تحقیقات کلیه: آلوگرافت و بقای بیمار پس از HSCT متوالی و پیوند کلیه از یک اهداکننده - یک تحلیل چند مرکزی

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

خلاصه:

القای تحمل از طریق سلول های بنیادی خونساز همزمان وکلیهپیوند نتایج امیدوارکننده‌ای را نشان داده است، اما سمیت درمان‌های پیش‌شرطی و بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) مانع آن می‌شود. علاوه بر این،کلیهعملکرد هرگز با بیماران پیوندی مرسوم مقایسه نشده است، بنابراین، اینکه آیا تحمل خاص اهداکننده منجر به بهبود نتایج می‌شود بی‌پاسخ باقی می‌ماند. ما داده های پیگیری موارد منتشر شده را جمع آوری کردیمکلیهپیوند پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز از یک اهداکننده و مقایسه بیمار و پیوندبقای کلیهو همچنین با پیوند کلیه اهداکنندگان زنده با کالیپر منطبق از ثبت دیالیز و پیوند اتریش. به طور کلی، 22 بیمار متحمل و 20 بیمار کنترل (میانگین دوره مشاهده 10 سال [محدوده 11 ماه تا 26 سال]) وارد شدند. در گروه مدارا، خیررناlاز دست دادن آلوگرافت گزارش شد، در حالی که 3 مورد در گروه کنترل از دست رفتند. سطح متوسط ​​کراتینین 85 میکرومول در لیتر (محدوده بین چارکی [IQR] 72-99) در گروه متحمل و 118 میکرومول در لیتر (IQR 99-143) در گروه کنترل بود. مدل خطی مختلط حدود 29 درصد سطح متوسط ​​کراتینین کمتری را در طول پیگیری در گروه متحمل نشان داد (01/0 > P). داده های ما به وضوح ثابت استکلیهعملکرد پیوند بدون سرکوب طولانی مدت ایمنی برای چندین سال، نشان دهنده تحمل دائمی خاص اهداکننده است. بنابراین پیوند متوالی ممکن است یک رویکرد جایگزین برای مطالعات آینده باشد که القای تحمل را هدف قرار می دهدکلیهگیرندگان آلوگرافت

کلمات کلیدی پیوند مغز استخوان/ سلول های بنیادی خونساز، تحقیقات بالینی/عمل،کلیه(آلوگرافت) عملکرد/اختلال،کلیهپیوند / نفرولوژی، تحمل: بالینی

سیستانچمی شود بهترش کردعملکرد غده فوق کلیوی

1. مقدمه

کلیویپیوند (RT) درمان انتخابی برای بیماران واجد شرایط در مرحله نهایی استکلیهبیماری (ESRD). در حالی که نتایج کوتاه مدت و میان مدت ازکلیهآلوگرافت ها به دلیل ردهای اولیه کمتر و در نهایت از طریق استراتژی های درمان سرکوب کننده ایمنی استاندارد شده بهتر بهبود یافته اند، شواهدی مبنی بر اینکه این اثرات به طور قابل توجهی پیوند طولانی مدت را افزایش داده اند.کلیهبقا هنوز وجود ندارد. 1،2 بنابراین، القای تحمل هدف نهایی در زمینه پیوند تلقی می شود. در حال حاضر، تنها راه موفقیت‌آمیز بالینی برای القای تحمل خاص اهداکننده، ایجاد کایمریسم کامل یا مختلط از طریق پیوند سلول‌های بنیادی خونساز (HSCT) است.

از آنجایی که مفهوم کایمریسم منجر به تحمل انتخابی اختصاصی اهداکننده در قرن گذشته توسط بیلینگهام، مدوار و همکارانش توسعه یافته است، 4 پیشرفت قابل توجهی در زمینه پیش شرطی سازی و درک مسیرهای مربوطه درگیر در اینجا حاصل شده است. نتایج امیدوار کننده در مطالعات موش، استفاده گسترده از آن توسط پیش شرطی سازی سیتوتوکسیک، که در حال حاضر برای پیوند مغز استخوان مورد نیاز است، با مشکل مواجه شده است. از نظر بالینی، اولین شواهد تحمل از طریق HSCT توسط سایق و همکاران در سال 1991 ارائه شد، که مردی 30- ساله با تشخیص لوسمی میلومونوسیتی حاد و دختری 14-ساله مبتلا به غیرلنفوسیتی حاد را توصیف کردند. سرطان خون. هر دو HSCT از برادران مشابه HLA خود دریافت کردند. پس از چند سال و وخامت تدریجی آنهاعملکرد کلیه، اهداکنندگان اصلی سلول های بنیادی موافقت کردند که یککلیهبه جز دوزهای نگهدارنده کوچک استروئیدها، هیچ سرکوب سیستم ایمنی در دوره بعدی و پیوند داده نشد.کلیهعملکرد ثابت باقی ماند. 5 بر اساس این موفقیت، گزارش های مورد بیشتری دنبال شد، از جمله اهداکنندگان ناهماهنگ با HLA، که با موفقیت اهدا کردند.کلیهپیوند پس از HSCT.6-21

با توجه به کایمریسم کامل اهداکننده در این بیماران، انتظار می رود وضعیت تحمل قوی برای اندام اهدایی وجود داشته باشد. با این وجود، اکثر این بیماران پس از پیوند حداقل سرکوب کوتاه مدت ایمنی دریافت کردند. این نه تنها برای پیشگیری انجام شدکلیهرد آلوگرافت و همچنین برای جلوگیری از بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD)، که از نظر تئوری می تواند با پیوند عضو جامد ایجاد شود. داده های پیگیری مدت از بیماران پس از پیوند متوالی سلول های بنیادی خونساز وکلیهآلوگرافت از یک اهداکننده عمدتاً تک مرکزی است و با تعداد بیماران کم یا پیگیری کوتاه محدود می شود. 10، 18، 24 علاوه بر این، به دلیل تعداد محدود بیماران، مقایسه با بیماران پیوند شده معمولی امکان پذیر نبود و تا کنون، عدم قطعیت وجود دارد که آیا تحمل واقعاً بهبود می یابدکلیهبقای آلوگرافت

در این مطالعه، ما با هدف تجزیه و تحلیل پیامد طولانی مدت بیماران پس از HSCT و RT متوالی از یک اهداکننده با مقایسهکلیهعملکرد آلوگرافت و بقای بیمار با یک گروه همسان از اهداکننده زنده پیوندی مرسومکلیهدریافت کنندگان از ثبت دیالیز و پیوند اتریش (OEDTR).

