برتری سیستاتین C بر کراتینین برای تشخیص زودهنگام آسیب حاد کلیه در لوسمی حاد لنفوبلاستیک کودکان/لنفوم لنفوبلاستیک

مخاطب: emily.li@wecistanche.com

تاکاشی یامازوئه و همکاران

بروز دقیقآسیب حاد کلیه (AKI)در طول شیمی درمانی برای لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL)/لنفوم لنفوبلاستیک (LBL) ناشناخته است. علاوه بر این، بازماندگان سرطان دوران کودکی در معرض خطر ابتلا به AKI مزمن هستندکلیهمرضانتقال بنابراین، تشخیص زودهنگام AKI بسیار مهم است. این مطالعه با هدف روشن کردن بروز AKI در بیماران تحت شیمی‌درمانی برای ALL/LBL کودکان و مقایسه سودمندی سیستاتین C (CysC)- و نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی بر اساس کراتینین (Cr) سرم (eGFR) به عنوان اقدامات تشخیصی انجام شد. داده های 16 بیمار مبتلا به ALL/LBL تحت درمان با مجموع 75 دوره شیمی درمانی به صورت گذشته نگر تجزیه و تحلیل شد. eGFR مبتنی بر CysC و Cr قبل و سه بار در هفته در طول درمان اندازه‌گیری شد. برای محاسبه eGFR، از معادله ای برای کودکان ژاپنی استفاده شد. AKI زمانی تشخیص داده شد که eGFR بیش از 25 درصد از بالاترین مقدار eGFR به‌دست‌آمده در طی 2 هفته از شروع شیمی‌درمانی کاهش یابد. AKI بر اساس مقیاس خطر کودکان، آسیب، نارسایی، از دست دادن، مرحله نهایی بیماری کلیوی درجه بندی شد. همه بیماران در طول شیمی درمانی دچار AKI شدند. با این حال، بیش از 90 درصد موارد خفیف بودند و در نهایت بهبود یافتند. تفاوت معنی داری در بروز AKI بین eGFR مبتنی بر CysC و Cr یافت نشد (104/0=0). میانگین زمان تشخیص AKI در eGFR مبتنی بر CysC نسبت به eGFR مبتنی بر Cr به طور قابل توجهی کوتاه‌تر بود (8 در مقابل 17 روز، 001/0 P <). در="" این="" مطالعه،="" همه="" بیماران="" مبتلا="" به="" all/lbl="" کودکان="" ممکن="" است="" در="" طول="" درمان="" دچار="" aki="" خفیف="" شوند.="" egfr="" مبتنی="" بر="" cysc="" یک="" اندازه="" گیری="" موثرتر="" از="" egfr="" مبتنی="" بر="" کروم="" برای="" تشخیص="" زودهنگام="" aki="">

کلمات کلیدی: آسیب حاد کلیه;لوسمی لنفوبلاستی حاد؛ شیمی درمانی؛ کراتینین؛ سیستاتین C

مقدمه

آسیب حاد کلیه (AKI)یکی از عوارض جدی همراه با درمان لوسمی است زیرا میزان مرگ و میر را افزایش می دهد. در لوسمی بزرگسالان (لوسمی میلوئید حاد و سندرم میلودیسپلاستیک پرخطر)، یک سوم بیماران تحت شیمی درمانی دچار AKI می شوند و این بیماران پنج برابر افزایش میزان مرگ و میر را نشان می دهند (لاهوتی و همکاران 2010). با این حال، هم در لوسمی لنفوبلاستیک حاد بزرگسالان و هم در دوران کودکی (ALL)، بروز AKI در طول شیمی درمانی ناشناخته است به جز مواردی که مربوط به سندرم لیز تومور یا مرتبط با رژیم های شیمی درمانی خاص مانند متوترکسات (Perazella 1999)، سیس پلاتین (Pabla و Dong) است. 2008) و ایفوسفامید (Ciarimboli و همکاران 2011).

AKI یک عامل خطر برای ایجاد مزمن در آینده استکلیهمرض(CKD)، وضعیتی که با از دست دادن تدریجی عملکرد کلیه مشخص می شود. طبق گزارش‌های قبلی از مطالعه بازماندگان سرطان کودکی، شیوع بیماری مزمن کلیه از 2.4 درصد تا 32 درصد در میان بازماندگان سرطان دوران کودکی متغیر است (Kooijmans et al. 2019). بنابراین، تشخیص زودهنگام و درمان AKI در طول شیمی درمانی برای ALL، که می تواند خطر انتقال AKI-CKD را کاهش دهد، اهمیت بالینی دارد.

اگرچه کراتینین سرم (Cr) به طور گسترده برای تشخیص AKI استفاده می شود، اما تحت تأثیر عوامل مختلفی غیر ازکلیهعملکرد، شاملرابطه ی جنسی، سن و توده عضلانی (Kellum et al. 2013). سیستاتین C (CysC) که تحت تأثیر عوامل فوق الذکر قرار نمی گیرد (Laterza و همکاران 2002)، می تواند به طور بالقوه برای ارزیابی عملکرد کلیه در کودکان مناسب تر و حساس تر باشد (لانکیش و همکاران 2006؛ نخجوان-شهرکی و همکاران al. 2017).

در این مطالعه، هدف ما تشریح بروز AKI در لنفوم ALL/لنفوبلاستیک کودکان (LBL) در طول شیمی درمانی و مقایسه کارایی میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی مبتنی بر CysC (eGFR) با eGFR مبتنی بر کروم در تشخیص بیماری بود. AKI در طول درمان ALL/LBL.

سیستانچ برای آسیب کلیه

مواد و روش ها

تایید اخلاق و رضایت برای شرکت

تمام مراحل انجام شده در این مطالعه مطابق با استانداردهای اخلاقی کمیته تحقیقات نهادی که مطالعات در آن انجام شده است (دانشگاه پزشکی کانسای؛ شماره 2019288) و با اعلامیه هلسینکی 1964 و اصلاحات بعدی آن یا استانداردهای اخلاقی قابل مقایسه است. نویسندگان در این مطالعه آزمایشی روی حیوانات انجام ندادند.

