اثر اصلاح شاخص توده بدن و عملکرد کلیه بر حساسیت به انسولین در بیماران مبتلا به CKD متوسط ​​و کنترل سالم

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

الویس A. Akwo^1,2,3,6، ملیس شاهینوز^4,6اصیل السوقی⁴ادوارد دی سیو^1,2,3 ، تی آلپ ایکیزلر^1,2,3,7و آدریانا ام. هانگ^1,2,3,5,7

¹بخش نفرولوژی و فشار خون، گروه پزشکی، مرکز پزشکی دانشگاه واندربیلت، نشویل، تنسی، ایالات متحده آمریکا.²مرکز بیماری های کلیوی Vanderbilt، نشویل، تنسی، ایالات متحده؛³سیستم مراقبت بهداشتی دره تنسی، مرکز پزشکی نشویل VA، نشویل، تنسی، ایالات متحده آمریکا؛⁴گروه پزشکی، مرکز پزشکی دانشگاه واندربیلت، نشویل، تنسی، ایالات متحده؛ و⁵برنامه نفرولوژی دقیق Vanderbilt، نشویل، تنسی، ایالات متحده آمریکا

مقدمه: مقاومت به انسولین و چاقی شایع استبیماری مزمن کلیویبیماران (CKD) تعامل ازشاخص توده بدنی(BMI) وکلیهعملکرددر سراسر زنجیره نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده (eGFR) ناشناخته است. روش کار: در یک مطالعه مقطعی بر روی 139 بیمار، 52 نفر مبتلا به CKD (بیماری مزمن کلیوی) مراحل 3 و 4 و 87 بیماران با eGFR طبیعی، اندازه گیری شدحساسیت به انسولینindex (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>9{31}} میلی‌لیتر در دقیقه به ازای هر 1.73 ㎡)، BMI تأثیر بیشتری بر ISI داشت (6.3 میلی‌گرم در دقیقه در هر میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر در BMI 20 کیلوگرم در ㎡ در مقابل 4.6 میلی‌گرم در دقیقه در هر میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر BMI 30 kg/㎡ ) (P for interaction=0.046). در مدل‌های تنظیم‌شده برای جمعیت‌شناسی و اینترلوکین تبدیل‌شده لاگ، پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا، لپتین و آدیپونکتین، 1-SD (28 میلی‌لیتر در دقیقه در هر 1.73 ㎡) eGFR پایین‌تر با کاهش معنی‌دار 1 واحدی در ISI (95 درصد فاصله اطمینان=1.80، -0.48) در بیماران غیر چاق. در بین بیماران چاق، برآورد اثر -0.25 (95 درصد فاصله اطمینان =- 0.88، 0.39) بود. ارتباط بین BMI و HOMA-IR در بیماران با eGFR پایین قوی تر بود (P for interaction{34}}.005). نتیجه‌گیری: هر دو eGFR و BMI به طور مستقل با هم مرتبط هستندحساسیت به انسولین، اما قدرت ارتباط بین BMI وحساسیت به انسولینبه طور قابل توجهی در eGFR متفاوت است.

Kidney Int Rep (2021) 6، 2811–2820؛ https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031

کلید واژه ها:بیماری مزمن کلیوی; مقاومت به انسولین؛ اثر متقابل؛عملکرد کلیه; چاقی توسط Elsevier Inc. به نمایندگی از انجمن بین المللی نفرولوژی منتشر شده است. این یک مقاله با دسترسی آزاد تحت مجوز CC BY-NC-ND است

سیستانچ می تواند درمان کندبیماری مزمن کلیویو عملکرد کلیه را بهبود می بخشد

مقاومت به انسولین در بیماران مبتلا بهبیماری مزمن کلیوی(CKD) و ممکن است نشان دهنده یک پیوند مهم بین CKD باشد(بیماری مزمن کلیوی)و افزایش خطر بیماری قلبی عروقی (CVD) در این جمعیت مشاهده شده است. ادبیات قبلی نشان می دهد که در CKD، مقاومت به انسولین ممکن است در درجه اول به نقص اتصال پس از گیرنده در عملکرد انسولین در عضله اسکلتی مربوط باشد. با این حال، همبستگی های متابولیکی آن چند عاملی است، مانند کاهش کلیرانس و اختلال در تنظیم آدیپوسیتوکین ها، هیپرانسولینمی، التهاب سیستمیک، و افزایش استرس اکسیداتیو. مقاومت و خطر اثرات پایین دستی متابولیک قلبی از جمله اختلال در متابولیسم گلوکز، اختلال عملکرد اندوتلیال و CVD را افزایش می دهد. تعامل بالقوه بین اثرات اختلالعملکرد کلیهو چاقی در مقاومت به انسولین ممکن است به نقش آدیپوسیتوکین های لپتین و آدیپونکتین مربوط باشد که توسط بافت چربی احشایی ترشح می شود و در درجه اول توسط کلیه پاک می شود. لپتین و آدیپونکتین به عنوان تجمع می یابندعملکرد کلیهکاهش می یابد7,8; در بیماران همودیالیز نگهدارنده، نسبت لپتین به آدیپونکتین نشان داده شده است که بهترین همبستگی مقاومت به انسولین است که در برابر گیره استاندارد طلایی هیپرانسولینمی-اوگلیسمی تایید شده است، در مقایسه با شاخص های عملی رایج تر مقاومت به انسولین مانند ارزیابی مدل هموستاز. مقاومت به انسولین (HOMA-IR) و شاخص بررسی کمی حساسیت به انسولین (QUICKI).