سیستانچ می تواند بیماری کلیوی را درمان کند و عملکرد کلیه را بهبود بخشد

2 روش

2.1 پژوهش نظام مند ادبیات

برای تجزیه و تحلیل پیامد طولانی مدت بیماران پس از HSCT و RT متوالی از یک اهداکننده، ما یک جستجوی متون سیستماتیک در PubMed و پایگاه داده Cochrane انجام دادیم. علاوه بر این، منابع تمام مقالات مرتبط برای گزارش های بیشتر به صورت دستی بررسی شدند. مطالعاتی که HSCT و RT ترکیبی را توصیف می‌کنند، به دلیل شرایط بالینی مختلف (کایمریزم مختلط در مقابل کایمریسم کامل، بیماران مبتلا به ESRD اما بدون بیماری‌های بدخیم از قبل موجود) و طرح‌های مختلف مطالعه، وارد نشدند.

2.2 بازیابی داده ها

ابتدا، با نویسندگان متناظر مقالات شناسایی شده در جستجوی ادبیات، تماس گرفته شد و از آنها خواسته شد تا داده های بعدی را دریافت کنند. داده‌ها کاملاً ناشناس بودند یا بی‌نام‌سازی بلافاصله پس از دریافت انجام شد. اگر دوره پیگیری بیشتر از آنچه در گزارش مورد توصیف شده بود یا اطلاعات اضافی در مورد بقای بیمار یا پیوند کلیه در دسترس بود، در آنالیز قرار گرفتند. برخی از نویسندگان گزارش کردند که بیشتر بیماران منتشر نشده با HSCT قبلی از همان اهداکننده پیوند زده شدند. این بیماران نیز در تجزیه و تحلیل ما قرار گرفتند. تجزیه و تحلیل با پیروی از دستورالعمل های عملکرد بالینی خوب انجام شد و توسط کمیته اخلاق دانشگاه پزشکی وین تایید شد.

2.3 پارامترهای درخواستی

مشخصات دموگرافیک و بالینی اولیه از گزارش ها استخراج شد: جنسیت، رابطه اهداکننده، سن در هر پیوند، اندیکاسیون HSCT، علت ESRD، عدم تطابق HLA، رژیم سرکوب کننده سیستم ایمنی پس از RT، کراتینین در هر پیگیری (μmol/ ل)، اپیزودهای GVHD، بروز رد آلوگرافت کلیه و تاریخ آخرین پیگیری.

2.4 گروه کنترل گیرندگان اهداکننده زنده که به طور معمول پیوند شده اند

برای مقایسه بیمار طولانی مدت و پیوندکلیهبقای متوالی با بیماران پیوندی مرسوم، داده‌های دریافت‌کنندگان پیوند کلیه از OEDTR استخراج شد. رجیستری شامل داده های استخراج شده از سوابق پزشکی اصلی است که توسط پزشک مسئول در زمان ویزیت پیگیری بیمار ایجاد شده است. همه بیماران ESRD که اولین تک اندام خود را دریافت کردند، ثبت کردندکلیهپیوند از یک اهداکننده زنده بین سال‌های 1990 و 2012، واجد شرایط این مطالعه بودند و تا سال 2014 پیگیری شدند (N=724). برای دستیابی به یک تجزیه و تحلیل متعادل تر از عملکرد طولانی مدت آلوگرافت کلیه، ما بیمارانی را که آلوگرافت کلیه خود را در 3 ماه اول از دست داده بودند حذف کردیم (شکل 1). از آنجایی که این جمعیت عمومی بیماران به دلیل سابقه پزشکی با جمعیت بیماران متحمل متفاوت است، تصمیم گرفتیم بیماران هر گروه را بر اساس ویژگی های کلیدی ایمونولوژیک و بالینی مطابقت دهیم (جدول 1). معیارهای تطبیق کولیس با منعکس کننده تأثیر قبلی توصیف شده آن پارامترها بر پیوند طولانی مدت انتخاب شدندکلیهبقا و در دسترس بودن اطلاعات بیمار رایج در داده‌های ادبیات و OEDTR.{0}} ما به دنبال تطبیق 1:1 بودیم زیرا تعداد محدودی از کاندیداهای تطبیق بالقوه از OEDTR یکبار همه معیارها، به ویژه تطابق بهینه HLA، و داده های از دست رفته در نظر گرفته شد. بیماران از OEDTR بدون جایگزینی انتخاب شدند، به طوری که هر بیمار کنترل فقط یک بار رخ داد. تنها در صورتی که برای یک بیمار متوالی مشخص، هیچ شریک تطبیقی ​​مناسب دیگری در داده‌های رجیستری یافت نشد، ما اجازه دادیم که یک فرد از OEDTR به عنوان شریک برای بیش از یک بیمار متوالی عمل کند. دلیل این امر استخراج زیر گروهی از OEDTR بود که تا حد امکان به گروه بیماران مبتلا به ادبیات نزدیک است و در عین حال تنوع منطقی را در زیر گروه انتخاب شده حفظ می کند. تفاوت بین گروه ها برای چندین ویژگی کلیدی به عنوان تفاوت میانگین استاندارد شده (SMDs) تعیین می شود که تفاوت میانگین بین گروه ها را در واحدهای انحراف استاندارد تلفیقی بیان می کند.