شرکت کنندگان و مجموعه نمونه

چهارده بیمار ALL و دو بیمار LBL با سن 2-18 سال که از فوریه 2016 تا ژوئیه 2020 در بخش اطفال بیمارستان دانشگاه پزشکی کانسای درمان شده بودند، وارد شدند. هیچ شرکت کننده ای افزایش کروم یا CysC را به دلیل سندرم لیز تومور یا ارتشاح بلاست در هنگام تشخیص نشان نداد. بیماران در مجموع 75 دوره شیمی درمانی دریافت کردند. سطوح سرمی CysC و Cr برای محاسبه eGFR (به ترتیب eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر Cr) (Uemura et al. 2014a, b)، قبل و سه بار در هفته در طول هر دوره شیمی درمانی اندازه گیری شد. 14 دوره مقدماتی، 12 دوره تثبیت اولیه، 25 دوره تثبیت و 24 دوره آموزش مجدد وجود داشت (جدول 1). این شیمی‌درمانی‌ها شامل سیکلوفسفامید، سیتارابین، داساتینیب، دانوروبیسین، دوکسوروبیسین، اتوپوزید، ایفوسفامید، ال-آسپارژیناز، مرکاپتوپورین، متوترکسات، پیراروبیسین، وین کریستین و ویندزین بود. بیماران طبق پروتکل گروه مطالعاتی لوسمی/لنفوم کودکان ژاپنی تحت درمان قرار گرفتند.

ارزیابی AKI

AKI زمانی تشخیص داده شد که eGFR به میزان 25 درصد یا بیشتر از بالاترین مقدار eGFR به دست آمده در طی 2 هفته از شروع شیمی درمانی کاهش یافت. AKI بر اساس مقیاس خطر، آسیب، نارسایی، از دست دادن، مرحله پایانی بیماری کلیه (pRIFLE) (Akcan-Arikan و همکاران 2007) همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، درجه بندی شد، اگرچه کاهش برون ده ادرار در این مورد اعمال نشد. مطالعه. AKI با استفاده از eGFR مبتنی بر CysC و Cr به طور مستقل تشخیص داده شد و تشخیص‌ها برای میزان بروز AKI، شدت و روزها تا تشخیص AKI از شروع هر دوره درمانی مقایسه شدند.

پیگیری طولانی مدت

برای ارزیابی پیامدهای کلیوی درازمدت مانند ایجاد CKD، eGFR مبتنی بر CysC تا مارس 2021 با آزمایش ادرار و خون پیگیری شد. CKD در درجه اول با استفاده ازکلیهمرضتعریف بهبود پیامدهای جهانی (KDIGO): داشتن eGFR پایین (eGFR <90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) یا پروتئینوری (پروتئین بیش از یا مساوی 1 به علاوه با قطره ادرار) (بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO) گروه کاری CKD 2013)

روش های آماری

اطلاعات مربوط به جنس، سن، نوع لوسمی، خطر، تعداد دوره، دوز درمان و مدت زمان از پرونده پزشکی استخراج شد. برای تجزیه و تحلیل داده ها از آزمون Mann-Whitney U یا آزمون کای اسکوئر استفاده شد و p < 0.05="" معنی="" دار="" در="" نظر="" گرفته="" شد.="" برای="" تایید="" نتایج،="" تجزیه="" و="" تحلیل="" توان="" تعقیبی="" با="" سطح="" معنی="" داری="" 0.05="" با="" استفاده="" از="" g*power="" نسخه="" 3.1.9.4="" (دانشگاه="" هاینریش="" هاینه،="" دوسلدورف،="" آلمان)="" انجام="" شد="" (faul="" et="" al.="">

جدول 1. مشخصات بالینی بیمار و بروز حادکلیهصدمه(AKI)

من، القاء؛ EC، ادغام اولیه؛ ج، تحکیم; R، القای مجدد؛ ALL، لوسمی لنفوبلاستیک حاد؛ Ph، کروموزوم فیلادلفیا؛ AKI، حادکلیهصدمه; BMI، شاخص توده بدنی؛ کروم، کراتینین؛ CysC، سیستاتین C; IQR، محدوده بین چارکی؛ LBL، لنفوم لنفوبلاستیک. *تعداد قسمت های AKI تشخیص داده شده توسط eGFR مبتنی بر CysC. †تعداد اپیزودهای AKI که توسط eGFR مبتنی بر کروم تشخیص داده شده است. ‡ تعداد اپیزودهای AKI که توسط eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر Cr تشخیص داده شده است.

جدول 2. طبقه بندی خطر کودکان، آسیب، نارسایی، از دست دادن، مرحله نهایی بیماری کلیوی (pRIFLE)

eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است. اقتباس از "Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) معیارهای اصلاح شده RIFLE در کودکان بدحال مبتلا به حادکلیهصدمه. Kidney Int., 71, 1028-1035." با اجازه انجمن بین المللی نفرولوژی

نتایج

میزان بروز و شدت AKI

ما 16 فرد را که در مجموع 75 دوره شیمی درمانی را گذرانده بودند مورد بررسی قرار دادیم. از این تعداد، 12 نفر مرد و میانگین سنی 9.4 سال با محدوده بین چارکی (IQR) 7.2 تا 13.1 سال بود. قد متوسط ​​132.5 سانتی متر (IQR، 117.8 تا 153.4 سانتی متر) و وزن متوسط ​​بدن 28.7 کیلوگرم (IQR، 19.1 تا 42.4 کیلوگرم) بود. شاخص توده بدنی 16.3 (IQR، 15.7 تا 18.4) کیلوگرم بر متر مربع بود. میانگین امتیاز Z برای قد و وزن بر اساس استانداردهای رشد ژاپنی (Isojima et al. 2{{30}}}16) -0.3 (IQR, -1.{36) بود. }} تا 0.5) و -0.6 (IQR، -1.1 تا 0.3)، به ترتیب (جدول 1).

