بیماری کلیه: PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1)

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

بخش Ⅰ: بیان بیش از حد PKD1 باعث بیماری کلیه پلی کیستیک می شود

کارولین تیویرژ، آلمیرا کوربیگوویچ، مارتین کویار، ریچارد گیوم، اولیویه کوته و ماری ترودل

ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب) یکی از شایع ترین بیماری های ژنتیکی در انسان است. مشخصه آن ایجاد پیشرونده کیست های متعدد کلیه است که تمام بخش های نفرون را تحت تاثیر قرار می دهد. سایر تظاهرات شامل تشکیل کیست در کبد و لوزالمعده و همچنین آنوریسم داخل جمجمه و نقص قلبی عروقی است. ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب) معمولاً منجر به نارسایی کلیه با پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی در اواخر میانسالی می شود.

سیستانچ بیماری کلیوی را درمان می کند

تقریباً 85 درصد موارد ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک غالب اتوزومی) با جهش در PKD1 مرتبط است.(بیماری کلیه پلی کیستیک 1) ژن. این PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) ژن بزرگ است، 54 کیلوبایت را پوشش می دهد و از 46 اگزون تشکیل شده است. این یک رونوشت 14 کیلوبایتی تولید می کند و یک پروتئین اسید آمینه 4 به نام پلی سیستین-1(4، 9-11) را کد می کند. PKD1 انسان (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) و بیان پلی سیستین-1 در کلیه های نرمال و ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب) آنالیز شده است. در طی رشد کلیوی، پلی سیستین به آسانی در سلول های اپیتلیال گلومرولی و لوله ای شناسایی می شود (در مرجع 37 و منابع موجود در آن بررسی شده است). در بزرگسالان عادی، ما و دیگران نشان داده ایم که PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1RNA و پروتئین در سطوح متوسط ​​تا کم در لوله‌های جمع‌کننده و دیستال بیان می‌شوند، در حالی که سطوح در کلیه‌های ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومی غالب) افزایش یافته است (~2- برابر) (22، 39). جالب توجه است که بیان مداوم یا افزایش یافته پلی سیستین در اکثر کیست های اپیتلیال کلیه تشخیص داده می شود، اگرچه رنگ آمیزی در اقلیت قابل توجهی از کیست ها وجود نداشت (29). علاوه بر کلیه ها، PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1بیان به طور معمول در سایر بافت های بالغ، از جمله انواع سلول های اپیتلیال و غیر اپیتلیال گسترده است (6،14،18،29،30،39).

سیستانچ برای بیماری کلیوی و نارسایی کلیه

بیش از 200 PKD1 مختلف(بیماری کلیه پلی کیستیک 1) جهش‌هایی توصیف شده‌اند که بیشتر آنها جهش‌های حذف-درج، تغییر قاب یا جهش‌های بی معنی هستند. پیش‌بینی می‌شود که اینها منجر به شکل‌های کوتاه‌شده پروتئین می‌شوند که مطابق با غیرفعال شدن یک آلل است. با این حال، نسبت های قابل توجهی جهش های نادرست یا درون چارچوب هستند که در سرتاسر ژن یافت می شوند و اغلب مختص یک خانواده خاص هستند (33، 34). همانطور که از نام آن پیداست، ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب) غالب است و PKD1 جهش یافته منتقل می شود.بیماری کلیه پلی کیستیک 1) آلل برای ایجاد بیماری کافی است. با این حال، ماهیت کانونی کیست های کلیوی در ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک غالب اتوزومی) نشان می دهد که مکانیسم جهشی برای PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) می تواند دو ضربه یا از دست دادن هتروزیگوسیتی باشد. پشتیبانی از این مکانیسم با تشخیص PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1جهش های سوماتیک کلونال در سلول ها از نسبت قابل توجهی از کیست ها (3،21،32). مکانیسم از دست دادن هتروزیگوسیتی می تواند برای فنوتیپ بسیار متفاوتی که معمولاً در خانواده های فردی مشاهده می شود، توضیح دهد.