شکل 1 نمودار جریان که بازیابی داده ها و انتخاب بیشتر بیمار را برای روش تطبیق نشان می دهد

جدول 1 ویژگی های بیمار در مقایسه بین گروه متوالی و معمولی

2.5 تجزیه و تحلیل آماری

متغیرهای متریک به صورت میانگین و انحراف معیار یا میانه و دامنه (بین چارکی یا مطلق) بیان می شوند. متغیرهای طبقه ای به صورت فرکانس مطلق و نسبی بیان می شوند. پیوندکلیهو بقای بیمار با استفاده از نمودارهای Kaplan-Meier به تصویر کشیده شده است. با توجه به تعداد کم رویدادها در کل و همچنین عبور از منحنی‌های کاپلان مایر، ما از Uno c-index برای مقایسه گروه‌های متحمل و معمولی همسان استفاده کردیم. می‌توان آن را به عنوان یک احتمال مشروط تفسیر کرد که برای هر جفت بیمار متحمل و معمولی ، خطر یک رویداد (از دست دادن پیوند یا مرگ) برای بیمار کنترل بیشتر است. اندازه‌گیری‌های طولی سطح کراتینین سرم با استفاده از یک مدل مختلط خطی که در آن وضعیت گروه به عنوان متغیر اصلی مورد علاقه وارد می‌شود، مورد بررسی قرار گرفت. ما از یک برش تصادفی و شیب تصادفی برای تطبیق مسیرهای خاص بیمار در سطوح کراتینین استفاده کردیم. شرایط تعامل با زمان پیگیری، اثرات غیرخطی زمان با استفاده از خطوط طبیعی، و ساختارهای اثر تصادفی مختلف با استفاده از معیار اطلاعات آکایک (AIC) برای بهبود تناسب مدل ارزیابی شد. نرمال بودن باقیمانده ها برای اطمینان از اعتبار مدل بررسی شد. متغیرهای دیگری مانند سن گیرنده در RT، عدم تطابق HLA (تنظیم روی 0 برای بیماران HSCT)، تطابق جنسی بین اهداکننده و گیرنده، و سن اهداکننده در مدل گنجانده شد تا اینکه آیا تفاوت در ویژگی‌های بیمار بین افراد متحمل وجود دارد یا خیر. و گروه معمولی به اندازه کافی با روش تطبیق کنترل شدند. همه آزمون های انجام شده دو طرفه بودند و P <.05 از="" نظر="" آماری="" معنی="" دار="" در="" نظر="" گرفته="" شد.="" مدیریت="" و="" تجزیه="" و="" تحلیل="" داده="" ها="" توسط="" نرم="" افزار="" sas="" (sas="" institute="" inc.،="" cary،="" usa)="" و="" نرم="" افزار="" آماری="" r="" (r="" core="" team،="" وین،="" اتریش)="" انجام="">

جدول 2 جزئیات دموگرافیک، بالینی و یافته های بیمار مرتبط با پیوند

2.6 بازیابی داده ها و ویژگی های بیمار در گروه متوالی

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >90 درصد از کل دوره پیگیری.

جدول 3 مشروح یافته های بالینی بیمار و پیگیری

شکل 2 نمودار کاپلان مایر بقای کلیه پیوند. مناطق سایه دار و خطوط چین نشان دهنده 95 درصد فواصل اطمینان هستند. هیچ کلیه پیوندی در گروه بیماران پیوند متوالی از بین نرفت. RT، پیوند کلیه

2.7 تطبیق گروه کنترل OEDTR

همه 22 بیمار را می توان در مقایسه همسان گنجاند. ما 707 بیمار را از OEDTR شناسایی کردیم که معیارهای ورود ما را داشتند. 20 بیمار به عنوان شریک منطبق برای گروه تحمل انتخاب شدند (جدول 1). علل ESRD در این بیماران نفروپاتی عروقی (N=1)، گلومرولونفریت (N=5)، و 14 بیمار به عنوان "سایر" علل ESRD برچسب زده شدند. چهار بیمار دیابت نوع 2 داشتند و 2 نفر از آنها پس از پیوند به دیابت مبتلا شدند. روش تطبیق تقریباً تمام SMD ها را به محدوده های قابل قبول کاهش داد. SMD در عدم تطابق HLA حتی پس از تطابق بالا باقی ماند که به دلیل عدم تطابق در گروه بیماران پیوند متوالی است.

برای تسکین بیماری مزمن کلیه با سیستانچ

2.8 حفظ سرکوب سیستم ایمنی

قطع سرکوب سیستم ایمنی در گروه متحمل: هفت بیمار پس از پیوند کلیه هیچگونه سرکوب سیستم ایمنی دریافت نکردند. همه بیماران دیگر در ابتدا پس از RT حداقل سرکوب کوتاه مدت ایمنی دریافت کردند (جدول 2 را ببینید)، که در دوره دوم با موفقیت کنار گذاشته شد. در زمان آخرین پیگیری، 20 بیمار از 21 بیمار (سوابق موجود در یک بیمار) فاقد سرکوب سیستم ایمنی بودند. بیمار N2 با موفقیت IS را پس از RT کنار کشید اما فیبروز ریوی ناشی از تشعشع در دوره بعدی ایجاد شد و IS شامل استروئیدها و آزاتیوپرین باید دوباره شروع شود. در سال 2011 پیوند ریه با موفقیت انجام شد و تاکرولیموس اضافه شد. نگهداری IS در گروه کنترل مطابق با استانداردهای مرکز محلی، یعنی یک مهارکننده کلسینورین (CNI)، مایکوفنولات موفتیل (MMF) و استروئیدها در تمام بیمارانی که تاکرولیموس (TAC) را هدف قرار می‌دهند بین 4 تا 8 نانوگرم در میلی‌لیتر داده شد. بعد از سالهای اول

3 نتیجه

3.1 بقای کلی پیوند آلوگرافت و عملکرد پیوند در بیماران پیوند متوالی در مقایسه با بیماران پیوندی معمولی