همانطور که در جدول 3 نشان داده شده است، تمام 16 بیمار در طول شیمی درمانی به AKI مبتلا شدند (100 درصد بروز) و در نهایت بهبود یافتند. در طول 75 دوره، AKI در 58 دوره توسط eGFR مبتنی بر CysC تشخیص داده شد (77 درصد: "خطر" 72 درصد، "آسیب" 4.{21}} درصد، "شکست" 1.3 درصد، "ضرر" 0 درصد ) و در 49 دوره توسط eGFR مبتنی بر کروم (65 درصد: "خطر" 61 درصد، "آسیب" 2.7 درصد، "شکست" 1.3 درصد، "ضرر" 0 درصد). AKI در 42 دوره توسط eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر Cr (56 درصد) تشخیص داده شد، اگرچه هیچ یک در طول شیمی درمانی سندرم لیز تومور را ایجاد نکرد.

از آنجایی که گلوکوکورتیکوئیدها ممکن است بر سطح سرمی CysC تأثیر بگذارند (Bardi و همکاران 2010؛ Nakamura و همکاران 2018؛ Cimerman و همکاران 2000)، بروز AKI بر اساس eGFR مبتنی بر CysC با وضعیت درمانی گلوکوکورتیکوئید مقایسه شد. تفاوت معنی داری در بروز AKI یافت نشد: 77.4 درصد در طول شیمی درمانی با گلوکوکورتیکوئیدها و 77.3 درصد در طول شیمی درمانی بدون گلوکوکورتیکوئیدها. بروز AKI بر اساس نوع دوره شیمی درمانی در جدول 4 نشان داده شده است. AKI اغلب در دوره های تثبیت شامل متوترکسات رخ می دهد. AKI در 24 دوره از 25 دوره ادغام (96 درصد) بر اساس eGFR مبتنی بر CysC و 22 دوره از 25 دوره تثبیت (88 درصد) بر اساس eGFR مبتنی بر کروم شناسایی شد (جدول 4).

یک اختلاف در 23 دوره در مورد بروز AKI تشخیص داده شده توسط eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر Cr یافت شد: 7 دوره فقط توسط eGFR مبتنی بر Cr دارای AKI تشخیص داده شدند، در حالی که 16 دوره فقط توسط CysC- دارای AKI تشخیص داده شدند. مبتنی بر eGFR (جدول 3). با این حال، بدون توجه به اینکه از eGFR مبتنی بر CysC یا eGFR مبتنی بر کروم برای تشخیص استفاده شده باشد، تفاوت معنی‌داری در بروز AKI مشاهده نشد (104/0=0).

چند روز تا شروع AKI

علاوه بر این، برای 42 دوره ای که در آن AKI توسط eGFR مبتنی بر CysC و Cr تشخیص داده شد، ما تعداد روزهای شروع هر دوره درمانی را تا تشخیص AKI مقایسه کردیم. میانگین زمان تشخیص AKI برای eGFR مبتنی بر CysC (8 روز [IQR، 4 تا 21 روز]) به طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر از eGFR مبتنی بر کروم بود (17 روز [IQR, 10 تا 31 روز]، p <0.001) (شکل="" 1).="" در="" میان="" 42="" دوره="" ای="" که="" در="" آنها="" aki="" ایجاد="" شد،="" تغییرات="" متوالی="" در="" میزان="" کاهش="" egfr="" مبتنی="" بر="" cysc="" و="" cr="" در="" طی="" 2="" هفته="" از="" شروع="" شیمی="" درمانی="" وجود="" داشت="" (شکل="" 2).="" egfr="" مبتنی="" بر="" cysc="" کاهش="" زودتر="" از="" egfr="" مبتنی="" بر="" کروم="" را="" نشان="">

پیگیری طولانی مدت

از 16 بیمار، 13 بیمار تا مارس 2021 پیگیری شدند. طول مدت پیگیری پس از درمان مجدد القایی از 18 تا 57 ماه (میانگین، 29 ماه؛ IQR، 18-45 ماه) متغیر بود. هیچ بیمار با پروتئینوری قابل توجه یا eGFR مبتنی بر CysC کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع مراجعه نکرد.

سیستانچ برای عملکرد کلیه

تجزیه و تحلیل توان بعد از عمل

یک تحلیل توان تعقیبی با استفاده از G*Power 3.1.9.4 (دانشگاه هاینریش هاینه، دوسلدورف، آلمان) برای ارزیابی پیامد اولیه زمان تشخیص AKI انجام شد (Faul et al. 200 7). اندازه اثر داده‌های ما {{10}}.609 بود. وقتی سطح معنی داری روی 0.05 تنظیم شد، توان 0.855 بود که بیشتر از 0.80 بود. بنابراین، تجزیه و تحلیل تایید کرد که حجم نمونه برای تجزیه و تحلیل آماری به اندازه کافی بزرگ است (کوهن 1992).

جدول 3. بروز حادکلیهصدمه(AKI) در طول دوره های شیمی درمانی در لوسمی لنفوبلاستیک حاد کودکان / لنفوم لنفوبلاستیک (ALL/LBL)

AKI، حادکلیهصدمه; CysC، سیستاتین C; کروم، کراتینین؛ eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی. ESRD، مرحله نهایی بیماری کلیوی.

جدول 4. بروز حادکلیهصدمه(AKI) بر اساس نوع دوره شیمی درمانی و رژیم در لوسمی لنفوبلاستیک حاد کودکان / لنفوم لنفوبلاستیک (ALL/LBL).

AKI، حادکلیهصدمه; CysC، سیستاتین C; کروم، کراتینین؛ eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی. ESRD، مرحله نهایی بیماری کلیوی.