تعامل بالقوه بینعملکرد کلیهو معیارهای چاقی - از جمله آدیپوسیتوکین ها - به عنوان پیش بینی کنندهحساسیت به انسولیندر میان افراد غیر دیابتی با یا بدون CKD(بیماری مزمن کلیوی)به طور دقیق مورد مطالعه قرار نگرفته است. هدف از این مطالعه بررسی اثر متقابل نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده (eGFR) و معیارهای جایگزین چاقی بود.شاخص توده بدنیو لپتین سرم) در ارتباط با (i) محیطیحساسیت به انسولیناندازه گیری شده از طریق شاخص حساسیت انسولین مشتق از گیره (ISI) و (ii) کبدیحساسیت به انسولینبا استفاده از شاخص HOMA-IR، در یک نمونه از افراد غیر دیابتی با حفظ اندازه گیری شدعملکرد کلیهو CKD مراحل 3 و 4.

سیستانچ برای بیماری مزمن کلیوی

مواد و روش ها

نمونه طراحی و مطالعه

مقاومت به انسولین دربیماری مزمن کلیویمطالعه (IRCKD) یک بررسی مقطعی مبتنی بر کلینیک بود که 140 نفر را مورد بررسی قرار داد: 52 بیمار مبتلا به CKD(بیماری مزمن کلیوی)مراحل 3 و 4 و 88 کنترل (eGFR > 60 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 ㎡). بیماران مبتلا به CKD از مرکز پزشکی امور کهنه سربازان نشویل (VA) انتخاب شدند. کنترل‌ها با استفاده از Researchmatch.org، فهرست‌های توزیع ایمیل مرکز پزشکی دانشگاه واندربیلت، و آگهی‌هایی در کلینیک‌های سرپایی انتخاب شدند. همه شرکت کنندگان در مطالعه در هنگام ثبت نام غیر دیابتی بودند و دارای یکشاخص توده بدنی (BMI) >18 کیلوگرم/㎡. وضعیت دیابت با سابقه پزشکی، بررسی نمودار، استفاده از داروهای ضد دیابت، هموگلوبین گلیکوزیله، یا گلوکز ناشتا مشخص شد. در گروه CKD، ما بیماران 18 دلاری با eGFR را وارد کردیم<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5 گرم در 24 ساعت که فشار خون داشتند<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">حساسیت به انسولیندر میان بیماران چاق و با وزن طبیعی در امتدادعملکرد کلیهما بیماران با BMI را حذف کردیم<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">

در هر دو گروه، زنان باردار یا شیرده، بیمارانی که از داروهای حساس‌کننده به انسولین برای درمان سندرم متابولیک استفاده می‌کنند، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی جبران‌نشده، یا کسانی که در 6 ماه گذشته یک رویداد حاد CVD داشته‌اند، حذف شدند. ما همچنین بیمارانی را که گلوکوکورتیکوئیدها/ تعدیل‌کننده‌های ایمنی سیستمیک را در عرض 1 ماه پس از ثبت‌نام دریافت کرده بودند یا بیماری‌های التهابی فعال/شدید داشتند را حذف کردیم. این مطالعه توسط مرکز پزشکی دانشگاه واندربیلت و هیئت‌های بازبینی نهادی VA تأیید شد و رضایت آگاهانه از همه شرکت‌کنندگان اخذ شد.

رویه های مطالعه

نمونه های خون

نمونه های مورد استفاده برای اندازه گیری گلوکز با استفاده از آنالایزر گلوکز GM9 (Analox Instruments، Atlanta، GA) پردازش شدند. نمونه‌های انسولین، آدیپونکتین و لپتین به داخل لوله‌های اتیلن دی‌آمین تترا استیک اسید (EDTA) کشیده شدند، در مدت 10 تا 15 دقیقه با سرعت 3000 RPM سانتریفیوژ شدند و در -80 ذخیره شدند.⁰. نمونه های انسولین و لپتین در آزمایشگاه هورمونی واندربیلت مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. آدیپونکتین با وزن مولکولی بالا و اینترلوکین 6 (IL-6) با روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (R&D Systems، Minneapolis، MN) و پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا (hsCRP) در آزمایشگاه بالینی Vanderbilt اندازه‌گیری شد. با روش ایمونوتربیدیمتری

گیره اوگلیسمیک هیپرانسولینمی

گیره برای ارزیابی دفع گلوکز کل بدن در تمام شرکت کنندگان در مطالعه به دنبال یک 8-ساعت ناشتا در طول شب و با استفاده از تکنیک گیره گلوکز که در ابتدا توسط DeFronzo و همکارانش توضیح داده شد انجام شد. در اندام فوقانی قرار داده شد و نمونه خون ناشتا گرفته شد. انفوزیون داخل وریدی انسولین معمولی انسانی (50 واحد / 50 میلی لیتر محلول نرمال سالین 0.9 درصد) با سرعت ثابت 80 mU/m2 در دقیقه برای بیماران CKD و 40 mU/m2 در دقیقه برای کنترل برای دستیابی به هیپرانسولینمی آغاز شد. سرکوب تولید گلوکز کبدی و افزایش دفع گلوکز در عضلات اسکلتی. به دلیل افزایش مقاومت به عملکرد انسولین در بیماری مزمن کلیه(بیماری مزمن کلیوی)بیماران در مقایسه با گروه شاهد، دوز بالاتری از انسولین برای سرکوب کامل تولید گلوکز کبدی مورد نیاز بود. به طور همزمان، انفوزیون داخل وریدی 20 درصد دکستروز با سرعت متغیر به منظور "بسته کردن" غلظت گلوکز خون در محدوده اوگلیسمی ({1}} میلی گرم در دسی لیتر) انجام شد، و یک آنالایزر گلوکز برای اندازه گیری گلوکز خون در هر بار استفاده شد. 5 دقیقه. انفوزیون فسفات پتاسیم نیز برای جلوگیری از هیپوکالمی ناشی از هیپرانسولینمی داده شد. در عرض 150 دقیقه پس از شروع تزریق انسولین، یک حالت ثابت اوگلیسمی، به عنوان تعریف می شود.<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">

با فرض اینکه تولید گلوکز کبدی توسط حالت هیپرانسولینمی سرکوب شد و هیچ تغییر خالصی در غلظت گلوکز خون تحت شرایط گیره حالت پایدار مشاهده نشد، ما نرخ دفع گلوکز (M) را تخمین زدیم که برابر با میانگین نرخ تزریق گلوکز در طول دوره ثابت است. -حالت. مقدار M برآورد شده به وزن بدن نرمال شد و برای محاسبه ISI مشتق شده از گیره استفاده شد.