هیچ از دست دادن پیوند در گروه متحمل گزارش نشد، در حالی که 3 نفر (15 درصد) در گروه کنترل از دست رفتند (تحلیل کاپلان مایر در شکل 2 نشان داده شده است). شاخص Unoc مربوطه در مقایسه دو گروه 81/0 0 بود که حاکی از بهبود بقای پیوند کلیه در گروه متحمل در دوره مطالعه است. فاصله اطمینان 95 درصد (0.{{10}}.96) برابری (0.5) را حذف کرد و شواهدی را علیه این فرضیه ارائه کرد که احتمال بقای پیوند کلیه در هر دو گروه برابر است (P <>

سطح کراتینین سرم در کل دوره مطالعه در شکل 3 نشان داده شده است، سطح کراتینین سرم متوسط ​​85 میکرومول در لیتر (چهارک اول 72، ربع سوم 99) و 118 میکرومول در لیتر (IQR 99-143) برای افراد متحمل و معمولی بود. گروه، به ترتیب. در یک مقایسه خام با نادیده گرفتن ماهیت طولی داده ها، سطح میانه در گروه معمولی به طور قابل توجهی بالاتر از گروه متحمل بود (آزمون من ویتنی U P <>

شکل 4 نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل مدل ترکیبی سطوح کراتینین سرم تبدیل شده log2- را با در نظر گرفتن طرح مطالعه نشان می دهد. هیچ تفاوت مرتبطی در تغییر سطح کراتینین در طول زمان بین دو گروه یافت نشد (تعامل با زمان پیگیری در مدل‌ها، چه از طریق بررسی معنی‌داری و چه توسط AIC) لحاظ نشد. اثر زمان غیرخطی بود (مدلی شامل شرایط زمانی اسپلاین با استفاده از 3 گره نشان داد که AIC بهبود یافته است)، با کاهش سطح کراتینین در مدت کوتاهی پس از پیوند. وضعیت گروه در مدل معنی‌دار بود (006.0 =)، و شواهدی را ارائه می‌دهد که سطح کراتینین سرم در گروه متحمل به طور متوسط ​​29 درصد کمتر از گروه معمولی است. اثرات تخمینی وضعیت گروه بدون توجه به مدل‌سازی زمان ثابت ماند. پس از گنجاندن سایر ویژگی‌های کلیدی مرتبط، وضعیت گروه معنادار باقی ماند (045/0 =)، در حالی که هیچ یک از متغیرهای دیگر در مدل نتایج معنی‌داری نداشتند. در یک تجزیه و تحلیل بی همتا، با مقایسه همه بیماران از OEDTR با اندازه‌گیری‌های کراتینین موجود (N=273) و گروه مورد مطالعه، بیماران OEDTR روندی به سمت مقادیر کراتینین بالاتر در طول زمان نشان دادند (شکل S1).

شکل 3 مقایسه سطح کراتینین سرم (بر روی محور log2 مقیاس شده) پس از RT بین گروه ها. میانگین به صورت الماس در نمودارها نشان داده شده است

در زیر مجموعه ای از بیماران، سنجش های ایمونولوژیک بیشتری انجام شده است. هر دو بیمار هیچ نشانه‌ای از فعال‌سازی ایمنی هومورال (که به عنوان آنتی‌بادی‌های اختصاصی اهداکننده و گیرنده اندازه‌گیری می‌شود) نداشتند. علاوه بر این، بیوپسی پروتکل یک و 12 ماه پس از RT انجام شد هیچ نشانه ای از رد آلوگرافت نشان داد. قابل توجه، سلول های T مشتق شده از گیرنده اندازه گیری شده قبل از RT و 1 سال پس از آن تقریباً بدون تغییر باقی ماندند (شکل 5).

3.2 بقای کلی بیمار در بیماران پیوند متوالی در مقایسه با بیماران پیوند مرسوم

از 22 بیمار، 4 مورد فوت گزارش شده است. بیمار N5 13 سال پس از RT برای پیگیری از دست رفت و در دوره دوم درگذشت. زمان دقیق مرگ ثبت نمی شود و بنابراین بیمار در آخرین ویزیت پیگیری به عنوان سانسور شده درمان می شود. بیمار N7 آخرین بار 5 سال پس از پیوند در مرکز درمانی تحت درمان مشاهده شد و 11 سال پس از پیوند کلیه درگذشت. بیمار N9 آخرین بار در سال 2012، 17 سال پس از پیوند کلیه مشاهده شد. در آن زمان کراتینین او در محدوده طبیعی بود. بعداً هیچ مراجعه ای به کلینیک سرپایی ثبت نشد. او در سال 2015 درگذشت. هر 3 بیمار به دلایل نامعلومی فوت کردند. بیمار N10 در سال 2014، 12 سال پس از RT درگذشت. علت احتمالی مرگ او منشأ قلبی بود. قابل ذکر است که بیمار با پیوند کلیه در حال کار فوت کرده است.

دو مرگ در زیرمجموعه همسان بیماران پیوندی مرسوم از OEDTR ثبت شد. شاخص Unoc برای منحنی‌های بقای مربوطه Kaplan-Meier که 2 گروه را با هم مقایسه می‌کند، 0.39 بود که نشان‌دهنده مرگ‌ومیر کمتر در گروه معمولی در دوره مطالعه است (شکل 6). با این حال، به دلیل تعداد کم رویدادها، فاصله اطمینان 95 درصد گسترده بود (0.08-0.71) و شامل برابری (0.5) بود، بنابراین فاقد شواهدی علیه این فرضیه که احتمال بقای کلی در هر دو گروه برابر است (P=0.54).

3.3 رویدادهای قابل توجه بیشتر در دوره بعدی بیماران

پس از HSCT، بیمار N15 یک آلوگرافت کلیه از یک اهداکننده مرده کاملاً مشابه دریافت کرد. هشت سال بعد، آلوگرافت به دلیل عفونت از بین رفت و پیوند کلیه دوم انجام شد که در آن اهداکننده قبلی HSCT (مادر) یک کلیه اهدا کرد. قطع تمام داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی 10 هفته بعد موفقیت آمیز بود. چهار سال بعد، بیمار بدون طرد فرزندی به دنیا آورد. بیمار آنتی بادی های HLA ایجاد کرد اما آنها علیه آلوگرافت مورد هدف قرار نگرفتند. شروع مجدد درمان سرکوبگر ایمنی در دوره بعدی مورد نیاز نبود.