شکل 1. مقایسه روزهای شروع شیمی درمانی تا تشخیص آسیب حاد کلیه (AKI). میانگین تعداد روز تا AKI (کمتر یا مساوی 25 درصد کاهش در eGFR مبتنی بر CysC) 8 روز بود (محدوده بین چارکی، 4 تا 21 روز)، در مقایسه با 17 روز (محدوده بین چارکی، 1{10}} تا 31 روز) در eGFR مبتنی بر کروم (P <0.001). خطوط="" افقی="" در="" جعبه="" ها="" مقادیر="" میانه="" را="" نشان="" می="" دهند="" و="" نواحی="" پایین="" و="" بالای="" جعبه="" ها="" به="" ترتیب="" نشان="" دهنده="" صدک="" های="" 25="" و="" 75="" هستند.="" خطوط="" عمودی="" از="" جعبه="" تا="" صدک="" های="" 5="" و="" 95="" گسترش="" یافته="" است.="">آسیب حاد کلیه; کروم، کراتینین؛ CysC، سیستاتین C; eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است.

بحث مطالعه ما نشان داد که هر بیمار حداقل یک بار در طول درمان ALL/LBL AKI را تجربه کرد و AKI در 77 درصد از کل دوره‌های شیمی‌درمانی با استفاده از eGFR مبتنی بر CysC تشخیص داده شد. یک مطالعه بروز 16.2 درصدی را در گروهی متشکل از 831 بیمار تحت شیمی درمانی برای لوسمی حاد میلوئیدی کودکان با شروع جدید گزارش کرد (فیشر و همکاران 2010). گزارش دیگری در مطالعه ای روی 23 کودک مبتلا به تومورهای جامد، 39 درصد بروز AKI را نشان داد (مک ماهون و همکاران 2018). با توجه به دانش ما، هیچ مطالعه ای میزان بروز AKI را در بیماران ALL/LBL کودکان ارزیابی نکرده است. در مطالعه حاضر، بروز AKI در طول شیمی‌درمانی ممکن است بالاتر از انتظارات انکولوژیست‌های کودکان یا سایر نرخ‌های بروز گزارش‌شده قبلی در بیماران سرطانی کودکان باشد. این اختلاف در بروز AKI را می توان با دلایل متعددی توضیح داد. اول، ارزیابی مکرر عملکرد کلیه تحت نظر نفرولوژیست کودکان، انجام آزمایش خون حداقل 3 بار در هفته، منجر به مشاهدات دقیق تر شد و ما قادر به تشخیص AKI بسیار خفیف بودیم. دوم اینکه در مطالعات قبلی از معیارهای متفاوتی استفاده شده است. برای تشخیص AKI، برخی از مطالعات از دستورالعمل‌های بیماری کلیوی: بهبود پیامدهای جهانی (Sutherland et al. 2015؛ Meersch et al. 2017) یا معیارهای pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015) استفاده کرده‌اند. دیگران از کدهای طبقه بندی آماری بین المللی بیماری ها و مشکلات مربوط به سلامت استفاده کرده اند (کو و همکاران 2018). سوم، داروهای مورد استفاده در پروتکل های مختلف ممکن است نتایج را تحت تاثیر قرار داده باشند. چهارم، eGFR مبتنی بر کروم برای ارزیابی عملکرد کلیه در اکثر مطالعات استفاده شد (McMahon et al. 2018) و eGFR مبتنی بر CysC به ندرت استفاده شد (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

بهبود در تشخیص و درمان بیماران سرطانی کودکان منجر به افزایش تعداد بازماندگان سرطان شده است. با این حال، بسیاری از بازماندگان سرطان دوران کودکی سال‌ها بعد در نتیجه درمان سرطان دچار مشکلات سلامتی می‌شوند. کویجمانس و همکاران (2{4}}19) مطالعات قبلی را در مورد اختلال عملکرد کلیه در بازماندگان سرطان دوران کودکی مرور کرد. آنها گزارش کردند که شیوع بیماری مزمن کلیه از 2.4 درصد تا 32 درصد متغیر است. مطالعه دیگری گزارش داد که 0.5 درصد از بیش از 10،{7}} بازماندگان سرطان دوران کودکی که در دهه‌های 1970 و 1980 تحت درمان قرار گرفتند، تا 18 سال پس از تشخیص اولیه سرطان دچار نارسایی کلیوی شدند یا به دیالیز نیاز داشتند. آنها نسبت به خواهر و برادرهای بدون سرطان خود نه برابر خطر بیشتری داشتند (Oeffinger et al. 2006). AKI ناشی از شیمی درمانی با چندین حالت پاتولوژیک مانند پودوسیتوپاتی، آسیب لوله ای حاد و نفروپاتی کریستالی مشخص می شود (Perazella 2012). اگرچه بهبودی AKI، ترمیم ناسازگار، و آسیب مکرر در بیشتر موارد می‌تواند منجر به فیبروز توبولو بینابینی و گلومرولواسکلروز منجر به CKD شود (Venkatachalam و همکاران 2015؛ Basile و همکاران 2016)، یافته‌های ما نشان می‌دهد که انکولوژیست‌ها ممکن است AKIهای خفیف را نادیده گرفته باشند. بیماران سرطانی معمولاً تحت چندین دوره شیمی درمانی قرار می گیرند که می تواند منجر به آسیب مکرر کلیه و افزایش خطر CKD شود. بنابراین، انکولوژیست ها همراه با نفرولوژیست ها باید با دقت AKI خفیف را در طول شیمی درمانی تشخیص دهند.

