران، 2014). در نهایت، درمان‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC) نیز برای مقابله با شرایط و عوارض قلبی عروقی مرتبط با پیری، مجدداً گزارش می‌شوند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی سلول‌های چند توان با عملکردهای مفید مانند پتانسیل تمایز چندگانه و ایمنی‌زایی کم هستند (Balis-treri et al., 2020). کارآزمایی‌های بالینی روی پیوند MSC در حال حاضر ادامه دارد، که نشان‌دهنده بهبود قلبی در موارد نارسایی قلبی ثانویه به کاردیومیوپاتی ایسکمیک است (Balistreri و همکاران، 2020).

با در نظر گرفتن کل شواهد جمع‌آوری‌شده در مورد درمان بالقوه برای مقابله با شرایط قلبی عروقی مرتبط با سن، محدودیت‌هایی پدیدار می‌شود، اما امید زیادی به آزمایش‌های بالینی با عوامل سنولیتیک است. آنها، با ارزیابی ایمنی و اثربخشی خود، ممکن است منجر به پیشرفت بیشتر در توسعه تجویز داروهای مناسب بیمار شوند و درمان‌های مؤثری را برای مهار توسعه SC، شرایط پاتولوژیک مرتبط و عوارض ارائه دهند.

4. نتیجه گیری

توسعه شیمی درمانی برای به تاخیر انداختن یا توقف شرایط قلبی عروقی مرتبط با افزایش سن اهمیت زیادی دارد، اما در حال حاضر محدودیت های متنوعی را در کاربرد بالینی موثر خود نشان می دهد. احتمالاً، ادغام رویکردهای چند omics به عنوان یک ابزار امیدوارکننده برای شناسایی آنها ممکن است کمک کننده باشد. این ایده از این در نظر گرفته شده است که مطالعات فعلی با استفاده از انواع omics منفرد اجرا شده اند. این یک محدودیت را نشان می‌دهد، زیرا ارزیابی‌های omics جداگانه، کشف تنها بخشی از این مولکول‌ها را امکان‌پذیر می‌سازد و امکان شناسایی درمان‌های مناسب را کاهش می‌دهد. تجزیه و تحلیل متابولومیک، میکروبیوم و پروفایل های مغذی به تازگی در حال ظهور است و منجر به شناسایی برخی مولکول های امیدوار کننده با اثرات ضد پیری می شود (اسکولا و همکاران، 2019). اجرای تمام تحلیل‌های omics مطمئناً می‌تواند مستلزم تشخیص درمان‌های مناسب در انسان، به دست آوردن داده‌ها از سطوح چند بعدی باشد. کمک بیشتر در چنین تحقیقاتی ممکن است از پزشکی جنسیت نیز گرفته شود که می تواند سطح حیاتی دیگری را در مدیریت افتراقی آسیب شناسی های قلبی عروقی مرتبط با سن و درمان ها بر اساس جنسیت بیافزاید. امروزه جنسیت یکی از چالش های اصلی در مدیریت و درمان های قلبی عروقی است. وجود پانل‌های مولکول‌های شیمی‌درمانی مناسب، برای شرایط مختلف پاتولوژیک و جنسیت، می‌تواند طراحی الگوریتم‌های مناسب برای پیشگیری از آنها را تسهیل کند. با این حال، این حوزه تحقیقاتی در حال حاضر کماکان جوان است، و در نتیجه نیاز به علاقه عمده و تحقیقات بیشتر، بر اساس تکنیک‌های omics دقیق‌تر و استاندارد شده دارد. با این وجود، رویکردها و تکنیک‌های توسعه‌یافته می‌توانند ایده دقیقی از اطلاعات مربوط به تشخیص درمان‌های نوآورانه ارائه دهند (Balistreri, 2018).

این مقاله از تحقیقات فعلی در فارماکولوژی و کشف دارو 2 (2021) 100027 استخراج شده است.