داده های پیگیری (بیشتر از گزارش منتشر شده) در مورد عملکرد پیوند یا بقای بیمار از یک بیمار توصیف شده توسط بیتینجانه و همکاران در دسترس نبود. HSCT ها بین سال های 1982 و 1986 انجام شد (نشانه ها: لوسمی میلوئید حاد [AML]، آنمی آپلاستیک، لوسمی میلوئید مزمن [CML]). آلوگرافت کلیه 6 تا 20 سال بعد (متوسط ​​16 سال) پیوند شد. هر سه بیمار (33، 14 و 26 سال پس از HSCT) فوت کردند. به دلیل فقدان اطلاعات بیشتر برای بیمار (سن اهداکننده، دوره کراتینین، عدم تطابق HLA، رژیم های سرکوب کننده سیستم ایمنی)، ما این بیماران را در تجزیه و تحلیل خود لحاظ نکردیم.

شکل 4 مدل ترکیبی برای لوگ2-تغییر زمان مدل‌سازی سطوح کراتینین سرم با استفاده از اسپلاین طبیعی با 3 گره. برآوردها به مقیاس اصلی تبدیل شدند. نواحی سایه‌دار در اطراف تخمین‌های مدل 95 درصد فواصل اطمینان را تشکیل می‌دهند. تفاوت کلی بین 2 گروه معنی دار بود. هیچ تفاوت مرتبطی در تغییر سطح کراتینین در طول زمان بین دو گروه یافت نشد. چهار بیمار از گروه کنترل به دلیل عدم اندازه گیری طولی کراتینین سرم باید از مطالعه خارج می شدند. ما تجزیه و تحلیل را به 14 سال اول پس از RT به دلیل عدم اندازه گیری کراتینین سرم برای اکثر بیماران OEDTR پس از آن محدود کردیم. RT، پیوند کلیه

4. بحث

القای تحمل خاص اهداکننده، جام مقدس در پیوند باقی می ماند. در حال حاضر، تنها مفهوم موفق بالینی برای ایجاد تحمل خاص اهداکننده به پیوند کلیه، از طریق HSCT از همان اهداکننده است. با این حال، استفاده گسترده عمدتاً توسط پیش شرطی سازی سیتوتوکسیک قبل از پیوند مغز استخوان مختل می شود. بنابراین، تعداد کمی از بیماران در ادبیات گزارش شده اند که HSCT و RT ترکیبی را از یک اهداکننده تنها برای القای تحمل دریافت کرده باشند. با این حال، چندین بیمار گزارش شده‌اند که HSCT را برای یک اندیکاسیون معمولی (مثلاً یک بدخیمی خونی) دریافت کرده‌اند و متعاقباً یک کلیه از یک اهداکننده دریافت کرده‌اند. هدف مطالعه ما ارائه داده‌های طولانی‌مدت از چنین بیماران متحمل و مقایسه آن یافته‌ها با گیرندگان پیوند اهداکننده زنده تحت IS معمولی بود.

در مقایسه با مطالعات قبلی، تجزیه و تحلیل ما نشان‌دهنده بزرگ‌ترین و طولانی‌ترین مشاهدات پیگیری این جمعیت بیمار خاص است و شامل بیماران دیگری است که قبلاً در ادبیات شرح داده نشده‌اند. یکی از یافته‌های اصلی ما این است که طی یک دوره مشاهده کل 250 سال بیمار، یک فقدان آلوگرافت ثبت نشده است. علاوه بر این، عملکرد کلیه به طور قابل توجهی در مقایسه با گروه مشابه ما از دریافت کنندگان اهداکننده زنده معمولی بهتر بود. دلایل متعددی ممکن است به این نتایج نسبت داده شود. اول، علاوه بر دریافت IS اولیه بلافاصله پس از RT، اکثر بیماران متحمل با موفقیت از سرکوب سیستم ایمنی خارج شدند، بنابراین از عوارض جانبی نامطلوب و سمیت کلیوی ناشی از رژیم‌های متداول IS تا حد زیادی اجتناب شد. درمان، پایبندی، که عامل خطر اصلی برای از دست دادن مزمن آلوگرافت است، جای نگرانی ندارد، و احتمال عفونت ممکن است کمتر باشد. با پارامترهای بالینی نسبتا امیدوارکننده (سن جوان، عدم تطابق کم HLA) و از این رو ممکن است نماینده جمعیت عمومی دریافت کنندگان پیوند کلیه نباشد. از سوی دیگر باید به این نکته نیز اشاره کرد که 4 بیمار از گروه مورد مطالعه در دوره پیگیری بعدی فوت کردند. با این وجود، سانسور مرگ در تجزیه و تحلیل ما اعمال شد، با توجه به اینکه هدف اصلی ما ارزیابی تأثیر تحمل بر بقای پیوند کلیه و در نظر گرفتن بیماری‌های خونی-آنکولوژیک شدید قبلی در این گروه خاص از بیماران بود.

شکل 5 (الف) دوره بالینی 2 بیمار متحمل پیوند شده در مرکز ما (pat. N18 و N19). هر دو بیمار برای کاهش آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد تنها با یک استروئید کوتاه تحت پیوند قرار گرفتند. دیگر سرکوب سیستم ایمنی انجام نشد. (ب) فعال سازی سیستم ایمنی هومورال با اندازه گیری آنتی بادی های اختصاصی دهنده و گیرنده ارزیابی شد. هیچ نشانه ای از فعال شدن سیستم ایمنی هومورال وجود نداشت. (C) کایمریسم از طریق Real-time PCR در سلول های T جدا شده قبل و 1 سال بعد از RT در هر دو بیمار ارزیابی شد. نسبت سلول های T مشتق شده از گیرنده کم بود و عملاً در طول زمان تغییری نکرد. (D) نمونه‌برداری‌های پروتکلی که 1 ماه و 12 ماه پس از RT انجام شد، بافت کلیوی از نظر ساختاری منظم را بدون هیچ نشانه‌ای از رد سلولی یا آنتی‌بادی نشان داد. داده‌های بیمار N18 قبلاً (Schwarz 2016) با پیگیری کوتاه‌تر نشان داده شده است.