سیستانچ می تواند عملکرد کلیه را بهبود بخشد

در مطالعه حاضر، طی 75 دوره، AKI در 58 دوره توسط eGFR مبتنی بر CysC (77 درصد) و 49 دوره توسط eGFR مبتنی بر Cr (65 درصد) تشخیص داده شد. از این موارد، تشخیص AKI با استفاده از دو معیار ارزیابی در 42 دوره مطابقت خوبی را نشان داد. در مقابل، اختلافی در بروز AKI تشخیص داده شده توسط eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر Cr در 23 دوره وجود داشت، اگرچه تفاوت قابل توجهی در بروز AKI صرف نظر از اینکه eGFR مبتنی بر CysC یا eGFR مبتنی بر Cr یافت نشد. برای تشخیص استفاده شد (p=0.104). ما مکانیسم‌های زیر را به این اختلاف پیشنهاد می‌کنیم: از میان هفت دوره‌ای که فقط توسط eGFR مبتنی بر کروم با AKI تشخیص داده شد، شش بیمار ({16}} درصد) بلافاصله قبل از ایجاد AKI آسپاراژیناز دریافت کردند. از آنجایی که آسپاراژیناز ممکن است با سرکوب سطوح خونی تری یدوتیرونین، سطح CysC سرم را کاهش دهد، که ترشح CysC را از ماهیچه صاف از طریق تبدیل فاکتور رشد بتا 1 افزایش می دهد، AKI ارزیابی شده با استفاده از eGFR مبتنی بر CysC ممکن است به دلیل کاهش سطح سرمی CysC در بیماران دریافت کننده آسپاراژیناز نادیده گرفته شود. فرستر و همکاران 1992؛ کوتاجیما و همکاران 2010). در همین حال، از میان 16 دوره ای که با استفاده از eGFR مبتنی بر CysC به تنهایی تشخیص داده شد، بیشتر دارای نمره Z منفی برای وزن بدن بودند که نشان می دهد توده عضلانی آنها کاهش یافته است. از آنجایی که سطح سرمی کروم تا حد زیادی تحت تأثیر توده عضلانی است، این ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در تشخیص AKI با تکیه بر eGFR مبتنی بر کروم شود. اساسا رایار و همکاران. (2013) گزارش داد که کودکان مبتلا به ALL توده عضلانی اسکلتی کمتری داشتند (میانگین نمره Z 0.18-) نسبت به کودکان سالم در زمان تشخیص.

شکل 2. میزان کاهش eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر کروم در طول دوره های شیمی درمانی با آسیب حاد کلیه (AKI). میانگین نرخ کاهش eGFR مبتنی بر CysC (خط جامد) و eGFR مبتنی بر کروم (خط چین) از زمان شروع شیمی درمانی در بین 42 دوره با AKI نشان داده شده است. خطوط افقی در جعبه ها مقادیر میانه را نشان می دهند و نواحی پایین و بالای جعبه ها به ترتیب نشان دهنده صدک های 25 و 75 هستند. خطوط عمودی از جعبه تا صدک های 5 و 95 گسترش یافته است. AKI،آسیب حاد کلیه; کروم، کراتینین؛ CysC، سیستاتین C; eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است.

سرم کروم معمولاً در تشخیص AKI و نظارت بر عملکرد کلیه استفاده می شود. با این حال، سطوح آن ممکن است تغییر نکند تا زمانی که تقریباً 50 درصد از عملکرد کلیه از بین رفته باشد (Nguyen and Devarajan 2008). CysC یک پروتئین با وزن مولکولی کم است که به طور مداوم توسط سلول های هسته دار در سراسر بدن تولید و ترشح می شود. آزادانه توسط گلومرول فیلتر می شود و به طور کامل توسط لوله های پروگزیمال کلیه دوباره جذب و متابولیزه می شود. با استفاده از ایزوتوپ های رادیویی با GFR همبستگی معکوس دارد (Coll et al. 2000). به دلیل این ویژگی های بیولوژیکی، CysC به طور بالقوه می تواند برای ارزیابی عملکرد کلیه در کودکان مناسب تر باشد (لانکیش و همکاران 2006؛ نخجوان-شهرکی و همکاران 2017). یک متاآنالیز اخیر برتری CysC را بر کروم در تشخیص AKI نشان داد (نخجوان شهرکی و همکاران 2017)، که جایگزین مناسبی برای اقدامات تشخیصی سنتی در نفرولوژی ارائه می دهد. با این حال، تجویز گلوکوکورتیکوئید در بیماران بزرگسال مبتلا به آسم و تومورهای جامد می تواند سطوح سرمی CysC را مستقل از عملکرد کلیه افزایش دهد، حتی اگر مکانیسم دقیق ناشناخته باقی بماند (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). اگر توسط eGFR مبتنی بر CysC ارزیابی شود، ممکن است منجر به افزایش کاذب بروز AKI شود. در مقابل، در مورد اینکه آیا گلوکوکورتیکوئیدها بر سطح سرمی CysC در بیماران اطفال تأثیر می‌گذارند اختلاف نظر وجود دارد (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). بنابراین، در مطالعه حاضر، میزان بروز AKI به طور جداگانه بر اساس وضعیت درمان با گلوکوکورتیکوئید مقایسه شد. نتایج تفاوت معنی داری بین دو رژیم از نظر AKI نشان نداد: اولی 77.4 درصد و دومی 77.3 درصد بود (جدول 3). علاوه بر این، تغییرات سریالی در میزان کاهش eGFR مبتنی بر CysC در طول 42 دوره AKI، که شامل 28 دوره با گلوکوکورتیکوئیدها بود، بهبود عملکرد کلیه را در عرض 12 روز علیرغم تجویز مداوم گلوکوکورتیکوئیدها طی 2 هفته نشان داد. روی هم رفته، ما معتقدیم که گلوکوکورتیکوئیدها تأثیر ناچیزی بر سطح سرمی CysC و eGFR مبتنی بر CysC دارند و نتایج مطالعه ما نشان می‌دهد که eGFR مبتنی بر CysC برای ارزیابی عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به ALL/ حساس‌تر از eGFR مبتنی بر Cr است. LBL. ما همچنین میزان بروز AKI را بر اساس نوع دوره شیمی درمانی مقایسه کردیم. AKI اغلب در طول دوره های تثبیت رخ می دهد، احتمالاً به دلیل استفاده از دوز بالای متوترکسات. اگرچه از نظر آماری معنی دار نیست، اما در هر چهار نوع دوره، AKI زمانی که با استفاده از eGFR مبتنی بر CysC در مقابل eGFR مبتنی بر Cr تعریف می‌شود، بیشتر تشخیص داده می‌شود، که سودمندی eGFR مبتنی بر CysC را در تشخیص AKI در طول شیمی‌درمانی نشان می‌دهد.