سیستانچ می تواند بیماری مزمن کلیوی را درمان کند

نتایج مطالعه

متغیرهای وابسته اصلی این مطالعه عضلانی و کبدی بودندحساسیت به انسولینبه ترتیب با استفاده از ISI مشتق از گیره و HOMA-IR اندازه گیری شد. استاندارد طلایی برای ارزیابی حساسیت محیطی به انسولین، گیره هیپرانسولینمی-اوگلیسمیک است که کل بدن را اندازه گیری می کند.حساسیت به انسولینin vivo زیرا مستقیماً دفع گلوکز را پس از سرکوب برون ده گلوکز کبدی در شرایط پایدار اندازه گیری می کند. HOMA-IR محصول انسولین و گلوکز پلاسما ناشتا است که شاخص مقاومت به انسولین کبدی است.

ISI=M/(G×DI)، 12 که در آن M میزان دفع گلوکز بر حسب mg/kg/min است و به صورت M= محاسبه می‌شود (نرخ تزریق دکستروز در حالت پایدار در میلی‌لیتر در ساعت × 184) / (وزن بر حسب کیلوگرم × 60)؛ G میانگین غلظت گلوکز در حالت پایدار بر حسب میلی گرم در دسی لیتر است. و DI تفاوت در غلظت انسولین پلاسما در ابتدا و انتهای دوره حالت پایدار است که بر حسب mU/ml اندازه گیری می شود. HOMA-IR{8}}انسولین سرم ناشتا (mU/ml) × گلوکز پلاسما ناشتا (mg/dl)/405.5،11،13،14

متغیرهای کمکی

متغیرهای مستقل اصلی برای این مطالعه eGFR، BMI (وزن [kg]/قد [m] بود.²و لپتین سرم. eGFR با استفاده ازبیماری مزمن کلیویمعادله همکاری اپیدمیولوژی (CKD-EPI). 15 شرکت کنندگان بر اساس نقاط برش سازمان بهداشت جهانی به عنوان BMI $30 کیلوگرم در متر به عنوان چاق طبقه بندی شدند.²، و CKD به عنوان eGFR تعریف شد<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">². متغیرهای کمکی شامل دموگرافیک، نشانگرهای التهابی (IL{0}} و hsCRP) و آدیپوسیتوکین‌ها (آدیپونکتین و لپتین) بودند.

تحلیل آماری

تعامل بین eGFR و BMI پیوسته به عنوان عوامل تعیین کننده ISI و HOMA-IR

مدل رگرسیون خطی چند متغیره با ISI به عنوان متغیر وابسته برازش شد. eGFR و BMI به عنوان متغیرهای مستقل اصلی (مدل‌سازی شده به صورت خطی)، و شامل یک اصطلاح تعامل BMI eGFR. تخمین میانگین ISI برای محدوده مقادیر eGFR و BMI به دست آمد که بیشترین داده (صدک 5/2 تا 5/97) را داشتیم. برآوردهای مبتنی بر مدل از میانگین ISI در برابر هر دو eGFR و BMI با استفاده از نمودارهای کانتور برای نمایش الگوهای تعامل بالقوه ترسیم شد. این تجزیه و تحلیل با استفاده از لگ لپتین به جای BMI به عنوان اندازه گیری چربی عملکردی تکرار شد. تمام تحلیل های فوق برای HOMA-IR به عنوان متغیر وابسته تکرار شد

رابطه خطی بین eGFR و اندازه گیریحساسیت به انسولیندر سراسر دسته بندی های BMI

برای بررسی تغییر اثر بالقوه ارتباط eGFR با ISI توسط چاقی، یک مدل خطی با ISI به عنوان متغیر وابسته با پارامترهای زیر برازش داده شد: eGFR، دسته BMI (چاق در مقابل غیرچاق)، و یک تعامل دسته eGFR×BMI اصطلاح (مدل 1). کنتراست های خطی برای به دست آوردن میانگین تفاوت (b) در ISI به ازای تغییر SD در eGFR در میان شرکت کنندگان چاق و غیر چاق استفاده شد. این تحلیل با استفاده از شاخص HOMA-IR به عنوان متغیر وابسته تکرار شد. سپس مدل‌ها برای سطوح پلاسمایی نشانگرهای التهابی (IL{2}} و hsCRP) و آدیپوسیتوکین‌ها (لپتین و آدیپونکتین) در مدل 2 تنظیم شدند. این متغیرها (IL{4}}، hsCRP، آدیپونکتین و لپتین) ثبت شدند. - با استفاده از خطوط مکعبی محدود با 4 گره تبدیل و مدل‌سازی شد. گره‌ها در چندک‌هایی از توزیع‌های کمکی قرار گرفتند که در اندازه نمونه با هم فاصله داشتند. اثرات مخدوش‌کننده با تنظیم بیشتر برای سن، جنس، و نژاد در مدل 3 مورد بررسی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل‌های محدود به کنترل‌های سالم نیز انجام شد.

در آنالیزهای کاملاً طبقه‌بندی شده، میانگین تفاوت‌های تعدیل‌شده در نمرات HOMA-IR در 4 دسته (CKD/چاق، CKD/غیر چاق، غیر CKD/چاق، غیرچاق/غیر CKD) با استفاده از مدل‌های خطی، با گروه غیرچاق/غیر CKD محاسبه شد. به عنوان مقوله مرجع

همه مدل‌ها با استفاده از خطاهای استاندارد قوی برازش شدند تا مفروضات homoscedasticity را کاهش دهند. برای استنباط های آماری از سطح معناداری 5 درصدی 2- استفاده شد و همه تجزیه و تحلیل ها با استفاده از Stata نسخه 15.1 (StataCorp LLC، College Station، TX) انجام شد. 6 مقدار برای hsCRP، 2 برای آدیپونکتین سرم و 1 برای IL سرم وجود داشت{7}}. تجزیه و تحلیل کامل موردی انجام شد.