با وجود سطوح بالاتر کراتینین سرم در گروه کنترل و 3 کاهش پیوند کلیه در پیگیری، هیچ تفاوت مرتبطی در تغییر سطح کراتینین در طول زمان یافت نشد. دلیل این امر نیز ممکن است انتخاب گروه کنترل باشد که نمایانگر بیماران با چشم‌انداز بسیار خوب پس از پیوند است. در یک تجزیه و تحلیل بی همتا، با مقایسه همه بیماران OEDTR با بیماران متوالی، بیماران OEDTR روندی به سمت مقادیر کراتینین بالاتر در طول زمان نشان می دهند. هنگام تفسیر شیب کراتینین در بیماران کنترل، می‌توان نتیجه گرفت که مطابق با یافته‌های اخیر گاستون و همکاران، این از دست دادن پیوند می‌تواند با شروع جدید اختلال عملکرد آلوگرافت در دوره بعدی مرتبط باشد، نه یک روند آهسته پیوسته. بدتر شدن عملکرد آلوگرافت. متأسفانه، داده های بالینی از گروه کنترل محدود بود و اطلاعات دقیق تری در مورد علت از دست دادن پیوند کلیه در دسترس نبود.

تا کنون، 3 مرکز در ایالات متحده نتایج کارآزمایی‌های آینده نگر خود را در مورد HSCT و RT گزارش کرده‌اند که در آن IS با موفقیت در تعداد قابل توجهی از بیماران حذف شده است. عفونت های قارچی شرح داده شد. با توجه به این خطرات، استفاده از پیوندهای ترکیبی صرفاً برای القای تحمل، مورد بحث و جدل قابل توجهی است، به ویژه در بیمارانی که ممکن است در سرکوب سیستم ایمنی معمولی عملکرد خوبی داشته باشند. از سوی دیگر، داده‌های ما حاکی از یک مزیت طولانی مدت در مورد عملکرد کلیه پیوند در بیماران پس از القای تحمل از طریق پیوند سلول‌های بنیادی خونساز از همان اهداکننده است.

حدود دو سوم از بیماران در تجزیه و تحلیل ما حداقل درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی کوتاه مدت پس از RT دریافت کردند، که به جز یک بیمار (N2، پیوند ریه)، در دوره دوم با موفقیت کنار رفت. قابل ذکر است که هیچ یک از بیماران متحمل از درمان طولانی مدت کورتیکواستروئید استفاده نمی کردند.

اکثر بیماران IS را برای پیشگیری از یک دوره GVHD بالقوه دریافت کردند. تظاهرات GVHD در 4 بیمار (N16، N17، N20، N22) گزارش شد. آنها شامل ضایعات پوستی و اسکلتی عضلانی، افزایش آنزیم های کبدی یا بیماری محدود کننده خفیف ریه بودند. بنابراین، با در نظر گرفتن خطر حداقل IS موقت، ما فکر می کنیم شواهد کافی برای حمایت از حداقل شدن IS پس از پیوند کلیه در بیماران بدون GVHD و متحمل وجود دارد. به طور قابل‌توجهی، به نظر می‌رسد کاهش استروئید در اطراف RT مفید است، عمدتاً برای کاهش آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد که یک علت شناخته شده برای اختلال عملکرد کلیه پیوند اولیه است.

در مطالعه ما محدودیت هایی وجود دارد که باید در هنگام تفسیر نتایج به آنها توجه شود. اولاً، سوگیری انتشارات را نمی توان رد کرد. ممکن است موارد ناموفق در ادبیات گزارش نشده باشد و بنابراین در این مطالعه لحاظ نشده باشد. با این حال، با توجه به تازگی این موضوع فرضی، نادر بودن یک اهداکننده در دسترس برای هر دو HSCT و RT در صورت نیاز و تعداد محدود مراکز با زیرساخت و تجربه برای انجام پیوندهای متوالی، بعید به نظر می رسد.

علیرغم ارتباطات مکرر با نویسندگان یا جانشینان آنها، ما نتوانستیم داده‌های پیامد همه 29 بیمار منتشر شده را جمع‌آوری کنیم. ما سعی کردیم این محدودیت را با گنجاندن بیماران دیگری که به طور متوالی پیوند شده‌اند اما در ادبیات منتشر نشده‌اند، به حداقل برسانیم. علاوه بر این، به دلیل طراحی گذشته نگر مطالعه ما و فاصله زمانی طولانی بین انتشار اولین موارد و تجزیه و تحلیل ما، مقدار داده های جمع آوری شده محدود است و بین بیماران مختلف به شدت متفاوت است. بنابراین، ما تجزیه و تحلیل خود را بر روی پارامترهای اساسی مانند عملکرد پیوند کلیه و بقای بیمار متمرکز کردیم. متأسفانه، این همچنین نشان می‌دهد که آزمایش‌های مربوط به آنتی‌بادی‌های اختصاصی دهنده (DSAs) یا تداوم کایمریزم وجود ندارد. از این رو، ما مطالب تکمیلی را برای توصیف آن اضافه کردیم

شکل 6 نمودار کاپلان مایر بقای کلی بیمار. مناطق سایه دار و خطوط چین نشان دهنده 95 درصد فواصل اطمینان هستند. به طور کلی 4 مورد مرگ در گروه متوالی وجود داشت اما یکی از آنها در آخرین ویزیت پیگیری سانسور شده بود زیرا زمان دقیق مرگ مشخص نیست. RT، پیوند کلیه

فقدان DSA، عملکرد خوب کلیه پیوند، و همچنین نسبت تقریباً بدون تغییر سلول‌های T مشتق شده از گیرنده در 2 بیمار پیوند متوالی از مرکز ما.