اگرچه هر دو eGFR مبتنی بر CysC و Cr دارای مزایا و معایب هستند، ما مزایای قطعی در eGFR مبتنی بر CysC نسبت به eGFR مبتنی بر Cr برای تشخیص زودهنگام AKI در بیماران کودکان مبتلا به ALL/LBL که تحت شیمی‌درمانی هستند، یافتیم. تشخیص AKI در مراحل اولیه به اقدامات حفاظتی مناسب برای جلوگیری از آسیب بیشتر کلیوی اجازه می دهد. گزینه های درمانی پیشگیرانه احتمالی از جمله کاهش دوز دارو، هیدراتاسیون، تجویز دیورتیک ها (Horie et al. 2018) و سایر داروهای محافظ کلیه ممکن است به پیشگیری از CKD در آینده کمک کنند. در این مطالعه، ما بیماران را به‌مدت 29 ماه پس از دوره‌های القای مجدد برای تأیید ایجاد CKD دنبال کردیم. هیچ بیمار eGFR را کاهش نداده بود. از آنجایی که بیمارانی که AKI را تجربه می کنند در معرض خطر CKD در آینده هستند، ما به پیگیری بیشتر ادامه خواهیم داد.

این مطالعه دارای محدودیت هایی است که باید در نظر گرفته شود. اول، از آنجایی که همه بیماران مطالعه به طور طبیعی بهبود یافتند، هیچ مداخله‌ای برای رسیدگی به AKI انجام نشد. مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا می توان با مداخلاتی مانند کاهش دوز عوامل ضد سرطانی، تزریق مایع با حجم زیاد یا قلیایی کردن، بهبودی را تسریع کرد یا خیر، مورد نیاز است. علاوه بر این، مطالعات آینده نگر آینده برای تعیین اینکه آیا مداخله زودهنگام می تواند خطر ابتلا به CKD را کاهش دهد مورد نیاز است. دوم، داروهای دوره‌های درمانی قبلی ممکن است اثر باقی‌مانده‌ای بر دوره‌های بعدی داشته باشند. با این وجود، چون میانگین eGFR مبتنی بر CysC در شروع هر دوره درمانی 16{6}} بود (IQR، 135 تا 181)، ما معتقدیم که این احتمال بسیار کم است. سوم، حجم نمونه کوچک بود. با این حال، حجم نمونه برای ارزیابی نتیجه اولیه زمان تشخیص AKI کافی بود. اندازه اثر در مطالعه ما 0.609 بود که برای داده های ناپارامتریک کافی است. حجم نمونه کوچک تحقیقات دقیق بیشتر در مورد اثرات پروتکل های درمانی یا داروها را محدود می کند. مطالعات دقیق تر با بیماران بیشتر ضروری است.

در نتیجه، نتایج مطالعه ما دو جنبه مهم مربوط به AKI را در بیماران تحت شیمی درمانی برای ALL/LBL کودکان برجسته کرد. ابتدا احتمال بروز AKI بالا را در بین بیماران نشان دادیم. اگرچه سمیت کلیوی با شیمی درمانی با استفاده از برخی داروهای خاص به خوبی شناخته شده است، هیچ گزارش فعلی سمیت کلیوی ناشی از درمان ALL/LBL در کودکان را ارزیابی نکرده است. مشاهدات مکرر ما را قادر می سازد حتی AKI خفیف را تشخیص دهیم. دوم، eGFR مبتنی بر CysC تشخیص زودهنگام AKI را نسبت به eGFR مبتنی بر کروم اجازه می‌دهد. بنابراین، با توجه به محاسن و معایب eGFR مبتنی بر CysC و eGFR مبتنی بر Cr در تشخیص AKI دوران کودکی در طول شیمی‌درمانی، ارزیابی مکرر عملکرد کلیه با هر دو معیار را پیشنهاد می‌کنیم.

سیستانچ می تواند کلیه ها را مقوی کند

قدردانی ها

مایلیم از Editage (https://www.editage.com) برای ویرایش زبان انگلیسی تشکر کنیم.

مشارکت های نویسنده

SA، ST و KK مطالعه را طراحی کردند. TY، SA، و YA داده ها را جمع آوری کردند. TY، SA، YA و SY داده ها را تجزیه و تحلیل کردند. TY، SA، MR و YA نسخه خطی را نوشتند. و SY، TO، TK و ST پشتیبانی فنی ارائه کردند و نسخه خطی را به طور انتقادی بررسی کردند. KK بر کل فرآیند مطالعه نظارت داشت. همه نویسندگان نسخه نهایی را خوانده و تایید کردند.

تضاد منافع

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

Akcan-Arikan، A.، Zappitelli، M.، Loftis، LL، Washburn، KK، Jefferson، LS و Goldstein، SL (2007) معیارهای اصلاح شده RIFLE در کودکان بدحال با آسیب حاد کلیه. Kidney Int، 71، 1028-1035.

Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) اثر متفاوت کورتیکواستروئیدها بر سیستاتین C سرم در پورپورای ترومبوسیتوپنیک و لوسمی. پاتول. اونکول. Res., 16, 453-456.

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; گروه کاری ADQI XIII (2016) پیشرفت پس از AKI: درک فرآیندهای ترمیم ناسازگار برای پیش‌بینی و شناسایی درمان‌های درمانی. مربا. Soc. نفرول.، 27، 687-697.

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) افزایش تولید سیستاتین C توسط سلول های HeLa با واسطه، افزایش دهنده دگزامتازون. Scand. جی. کلین. آزمایشگاه. Invest., 55, 617-623.

Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007) تأثیر درمان با کورتیکواستروئید بر مارکرهای پروتئینی با وزن مولکولی پایین عملکرد کلیه. کلین Chem., 53, 2219-2221.

Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) اثر درمان با کورتیکواستروئید بر غلظت سیستاتین C و بتا{2}}میکروگلوبولین سرم. کلین Chem., 48, 1123-1126.

Ciarimboli، G.، Holle، SK، Vollenbrocker، B.، Hagos، Y.، رویتر، S.، Burckhardt، G.، Bierer، S.، Herrmann، E.، Pavenstadt، H.، Rossi، R.، Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) سرنخ های جدید برای سمیت کلیوی ناشی از ایفوسفامید: جذب ترجیحی کلیوی از طریق ناقل کاتیون آلی انسانی 2. مول. فارم.، 8، 270-279.

Cimerman, N., Brguljan, PM, Krasovec, M., Suskovic, S. & Kos, J. (2000) سیستاتین C سرم که یک مهارکننده قوی پروتئینازهای سیستئین است در بیماران مبتلا به آسم افزایش می یابد. کلین چیم. Acta، 300، 83-95.

کوهن، جی (1992) پرایمر قدرت. روانی Bull., 112, 155-159. Coll, E., Botey, A., Alvarez, L., Poch, E., Quinto, L., Saurina, A., Vera, M., Piera, C. & Darnell, A. (2000) سیستاتین C سرمی به عنوان یک نشانگر جدید برای تخمین غیرتهاجمی میزان فیلتراسیون گلومرولی و به عنوان نشانگری برای نارسایی اولیه کلیه. صبح. J. Kidney Dis., 36, 29-34.

Faul, F., Erdfelder, E., Lang, AG & Buchner, A. (2007) G*Power 3: یک برنامه تجزیه و تحلیل توان آماری انعطاف پذیر برای علوم اجتماعی، رفتاری و زیست پزشکی. رفتار Res. روش ها، 39، 175-191.

Ferster, A., Glinoer, D., Van Vliet, G. & Otten, J. (1992) عملکرد تیروئید در طول درمان با L-asparaginase در کودکان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد: تفاوت بین القاء و تشدید دیررس. صبح. J. Pediatr. هماتول. Oncol., 14, 192-196.

Fisher, BT, Zaoutis, TE, Leckerman, KH, Localio, R. & Aplenc, R. (2010) عوامل خطر برای نارسایی کلیه در بیماران کودکان مبتلا به لوسمی میلوئید حاد: یک مطالعه کوهورت گذشته نگر. اطفال سرطان خون، 55، 655-661.

فاستر، ج.، رایسمن، دبلیو.، لپج، ان. و فیلر، جی. (2006) تأثیر داروهای رایج مورد استفاده بر دقت میزان فیلتراسیون گلومرولی مشتق از سیستاتین C. اطفال نفرول.، 21، 235-238.

Horie, S., Oya, M., Nangaku, M., Yasuda, Y., Komatsu, Y., Yanagita, M., Kitagawa, Y., Kuwano, H., Nishiyama, H., Ishioka, C., Takaishi, H., Shimodaira, H., Mogi, A., Ando, ​​Y., Matsumoto, K., et al. (2018) راهنمای درمان آسیب کلیوی در طول شیمی درمانی سرطان 2016. Clin. انقضا نفرول.، 22، 210-244.

Isojima, T., Kato, N., Ito, Y., Kanzaki, S. & Murata, M. (2016) نمودارهای استاندارد رشد برای کودکان ژاپنی با مقادیر میانگین و انحراف معیار (SD) بر اساس بررسی ملی سال 2000. کلین اطفال Endocrinol., 25, 71-76.

کلوم، جی و لامایر، ن. گروه کاری راهنمای KDIGO AKI (2013) تشخیص، ارزیابی و مدیریت آسیب حاد کلیه: خلاصه KDIGO (قسمت 1). کریت مراقبت، 17، 204.

بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO) گروه کاری CKD (2013) راهنمای عمل بالینی KDIGO 2012 برای ارزیابی و مدیریت بیماری مزمن کلیوی. کلیه اینتر. Suppl., 3, 1-150.

Ko, S., Venkatesan, S., Nand, K., Levidiotis, V., Nelson, C. & Janus, E. (2018) طبقه بندی آماری بین المللی بیماری ها و مشکلات بهداشتی مرتبط با کدگذاری بروز و شیوع کلیه حاد را دست کم می گیرد. آسیب و بیماری مزمن کلیوی در بیماران پزشکی عمومی کارآموز پزشکی J.، 48، 310-315.

Kooijmans, EC, Bokenkamp, ​​A., Tjahjadi, NS, Tettero, JM, Van Dulmen-den Broeder, E., Van der Pal, HJ & Veening, MA (2019) اثرات نامطلوب کلیوی اولیه و دیررس پس از درمان بالقوه نفروتوکسیک برای دوران کودکی سرطان. سیستم پایگاه داده کاکرین Rev., 3, CD008944.

Kotajima, N., Yanagawa, Y., Aoki, T., Tsunekawa, K., Morimura, T., Ogiwara, T., Nara, M. & Murakami, M. (2010) تأثیر هورمون های تیروئید و فاکتور رشد تبدیل کننده -بتا1 بر غلظت سیستاتین C. J. Int. پزشکی Res., 38, 1365-1373. Lahoti, A., Kantarjian, H., Salahudeen, AK, Ravandi, F., Cortes, JE, Faderl, S., O'Brien, S., Wierda, W. & Mattiuzzi, GN (2010) پیش بینی کننده ها و نتیجه آسیب حاد کلیه در بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوژن یا سندرم میلودیسپلاستیک پرخطر. سرطان، 116، 4063-4068.

Lankisch, P., Wessalowski, R., Maisonneuve, P., Haghgu, M., Hermsen, D. & Kramm, CM (2006) سیستاتین C سرم یک نشانگر مناسب برای نظارت معمول بر عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به سرطان کودکان به ویژه در سن خیلی کم اطفال سرطان خون، 46، 767-772.