سیستانچ می تواند بیماری کلیوی را درمان کند

مطالعات روی ماوس PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) ژن ممکن است بینش ارزشمندی در مورد عملکرد(های) PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) به دلیل شباهت نزدیک بین ژن انسان و موش و محصول ژن ارائه دهد. در رشد طبیعی، PKD1 موش (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) در سطوح بالایی از مرحله مورولا بیان می شود و در تمام مشتقات سلول تاج عصبی، از جمله مغز بالغ، قوس آئورت، غضروف، و تراکم مزانشیمی شناسایی می شود (16،17). موش های جهش یافته هموزیگوت برای PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1گزارش شده است که حذف در رحم می‌میرد و کیست‌های کلیوی و پانکراس ایجاد می‌کند (2، 19، 24-26، 40). متأسفانه این تلاش‌های قبلی برای تولید مدل‌های موش، حیوانات زنده پس از تولد را فراهم نکرد. با این وجود، وقوع کیست های کلیوی در موش های جهش یافته PKD1 هموزیگوت (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) با فرضیه مکانیسم جهش دو ضربه ای در انسان مطابقت دارد که شامل جهش ژرمینال و غیرفعال سازی جسمی آلل طبیعی است. با این حال، موش ها هتروزیگوت برای PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1حذف هدفمند همچنین PKD را با کیست های کبدی و لوزالمعده گاه به گاه علیرغم شروع دیررس بزرگسالان نشان داد، که از مکانیسم نارسایی هاپلو یا کاهش دوز ژن پشتیبانی می کند. علاوه بر این، از دست دادن هتروزیگوسیتی یا نارسایی هاپلون ممکن است تنها مکانیسم پاتوژنز ADPKD (بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومی غالب) نباشد. در واقع، این مکانیسم ها با بیان مداوم یا افزایش یافته PKD1 مغایرت دارند.بیماری کلیه پلی کیستیک 1) در اکثر کیست های کلیه انسان دیده می شود مگر اینکه پروتئین های غیرعملکردی تولید شوند. این یافته PKD1 پایدار یا افزایش یافته است (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) بیان این سوال را مطرح می کند که آیا افزایش تابع یا بیان بیش از حد ممکن است عامل باشد.

عکس. 1.نمایش شماتیک و تجزیه و تحلیل نقشه محدودیت دقیق یک موش PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1الگوهای هضم DNA ژنومیک PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) -BAC با جایگاه PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) در سویه های موش 129Sv و C57Bl/6J مقایسه شد. هفت کاوشگر حاوی بیشتر ژن PKD1 موش (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) تولید شد: (الف) اگزون 1، (ب) اگزون{12}}، (ج) اگزون 7-15، (د) اگزون {{14} }}، (e) اگزون25-34، (f) اگزون36-45، و (g) اگزون 45-46، برچسب‌گذاری شده با a تا g در نمایش ژنومیک PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) و بیش از لکه های فردی تجزیه و تحلیل ساترن بلات به دنبال هضم محدود (BamHI، EcoRI، HindIII، و KpnI) DNA ژنومی از PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1)-BAC و PKD1 موش (بیماری کلیه پلی کیستیک 1لوکوس ها الگوهای یکسانی را با هر هفت پروب نشان دادند. نشانگر M، λ HindlII؛ 129،129/Sv; C57، C57Bl/6J.

برای بررسی PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) مکانیسم پاتوژنتیک افزایش عملکرد، ما یک PKD1 موشی (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) کروموزوم مصنوعی باکتریایی PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1)-BAC) را که متعاقباً با نوترکیبی همولوگ در اشریشیا کلی اصلاح شد برای بیان هدف اصلاح شد، جدا و مشخص کردیم. PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) به طور خاص به کلیه ها. ما تولید سه لاین تراریخته را گزارش می کنیم که PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) تراریخته در سطوح مختلف. همه موش‌ها به‌طور تکراری تعدادی شباهت به ADPKD انسانی (بیماری کلیه پلی کیستیک غالب اتوزومی) نشان دادند و به طور مداوم شروع زودهنگام با پیشرفت سریع تغییرات مورفولوژیکی و عملکردی کلیه داشتند و در میانسالی بر اثر نارسایی کلیوی مردند. علاوه بر این، مطالعه حاضر یک مکانیسم in vivo را توصیف می کند که توسط آن PKD1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) می تواند این فنوتیپ PKD را واسطه کند. این موش ها نشان دهنده اولین مدل PKD هستند (بیماری کلیه پلی‌کیستیک)تولید شده توسط تنها بیان بیش از حد کلیه PKD1 ارتولوگ (بیماری کلیه پلی کیستیک 1) ژن.

درمان سیستانچ PKD 1 (بیماری کلیه پلی کیستیک 1)

برای قسمت Ⅱ اینجا را کلیک کنید