علاوه بر این، حتی اگر سوگیری انتشار نادیده گرفته شود، قدرت آماری این مطالعه برای تخمین دقیق تفاوت‌ها بین بیماران تحمل‌پذیر و بیماران پیوندی مرسوم به دلیل تعداد نسبتاً کم بیماران در دسترس محدود است.

در نتیجه، داده‌های ما با تعداد بیشتر و پیگیری طولانی‌تر از آنچه قبلاً در دسترس بود، نشان می‌دهد که بیماران متحمل پس از HSCT عملکرد بهتری از کلیه پیوندی خود را نسبت به بیماران مشابه تحت سرکوب سیستم ایمنی معمولی حفظ می‌کنند. علاوه بر این، پیوند کلیوی کلی و بقای بیمار حداقل قابل مقایسه بود و محدودیت‌هایی را در آنالیز ممکن می‌سازد، شاید بهتر از یک گروه اهداکننده زنده همسان باشد. این داده ها از تلاش هایی که در حال حاضر برای استفاده از پیوند مشترک سلول های بنیادی خونساز اهداکننده برای بهبود نتایج در تعداد بیشتری از بیماران پیوند کلیه در حال انجام است، حمایت می کند.

سیستانچمی تواند تسکین دهدبیماری کلیوی

منابع

1 کیت دی اس، ورانیک جی، نیشیو-لوکاریو. عملکرد پیوند و نتایج میان مدت پیوند کلیه در دهه گذشته بهبود یافته است: تجزیه و تحلیل پایگاه داده پیوند کلیه ایالات متحده. پیوند مستقیم 2017؛ 3 (6): 166.

2. Lamb KE، Lodhi S، Meier-Kriesche HU. بقای طولانی مدت آلوگرافت کلیه در ایالات متحده: یک ارزیابی مجدد انتقادی پیوند Am J. 2011؛ ​​11 (3): 450-462.

3. Pilat N، Wekerle T. تحمل پیوند از طریق کایمریسم مخلوط. نات ریو نفرول. 2010؛ 6 (10): 594-605.

4. Billingham RE، Brent L، Medawar PB. تحمل فعال اکتسابی سلول های خارجی. طبیعت. 1953؛ 172 (4379): 603-606.

5. Sayegh MH، Fine NA، Smith JL، Rennke HG، Milford EL، Tilney NL. تحمل ایمونولوژیک به آلوگرافت کلیه پس از پیوند مغز استخوان از همان اهداکنندگان. Ann Intern Med. 1991؛ 114 (11): 954-955.

6. Jacobsen N، Taaning E، Ladefoged J، Kristensen JK، Pedersen FK. تحمل آلوگرافت کلیه ناهمگون HLA-B، DR پس از پیوند مغز استخوان از یک اهداکننده. لانست. 1994; 343 (8900): 800.

7. Sellers MT, Deierhoi MH, Curtis JJ, et al. تحمل در پیوند کلیه پس از پیوند مغز استخوان آلوژنیک-6-پیگیری سال. پیوند. 2001؛ 71 (11): 1681-1683.

8. روانان آر، دادلی سی آر، اسمیت آر ام، برتون سی جی، لیر پی، دی جی آنسورث. استفاده از پیوند پوست برای نشان دادن تحمل قبل از پیوند کلیه بدون سرکوب سیستم ایمنی در گیرنده پیوند مغز استخوان قبلی. پیوند. 2005؛ 79 (3): 375-376.

9. Tanaka T, Ishida H, Shirakawa H, Amano H, Nishida H, Tanabe K. پیوند کلیه پس از پیوند سلولهای خونساز میلوآبلاتیو و غیر میلوآبلاتیو از همان اهداکننده. Int J Urol. 2007؛ 14 (11): 1044-1045.

10. Hamawi K، De Magalhaes-Silverman M، Bertolatus JA. نتایج پیوند کلیه پس از پیوند مغز استخوان پیوند Am J. 2003؛ 3 (3): 301-305.

11. Alvarez S, Boltansky A, Alfaro J, et al. عدم پاسخ به پیوند کلیه پس از پیوند مغز استخوان آلوژنیک کاملاً منطبق همراه با درمان با دوز پایین تاکرولیموس: گزارش مورد. Transpl Proc. 2011؛ ​​43 (6): 2344-2346.

12. Helg C، Chapuis B، Bolle JF، و همکاران. پیوند کلیه بدون سرکوب سیستم ایمنی در میزبان با تحمل ناشی از پیوند مغز استخوان آلوژنیک. پیوند. 1994؛ 58 (12): 1420-1422.

13. مرتب‌سازی JM، Koerper MA، Portale AA، Potter D، DeSantis K، Cowan M. پیوند کلیه بدون سرکوب سیستم ایمنی مزمن پس از پیوند مغز استخوان با سلول‌های T تخلیه شده، HLA ناسازگار. پیوند. 1995؛ 59 (11): 1633-1635.

14. Butcher JA، Hariharan S، Adams MB، Johnson CP، Roza AM، Cohen EP. پیوند کلیه برای مرحله نهایی بیماری کلیه پس از پیوند مغز استخوان: گزارشی از شش مورد، با و بدون سرکوب سیستم ایمنی. پیوند کلین. 1999؛ 13 (4): 330-335.

15. فانگمن جی، کاترین العلی اچ، ساک یو، و همکاران. پیوند کلیه از همان اهداکننده بدون سرکوب ایمنی نگهدارنده پس از پیوند قبلی سلول های بنیادی خونساز. Am J Transplant.2011;11(1):156-162.

16. Vondran FW، Eiermann T، Thaiss F، Schwenzer R، Nashan B، Koch M. اثبات تحمل در شرایط آزمایشگاهی و in vivo پس از پیوند مغز استخوان هاپلودیکال دو مرحله ای و پیوند کلیه از همان دهنده. پیوند. 2012؛ 93 (6): e23-e25.