Laterza، OF، Price، CP & Scott، MG (2002) سیستاتین C: برآوردگر بهبود یافته نرخ فیلتراسیون گلومرولی؟ کلین Chem., 48, 699-707. Manetti, L., Genovesi, M., Pardini, E., Grasso, L., Lupi, I., Linda Morselli, L., Pellegrini, G. & Martino, E. (2005) اثرات اولیه تزریق متیل پردنیزولون بر سرم سیستاتین C در بیماران مبتلا به افتالموپاتی شدید گریوز. کلین چیم. Acta، 356، 227-228.

McMahon, KR, Harel-Sterling, M., Pizzi, M., Huynh, L., Hessey, E. & Zappitelli, M. (2018) پیگیری کلیوی طولانی مدت کودکان تحت درمان با سیس پلاتین، کربوپلاتین یا ایفوسفامید : مطالعه آزمایشی اطفال نفرول.، 33، 2311-2320.

Meersch, M., Schmidt, C., Hoffmeier, A., Van Aken, H., Wempe, C., Gerss, J. & Zarbock, A. (2017) پیشگیری از AKI مرتبط با جراحی قلب با اجرای دستورالعمل های KDIGO در بیماران پرخطر شناسایی شده توسط نشانگرهای زیستی: کارآزمایی تصادفی کنترل شده PrevAKI. Intensive Care Med., 43, 1551-1561.

Nakamura, N., Watanabe, H., Okamura, K. & Kagami, S. (2018) ارزیابی عملکرد کلیه در کودکان ژاپنی مبتلا به بدخیمی با استفاده از سیستاتین سرم CJ Med. Invest., 65, 231-235.

نخجوان شهرکی، ب.، یوسفی فرد، م.، عطایی، ن.، بایک پور، م.، عطایی، ف.، بازرگانی، ب.، عباسی، ع.، قلیچ خانی، ص.، جاویدیلاریجانی، ف. و حسینی، م. (2017) دقت سیستاتین C در پیش بینی آسیب حاد کلیه در کودکان. سطح سرمی یا ادرار: کدام یک بهتر عمل می کند؟ مرور سیستماتیک و متاآنالیز. BMC Nephrol., 18, 120.

Nguyen, MT & Devarajan, P. (2008) نشانگرهای زیستی برای تشخیص زودهنگام آسیب حاد کلیه. اطفال نفرول.، 23، 2151- 2157.

Oeffinger، KC، Mertens، AC، Sklar، CA، Kawashima، T.، Hudson، MM، Meadows، AT، Friedman، DL، Marina، N.، Hobbie، W.، Kadan-Lotick، NS، Schwartz، CL، Leisenring , W. & Robison, LL; گروه مطالعه بازماندگان سرطان کودکی (2006) شرایط سلامت مزمن در بزرگسالان بازماندگان سرطان دوران کودکی. N. Engl. J. Med., 355, 1572-1582.

Pabla, N. & Dong, Z. (2008) سمیت کلیوی سیس پلاتین: مکانیسم ها و استراتژی های محافظت کننده مجدد. کلیه داخلی، 73، 994-1007.

Perazella، MA (1999) نارسایی حاد کلیه ناشی از کریستال. صبح. J. Med., 106, 459-465. Perazella، MA (2012) Onco-nephrology: سمیت کلیوی عوامل شیمی درمانی. کلین مربا. Soc. نفرول.، 7، 1713- 1721.

Rayar, M., Webber, CE, Nayiager, T., Sala, A. & Barr, RD (2013) سارکوپنی در کودکان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد. J. Pediatr. هماتول. Oncol., 35, 98-102.

Sethi, SK, Kumar, M., Sharma, R., Bazaz, S. & Kher, V. (2015) آسیب حاد کلیه در کودکان پس از بای پس قلبی ریوی: عوامل خطر و پیامد. کودکان هندی، 52، 223-226.

Slort, PR, Ozden, N., Pape, L., Offner, G., Tromp, WF, Wilhelm, AJ & Bokenkamp, ​​A. (2012) مقایسه سیستاتین C و کراتینین در تشخیص اختلال حاد آلوگرافت کلیه کودکان. اطفال نفرول.، 27، 843-849.

ساترلند، اس ام، بیرنز، جی جی، کوتاری، ام.، لانگهرست، کالیفرنیا، دوتا، اس.، گارسیا، پی و گلدشتاین، SL (2015) AKI در کودکان بستری شده در بیمارستان: مقایسه تعاریف PRIFLE، AKIN و KDIGO. کلین مربا. Soc. نفرول.، 10، 554-561.

Uemura، O.، Nagai، T.، Ishikura، K.، Ito، S.، Hataya، H.، Gotoh، Y.، Fujita، N.، Akioka، Y.، Kaneko، T. و هوندا، M. ( 2014a) معادله مبتنی بر کراتینین برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی در کودکان و نوجوانان ژاپنی مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. کلین انقضا نفرول.، 18، 626-633.

Uemura، O.، Nagai، T.، Ishikura، K.، Ito، S.، Hataya، H.، Gotoh، Y.، Fujita، N.، Akioka، Y.، Kaneko، T. و هوندا، M. ( 2014b) معادله مبتنی بر سیستاتین C برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی در کودکان و نوجوانان ژاپنی. کلین انقضا نفرول.، 18، 718-725.

Venkatachalam، MA، Weinberg، JM، Kriz، W. & Bidani، AK (2015) بازیابی ناموفق توبول، انتقال AKI-CKD، و پیشرفت بیماری کلیوی. مربا. Soc. نفرول.، 26، 1765- 1776.

Yong, Z., Pei, X., Zhu, B., Yuan, H. & Zhao, W. (2017) ارزش پیش بینی سیستاتین C سرم برای آسیب حاد کلیه در بزرگسالان: متاآنالیز کارآزمایی های کوهورت آینده نگر. علمی Rep., 7, 41012.