سیستانچ می تواند بیماری مزمن کلیوی را درمان کند

نتایج

ویژگی های پایه نمونه مطالعه

ویژگی های پایه 139 شرکت کننده (52 بیمار CKD و 87 فرد کنترل) که در این تجزیه و تحلیل ها گنجانده شده اند در جدول 1 ارائه شده است. 49.6 درصد مرد و 36 درصد آفریقایی آمریکایی بودند. میانه (IQR) eGFR در میان CKD(بیماری مزمن کلیوی)موارد و شاهد 46.1 (4{11}}.4، 52.6) و 94.3 (84.9, 107.0) میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر بود.²، به ترتیب. در مقایسه با گروه کنترل، CKD(بیماری مزمن کلیوی)بیماران مسن‌تر بودند، بیشتر در معرض چاقی بودند و فشار خون سیستولیک بالاتری داشتند. بیماران CKD همچنین میانگین گلوکز ناشتا، انسولین ناشتا، HOMA-IR و لپتین سرم بالاتری داشتند، اما مقادیر آدیپونکتین، M و ISI کمتری نسبت به گروه کنترل داشتند (جدول 1).

جدول 1. ویژگی های پایه شرکت کنندگان در مطالعه

داده های متغیرهای پیوسته به صورت میانه (محدوده بین ربعی) ارائه می شود. افزایش مقایسه بین گروهی از نظر آماری معنی دار بود (P=0.005 برای SBP، P{3}}.02 برای BMI، و P <0.001 برای="" متغیرها)="" به="" جز="" برای="" نژاد،="" لپتین،="" و="" آدیپونکتین="" cckd=""><60 ml/min="" per="" 1.73="">². در طول مدت پروتئین و کراتینین در نمونه های ادرار نقطه ای اندازه گیری شد.

رابطه بین eGFR، BMI، و ISI

Log ISI با eGFR (r{0}}.39) همبستگی مثبت و با BMI (r= -0.30) و لاگ لپتین (r= -0.42) همبستگی معکوس داشت. نمودار کانتور در شکل 1a ارتباط ISI را با هر دو eGFR و BMI نشان می دهد. بیمارانی که همزمان پایین‌ترین eGFR و بالاترین BMI را داشتند، کمترین میانگین ISI (2.3 میلی‌گرم در دقیقه در هر میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر) را داشتند، در حالی که شرکت‌کنندگان مطالعه با بالاترین eGFR و کمترین BMI بالاترین میانگین ISI را داشت (4/7 میلی‌گرم در دقیقه در هر میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر؛ نشان داده شده در قسمت پایین سمت راست نمودار). انحنای برجسته خطوط کانتور حاکی از تعامل بین BMI و eGFR در ارتباط با ISI است. در شکل 1a، بیماران با eGFR پایین (به ویژه، حاشیه پایین CKD(بیماری مزمن کلیوی)محدوده مرحله 3، w30 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر²حتی با BMI در محدوده نرمال ({2}}/kg/m 9/9) ISI پایین (2.9 mg/min/mU/ml و بنابراین مقاوم به انسولین) بود.²). در eGFR بالاتر، تغییر بیشتری در ISI در واحد تغییر در BMI وجود داشت. به عنوان مثال، در eGFR 90 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر²میانگین ISI در BMI 20 کیلوگرم بر متر 3/6 بود²و تنها 4.6 در BMI 30 کیلوگرم بر متر²، اختلاف 1.7 واحد. P-value برای تعامل 0.046 بود که نشان دهنده تفاوت در ارتباط بین BMI و ISI در eGFR پایین در مقابل بالاتر بود. الگوهای برهمکنش مشابهی در تجزیه و تحلیل تعامل با استفاده از لگ لپتین به جای BMI مشاهده شد (شکل S1 تکمیلی). در eGFR پایین 30 میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر²میانگین ISI در 3.{1}} میلی‌گرم در دقیقه در هر میلی‌لیتر بر میلی‌لیتر، با افزایش مقادیر لاگ لپتین از 1.4 به 2.9 پایین باقی ماند. در eGFR بالاتر 90 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر²افزایش مشابهی در لگ لپتین (از 1.4 به 2.9) با کاهش قابل توجهی در میانگین ISI از 7.8 به 5.4 میلی گرم در دقیقه در هر میلی یو در هر میلی لیتر همراه بود. P-value برای تعامل 01/0 0 بود که نشان‌دهنده تفاوت معنی‌دار در ارتباط بین لگ لپتین و ISI در eGFR پایین در مقابل بالاتر است.

شکل 1b شیب های دیفرانسیل را برای رابطه خطی بین ISI و eGFR در سراسر گروه های BMI نشان می دهد. شیب رگرسیون برای ارتباط بین eGFR و ISI در افراد غیر چاق بیشتر از افراد چاق بود. A 1-SD (28 ml/min در هر 1.73 متر²) eGFR کمتر با 1.33-واحد کمتر (95 درصد فاصله اطمینان [CI]=-1.97، -0.70) ISI معنی‌دار در بین شرکت‌کنندگان غیرچاق همراه بود. و فقط یک {{30}}.51-واحد کمتر (95 درصد فاصله اطمینان (CI) {{10}}.98، ​​-0.05 ) ISI در میان شرکت کنندگان چاق (P for interaction=0.04). در میان افراد غیر چاق، پس از تنظیم log IL{16}}، log hsCRP، لاگ لپتین و لاگ آدیپونکتین، eGFR پایین با ISI به‌طور قابل‌توجهی پایین‌تر باقی ماند (b=-1.36؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI) {{20} }}.02, - 0.70) (جدول 2). در شرکت کنندگان چاق، کاهش قابل توجهی در شیب رگرسیون بین eGFR و ISI وجود داشت (b=-0.40؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI=-0.83، 0.04)، که دیگر معنی دار نبود. در مدل‌هایی که به‌علاوه برای جمعیت (سن، جنس و نژاد) تنظیم شده‌اند، الگوهای مشابهی برای افراد غیرچاق مشاهده شد (b=-1.14؛ 95 درصد فاصله اطمینان (CI)=-1.80، -0.48، -0. و چاق (b=-0.25; 95 درصد فاصله اطمینان (CI)=-0.88, 0.39). ما الگوهای مشابهی را در تجزیه و تحلیل محدود به افراد کنترل پیدا کردیم. پس از تعدیل کامل برای دموگرافیک (سن، جنس و نژاد)، log IL-6، log hsCRP، لاگ لپتین و لاگ آدیپونکتین، 1-SD کمتر eGFR با 2 معنی دار مرتبط باقی ماند.{{ 50}}واحد پایین‌تر (95 درصد فاصله اطمینان (CI)=-3.96، -0.15) ISI در افراد غیرچاق اما فقط یک واحد غیرمعنادار 0.{57}}واحد پایین‌تر (95 درصد فاصله اطمینان (CI) {{59} }.01، 0.41) ISI در بین افراد چاق. شکل 1c یک شیب رگرسیون تندتر را برای ارتباط 1-SD با BMI بالاتر با ISI در میان شرکت کنندگان با eGFR $60 نشان می دهد (b=-0.97; 95% CI=-1.55, {{71) }}.38) در مقایسه با بیماران مبتلا به eGFR<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">

سیستانچ می تواند عملکرد کلیه را بهبود بخشد

ارتباط بین eGFR، BMI و HOMA-IR

Log HOMA-IR با eGFR (r=-0.49) و با BMI (r=0.52) و لاگ لپتین (r=0.46) همبستگی معکوس داشت. شکل 2a ارتباط HOMA-IR با eGFR و BMI را نشان می دهد. نمرات HOMA-IR برای افراد با eGFR بالاتر در مقایسه با eGFR پایین تر، در هر مقدار BMI کمتر بود. به عنوان مثال، در BMI 30 کیلوگرم بر متر²HOMA-IR برای افراد با eGFR 120 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر 2.1 بود.²در مقایسه با 4.8 برای افراد با eGFR 30 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر². از این رو، افراد با eGFR بالاتر (120 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر).²) حتی با BMI در محدوده چاق به طور قابل توجهی به انسولین حساس بودند (HOMA-IR پایین). مهمتر از آن، تغییر در HOMA-IR در واحد تغییر در BMI در eGFR پایین تر در مقایسه با eGFR بالاتر بیشتر بود (همانطور که توسط گرادیان بیشتر خطوط در eGFR پایین در مقابل بالاتر مشهود است). در میان افراد دارای eGFR بالاتر (120 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر).²نمرات HOMA-IR با افزایش BMI از 20 به 30 کیلوگرم بر متر در 2.1 پایین باقی ماند.². در eGFR کمتر 30 میلی لیتر در دقیقه در 1.73 متر²یک شیب مشابه در BMI (20 تا 30 کیلوگرم بر متر).²) با افزایش معنی داری در میانگین HOMA-IR از 2.1 به 4.8 همراه بود. P-value برای تعامل 0.005 بود که نشان‌دهنده تفاوت معنی‌دار در ارتباط بین BMI و HOMA-IR در eGFR پایین در مقابل بالاتر بود. الگوهای تعامل مشابهی در تجزیه و تحلیل تعامل با استفاده از لگ لپتین به جای BMI (شکل S2 تکمیلی) برای ارتباط با HOMA-IR مشاهده شد.

جدول 3 تفاوت میانگین تعدیل شده در نمرات HOMA-IR را برای شرکت کنندگان طبقه بندی شده به عنوان CKD/غیر چاق، چاق/غیر CKD نشان می دهد.(بیماری مزمن کلیوی)و شرکت کنندگان CKD/چاق در مقایسه با گروه مرجع غیر CKD/غیر چاق. در مدل 1، میانگین تفاوت (b=4.39) در نمرات HOMA-IR برای گروه CKD/چاق بیشتر از مجموع میانگین تفاوت برای CKD/غیر چاق (b=1) بود. 91) و گروه های غیر CKD/چاق (b=1.78)، که نشان دهنده تعامل هم افزایی قابل توجه (P برای تعامل < 0.001)="" بین="" ckd="" و="" چاقی="" با="" توجه="" به="" میانگین="" بالاتر="" homa-ir="" است.="" امتیازات="" پس="" از="" تعدیل="" کامل="" برای="" دموگرافیک،="" نشانگرهای="" التهابی="" و="" آدیپوسیتوکین‌ها،="" بیماران="" ckd="" (چه="" چاق="" و="" چه="" غیرچاق)="" همچنان="" نمرات="" homa-ir="" بالاتری="" در="" مقایسه="" با="" گروه="" غیر="" ckd/غیر="" چاق="" مرجع="" داشتند،="" در="" حالی="" که="" شرکت‌کنندگان="" چاق="" با="" egfr="" حفظ="" شده="" دیگر="" homa="" کمتری="" نداشتند.="" نمرات="" -ir="" بحث="" ما="" ارتباط="" egfr="" و="" اندازه="" گیری="" های="" چربی="" (bmi="" و="" لپتین="" سرم)="" را="" با="" عضله="" و="" کبد="" بررسی="">حساسیت به انسولیندر یک جمعیت غیر دیابتی شامل بیماران مبتلا به CKD(بیماری مزمن کلیوی)مرحله 3 و 4 و افراد با eGFR حفظ شده. یافته های ما نشان می دهد که eGFR و BMI هر دو به طور مستقل با حساسیت به انسولین مرتبط هستند، اما قدرت ارتباط بین BMI وحساسیت به انسولینبه طور قابل توجهی در سطوح eGFR و فنوتیپ حساسیت به انسولین متفاوت است.

عضله اسکلتیحساسیت به انسولینیا ISI مشتق از گیره تا حد زیادی در eGFR پایین کاهش می یابد و کمتر به شدت با BMI (یا لپتین) در eGFR پایین مرتبط است. در همین حال، ارتباط BMI با حساسیت به انسولین کبدی (HOMA-IR) در سطوح پایین‌تر eGFR بارزتر بود، با سطوح بالاتر BMI که با مقاومت به انسولین کبدی به طور قابل‌توجهی بالاتر (HOMA-IR بالا) مرتبط بود. از این رو، بیماران چاق مبتلا به CKD به طور قابل توجهی مقاومت به انسولین کبدی (HOMA-IR بالا) را فراتر از آن چیزی که از سهم مستقل کاهش eGFR و BMI بالا انتظار می‌رفت، نشان می‌دادند، که بر یک تعامل هم افزایی بین چاقی و CKD تاکید می‌کرد.(بیماری مزمن کلیوی).

بیماران مبتلا به CKD در معرض افزایش خطر مرگ و میر قلبی عروقی (CV) هستند، که به طور کامل با عوامل خطر CV سنتی توضیح داده نمی شود. مقاومت به انسولین حتی در غیاب دیابت با افزایش خطر CVD مرتبط است و به عنوان یک عامل خطر CV "غیر سنتی" در CKD در نظر گرفته می شود.(بیماری مزمن کلیوی)19 از طریق تأثیرات آن بر التهاب، عملکرد اندوتلیال، و استرس اکسیداتیو.20-23 شواهد کنونی نشان می‌دهد که مقاومت به انسولین نیز ممکن است پیشرفت بیماری کلیوی را تسریع کند. نقش در هدر رفتن پروتئین-انرژی در CKD، به ویژه در بیماران همودیالیزی نگهدارنده. 27 مشخص کردن مکانیسم های زمینه ای برای توسعه مداخلاتی که می تواند مقاومت به انسولین و پیامدهای آن در CKD را بهبود بخشد، کلیدی است.

مقاومت به انسولین حتی در مراحل اولیه CKD نیز وجود دارد(بیماری مزمن کلیوی)، 28، و شیوع آن با کاهش بیشتر در افزایش می یابدعملکرد کلیه29. اگرچه پاتوفیزیولوژی مقاومت به انسولین در اورمی طی دهه‌ها شناسایی و بررسی شده است، شواهد مربوط به اثرات CKD متوسط ​​و چاقی در مقاومت به انسولین ثابت نشده است. فلیزر و همکاران گزارش داد که هیچ ارتباطی بین eGFR وحساسیت به انسولینبا تست تحمل گلوکز IV اندازه گیری شد. 28 مطالعات نشان داده اند که BMI عامل اصلی تعیین کننده مقاومت به انسولین در سراسر CKD است.(بیماری مزمن کلیوی)طیف در بیماران غیر دیابتی مبتلا به CKD مراحل 3 و 4، اندازه گیری شده توسط clamp30 هیپرانسولینمی-اوگلیسمیک و HOMA-IR.5 در مقابل، مشابه نتایج ما، کوبایاشی و همکاران. گزارش همبستگی بینعملکرد کلیهو حساسیت به انسولین توسط گیره در بیماران غیر دیابتی با مراحل مختلف CKD اندازه گیری شد.(بیماری مزمن کلیوی).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >50 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع، نشان دهنده همبستگی مثبت بین eGFR وحساسیت به انسولیناندازه گیری شده با تکنیک گیره.31

سیستانچ می تواند عملکرد کلیه را بهبود بخشد

یافته های فعلی ما مفهومی را معرفی می کند که کاهش می یابدعملکرد کلیهبا BMI در زمینه محیطی تعامل داردحساسیت به انسولین. در سطوح پایین‌تر eGFR، به نظر می‌رسد بیماری کلیوی محرک مقاومت محیطی به انسولین باشد، در حالی که در eGFR بالاتر، BMI ممکن است تنظیم‌کننده اولیه مقاومت به انسولین محیطی مستقل از eGFR باشد. پاتوفیزیولوژی مقاومت به انسولین محیطی مرتبط با eGFR کم پیچیده و احتمالاً چند عاملی است. عوامل بالقوه دخیل عبارتند از کاهش کلیرانس انسولین و آدیپوسیتوکین ها، التهاب مزمن، اسیدوز متابولیک، افزایش استرس اکسیداتیو، سموم اورمیک، کمبود ویتامین D، هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه کنترل نشده و کم خونی. و الگوهای تعامل مشاهده شده در این مطالعه.

مطالعه ما بیشتر الگوهای متمایز برای ISI و HOMA-IR را پیشنهاد می‌کند. اگرچه BMI بالاتر با کاهش ISI در تمام سطوح eGFR همراه است، بزرگی این ارتباط با کاهش eGFR کمتر است. با eGFR w30 ml/min در هر 1.73 متر²، افراد بدون توجه به BMI مقاومت محیطی مشخصی به انسولین نشان می دهند. در مقابل، همبستگی BMI با مقاومت به انسولین کبدی، اندازه گیری شده توسط HOMA-IR، در سطوح پایین تر Fr بیشتر است. این اختلاف در نتایج بین مقاومت به انسولین محیطی و کبدی با ادبیات مربوط به وجود مقاومت به انسولین محیطی در CKD مطابقت دارد.(بیماری مزمن کلیوی).

نتایج ما همچنین نشان می‌دهد که التهاب و اختلال در تنظیم آدیپوسیتوکین به طور بالقوه نقش کلیدی در مقاومت محیطی به انسولین در بیماران چاق بازی می‌کند که با ادبیات فعلی مطابقت دارد. شواهد انباشته شده ارتباط مستقیمی بین التهاب و مقاومت به انسولین ناشی از چاقی در دهه های گذشته ارائه کرده است. سیتوکین های پیش التهابی مشتق از بافت چربی مانند فاکتور نکروز تومور-a (TNF-a) در مقاومت به انسولین مرتبط با چاقی نقش دارند. فاکتور-kB (NF-kB) با افزایش فسفوریلاسیون سرین زیرلایه گیرنده انسولین 1 (IRS{12}}) باعث ایجاد مقاومت به انسولین می شود.بیماری مزمن کلیویالتهاب سیستمیک را از طریق اختلال عملکرد بافت چربی ایجاد می کند، که، هنگامی که با کاهش کلیرانس آدیپوسیتوکین ها ترکیب شود، عدم حساسیت به اقدامات متابولیکی انسولین را تشدید می کند.

شواهد موجود در مورد عملکرد انسولین کبدی در CKD(بیماری مزمن کلیوی)نامشخص باقی مانده است. مطالعات قبلی توسط DeFronzo و همکاران 29 و Friedman et al.37 مستند کردند که تغییر عملکرد انسولین در CKD در درجه اول به دلیل اختلال در جذب گلوکز به عضله اسکلتی است. با این حال، Rubenfeld و Garber38 افزایش تولید گلوکز را در CKD گزارش کردند(بیماری مزمن کلیوی)بیماران عمدتاً از افزایش گلوکونئوژنز با استفاده از آلانین نشاندار رادیویی اندازه گیری می شوند که نشان دهنده مقاومت به انسولین محیطی و کبدی است. در مطالعه حاضر، ما گزارش می‌دهیم که نمرات HOMA-IR در سطوح پایین eGFR بهترین است. مطالعات نشان داده اند که کاهش eGFR منجر به هیپرانسولینمی (به دلیل کاهش کلیرانس) می شود که با کاهش بیان GLUT4، اختلال در سیگنال دهی انسولین و مقاومت محیطی به انسولین همراه است. به جای کاهش تولید انسولین درون زا برای بازیابی هموستاز، یک پاسخ ناسازگار رخ می دهد که با افزایش تولید انسولین برای غلبه بر مقاومت به انسولین مشخص می شود، که خود مقاومت به انسولین را تداوم می بخشد. از این رو، در زمینه کاهش همزمان eGFR، کاهش کلیرانس انسولین و آدیپوسیتوکین، و هیپرانسولینمی، BMI به تدریج بالاتر یا افزایش چاقی با بدتر شدن مقاومت به انسولین مرتبط است. این ممکن است تا حدی توضیح دهد که چرا تعامل هم افزایی همزمان eGFR پایین و BMI بالا با نمرات HOMA-IR بسیار بالاتر از آنچه که از سهم منحصر به فرد eGFR پایین یا BMI بالا انتظار می رود، مطابقت دارد، همانطور که در جدول 3 مشاهده می شود.

محدودیت های این مطالعه شامل طراحی مقطعی است که امکان علیت معکوس را افزایش می دهد و استنتاج علی را بین CKD محدود می کند.(بیماری مزمن کلیوی)و مقاومت به انسولین علاوه بر این، مطالعه ما حجم نمونه نسبتاً کوچکی با تطبیق کنترل ناکافی داشت. داده‌های حاصل از مطالعات آینده‌نگر بزرگ‌تر، پتانسیل استنتاج‌های علی را تقویت می‌کند. همچنین جامعه مورد مطالعه ما عمدتاً بیماران مبتلا به CKD هستند(بیماری مزمن کلیوی)مرحله 3، که قابلیت تعمیم را به بیماران مبتلا به CKD پیشرفته تر محدود می کند. محدودیت دیگر استفاده از BMI به عنوان جایگزین چاقی در جمعیت CKD است. این واقعیت که BMI اتلاف انرژی پروتئین در بیماران مبتلا به CKD را شامل نمی شود، ممکن است منجر به طبقه بندی اشتباه بیماران مبتلا به چاقی سارکوپنیک به عنوان عادی شود، در حالی که درصد چربی بدن آنها در واقع آنها را به عنوان چاق طبقه بندی می کند. این معمولاً به عنوان "پارادوکس چاقی" نامیده می شود. 39 نقاط قوت مطالعه ما شامل استفاده از گیره استاندارد طلایی هیپرانسولینمی-اوگلیسمیک برای اندازه گیری محیطی است.حساسیت به انسولینو ثبت نام شرکت کنندگان با طیف وسیعی از eGFR برای بررسی ارتباط با حساسیت به انسولین در سطوح BMI.

در نتیجه، اگرچه بیماری کلیوی و چاقی هر دو عوامل مستقلی هستند که در مقاومت به انسولین در CKD نقش دارند(بیماری مزمن کلیوی)، سهم BMI در مقاومت به انسولین بستگی به مرحله بیماری کلیوی دارد. eGFR پایین با اختلال در عملکرد انسولین در بافت های محیطی، صرف نظر از چاقی همراه است. این ارتباط eGFR باحساسیت به انسولینبه نظر می رسد که در درجه اول توسط التهاب و اختلال در تنظیم آدیپوسیتوکین در افراد چاق واسطه شود، اما در بیماران غیر چاق نه. eGFR پایین و چاقی با مقاومت شدید به انسولین در کبد مرتبط است و بر یک تعامل هم افزایی بین عملکرد کلیه و چاقی در مقاومت به انسولین کبدی تاکید می کند. مطالعات بیشتری برای کشف مکانیسم‌های اساسی مقاومت به انسولین در CKD مورد نیاز است(بیماری مزمن کلیوی).

سیستانچ می تواند عملکرد کلیه را بهبود بخشد

منابع

1. Smith D، DeFronzo RA. مقاومت به انسولین در اورمی با واسطه نقص پس از اتصال. کلیه های داخلی 1982؛ 22:54-62.

2. Hung A, Pupim L, Yu C, et al. عوامل تعیین کننده پروتئین واکنشی C در بیماران همودیالیزی مزمن: ارتباط استفاده از کاتتر دیالیز همودیالیز Int. 2008؛ 12:236-243.

3. Hung AM، Ellis CD، Shintani A، و همکاران. IL{1}}آنتاگونیست گیرنده بتا التهاب را در بیماران همودیالیزی کاهش می دهد. جی ام سوک نفرول. 2011؛ ​​22:437-442.

4. Hung AM، Ikizler TA. عوامل تعیین کننده مقاومت به انسولین در بیماران همودیالیزی مزمن. مشارکت نفرول. 2011؛ ​​171: 127-134.

5. Trirogoff ML، Shintani A، Himmelfarb J، و همکاران.شاخص توده بدنیو توده چربی همبستگی اولیه مقاومت به انسولین در مرحله غیر دیابتی 3-4 هستندبیماری مزمن کلیویبیماران. من جی کلین نوتر هستم. 2007؛ 86: 1642-1648.

6. Ramos LF، Shintani A، Ikizler TA، و همکاران. استرس اکسیداتیو و التهاب با چاقی در CKD متوسط ​​تا شدید مرتبط است(بیماری مزمن کلیوی). جی ام سوک نفرول. 2008؛ 19:593-599.

7. Nanayakkara PW، Le Poole CY، Fouque D، و همکاران. غلظت آدیپونکتین پلاسما ارتباط معکوس و غیرخطی با تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی در بیماران مبتلا به K/DOQI دارد 3- 5بیماری مزمن کلیوی. کلین نفرول. 2009؛ 72:21-30.

8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, et al. بیان پایین ژن لپتین و هیپرلپتینمی در نارسایی مزمن کلیه کلیه های داخلی 1998؛ 54: 1267-1275.

9. Hung AM، Sundell MB، Egbert P، و همکاران. مقایسه شاخص های جدید و پرکاربردحساسیت به انسولیندر بیماران همودیالیزی مزمن آفریقایی آمریکایی. Clin J Am Soc Nephrol. 2011؛ ​​6:767-774.

10. DeFronzo RA، Tobin JD، Andres R. تکنیک گیره گلوکز: روشی برای تعیین کمیت ترشح و مقاومت انسولین. جی فیزیول هستم. 1979؛ 237: E214–E223.

11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. ارزیابی مدل هموستاز: مقاومت به انسولین و عملکرد سلول های بتا از غلظت گلوکز و انسولین پلاسما ناشتا در انسان دیابت شناسی 1985؛ 28:412-419.

12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. کمیحساسیت به انسولینچک ایندکس: روشی ساده و دقیق برای ارزیابی حساسیت به انسولین در انسان. جی کلین اندوکرینول متاب. 2000؛ 85:2402-2410.

13. Shoji T، Emoto M، Nishizawa Y. HOMA شاخص برای ارزیابی مقاومت به انسولین در بیماران نارسایی کلیوی. نفرون. 2001؛ 89:348-349.

14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. اعتبار سنجی شاخص های ساده برای ارزیابیحساسیت به انسولینو عملکرد سلول های بتا پانکراس در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی. نفرون. 2002؛ 92:713-715.

15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. معادله ای جدید برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی Ann Intern Med. 2009؛ 150: 604-612.

16. استراتژی‌های مدل‌سازی رگرسیون Harrell FE Jr. با کاربرد در مدل‌های خطی، رگرسیون لجستیک و ترتیبی، و تجزیه و تحلیل بقا. چاپ دوم نیویورک: اسپرینگر; 2015.

17. Go AS، Chertow GM، Fan D و همکاران.بیماری مزمن کلیویو خطرات مرگ، حوادث قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان. N Engl J Med. 2004؛ 351: 1296-1305.

18. Laakso M. مقاومت به انسولین و بیماری عروق کرونر قلب. کر اوپین لیپیدول. 1996؛ 7:217-226.

19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. تاثیر مقاومت به انسولین وبیماری مزمن کلیویدر مورد التهاب و بیماری های قلبی عروقی Clin Med Insights Diabetes Endocrinol. 2018;11, 1179551418792257.

20. Shinohara K، Shoji T، Emoto M، و همکاران. مقاومت به انسولین به عنوان یک پیش بینی کننده مستقل مرگ و میر قلبی عروقی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی جی ام سوک نفرول. 2002؛ 13: 1894-1900.

21. Becker B، Kronenberg F، Kielstein JT، و همکاران. سندرم مقاومت به انسولین کلیه، آدیپونکتین و حوادث قلبی عروقی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی: مطالعه بیماری کلیوی خفیف و متوسط جی ام سوک نفرول. 2005؛ 16:1091-1098.

22. Takenaka T، Kanno Y، Ohno Y، و همکاران. نقش کلیدی مقاومت به انسولین در آسیب عروقی در بیماران همودیالیزی متابولیسم. 2007؛ 56: 153-159.

23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. تاثیر مقاومت به انسولین و بیماری مزمن کلیه بر التهاب و بیماری های قلبی عروقی. Clin Med Insights Diabetes Endocrinol. 2018؛ 11، 1179551418792257–1179551418792257.

24. کوبایاشی اس، ماساتو ک، موریا اچ، و همکاران. مقاومت به انسولین در بیماران مبتلا بهبیماری مزمن کلیوی. جی کیدنی دیس هستم. 2005؛ 45:275-280.

25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. مقاومت به انسولین و پیشرفت گلومرولونفریت IgA. پیوند نفرول دیال. 2006؛ 22:778-783.

26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. مقاومت به انسولین و متابولیسم پروتئین در بیماران همودیالیزی مزمن J Renal Nutr. 2013؛ 23: e59–e66.