17. Garrouste C، Socie G، Heng AE. پیوند کلیه پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز قبلی: نیاز به درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی؟ Transpl Int. 2014؛ 27 (9): e92-e93.

18. Younge J, Duffner UA, Bunchman T, Abdel-Mageed A. پیگیری ده ساله برای یک بیمار پس از پیوند مغز استخوان اهداکننده نامرتبط با پیوند کلیه اهداکننده مشابه: عملکرد طبیعی کلیه بدون سرکوب سیستم ایمنی. پیوند. 2015؛ 99 (9): e162.

19. Schwarz C، Lawitschka A، Bohmig GA، و همکاران. پیوند کلیه با کورتیکواستروئیدها به تنهایی پس از HSCT هاپلودیکال از همان اهدا کننده. پیوند. 2016؛ 100 (10): 2219-2221.

20. بیتینجانه ع، برنز ال جی، مجهیل ن.اس. پیوند اندام جامد در بازماندگان پیوند سلول های خونساز: یک سری پرونده تک موسسه و بررسی ادبیات. پیوند کلین. 2010؛ 24 (4): E94-E102.

21. Knuppel E، Medinger M، Stehle G، و همکاران. پیوند مغز استخوان خونساز هاپلودیکال و به دنبال آن پیوند کلیه زنده از همان اهداکننده در یک بیمار بیماری سلول داسی شکل با نارسایی کلیه در مرحله نهایی. آن هماتول. 2017؛ 96 (4): 703-705.

22. Dey B, Sykes M, Spitzer TR. نتایج دریافت کنندگان پیوند مغز استخوان و عضو جامد. بازنگری. پزشکی (بالتیمور). 1998؛ 77 (5): 355-369.

23. Sharma A، Armstrong AE، Posner MP، و همکاران. بیماری پیوند در مقابل میزبان پس از پیوند عضو جامد: تجربه تک مرکزی و بررسی ادبیات. آن پیوند. 2012؛ 17 (4): 133-139.

24. Koenecke C, Hertenstein B, Schetelig J, et al. پیوند اندام جامد پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک: یک مطالعه گذشته نگر و چند مرکزی از EBMT. پیوند Am J. 2010؛ 10 (8): 1897-1906

25. Heinze G، Kainz A، Hörl WH، Oberbauer R. مرگ و میر در گیرندگان پیوند کلیه که اریتروپویتین برای افزایش غلظت هموگلوبین داده شده است: مطالعه کوهورت. BMJ. 2009؛ 339: b4018.

26. Ashby VB, Leichtman AB, Rees MA, et al. یک ماشین حساب بقای پیوند کلیه که عدم تطابق در سن، جنس، HLA و اندازه بدن را نشان می دهد. Clin J Am Soc Nephrol. 2017؛ 12 (7): 1148-1160.

27. Massie AB, Leanza J, Fahmy LM, et al. یک شاخص خطر برای پیوند کلیه اهداکنندگان زنده پیوند Am J. 2016؛ 16 (7): 2077-2084.

28. Milner J, Melcher ML, Lee B, et al. تطابق HLA بر سن اهداکننده برتری دارد: ویژگی‌های جفت‌گیری اهداکننده و گیرنده که بر موفقیت طولانی‌مدت پیوند کلیه اهداکننده زنده در عصر تبادل کلیه‌های زوجی تأثیر می‌گذارد. پیوند مستقیم 2016؛ 2 (7): e85.

29. Uno H، Cai T، Pencina MJ، D'Agostino RB، Wei LJ. در مورد C-آمار برای ارزیابی کفایت کلی روش های پیش بینی خطر با داده های بقای سانسور شده. Stat Med. 2011؛ ​​30 (10): 1105-1117.

30. Nankivell BJ، Borrows RJ، Fung CL، O'Connell PJ، Allen RD، Chapman JR. تاریخچه طبیعی نفروپاتی آلوگرافت مزمن. N Engl J Med. 2003؛ 349 (24): 2326-2333.

31. Wiebe C، Nevins TE، Robiner WN، Thomas W، Matas AJ، Nickerson PW. اثر هم افزایی کلاس II HLA اپی توپ-عدم تطابق و عدم پایبندی بر رد حاد و بقای پیوند. پیوند Am J. 2015؛ 15 (8): 2197-2202.

32. Nankivell BJ، Kuypers DR. تشخیص و پیشگیری از دست دادن مزمن آلوگرافت کلیه لانست. 2011؛ ​​378 (9800): 1428-1437.

33. Gaston RS، Fieberg A، Hunsicker L، و همکاران. شکست دیرهنگام پیوند پس از پیوند کلیه به عنوان پیامد رویدادهای دیرهنگام در مقابل زودرس. پیوند Am J. 2017؛ 18:1158-1167.

34. Kawai T, Sachs DH, Sprangers B, et al. نتایج بلندمدت در گیرندگان پیوند کلیه و مغز استخوان با HLA ناهماهنگ بدون سرکوب ایمنی نگهدارنده. پیوند Am J. 2014؛ 14 (7): 1599-1611.

35. Leventhal J, Abecassis M, Miller J, et al. القای تحمل در پیوند کلیه اهداکنندگان زنده HLA با تزریق سلول های بنیادی اهداکننده: کایمریسم بادوام نتیجه را پیش بینی می کند. پیوند. 2013؛ 95 (1): 169-176.

36. Scandling JD, Busque S, Shizuru JA, et al. کایمریسم، بقای پیوند، و ترک داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی در بیماران HLA همسان و ناهماهنگ پس از پیوند کلیه اهداکننده زنده و سلول های خونساز. پیوند Am J. 2015؛ 15 (3): 695-704.

37. Mahr B، Granofszky N، Muckenhuber M، Wekerle T. تحمل پیوند از طریق کایمریسم خونساز: پیشرفت و چالش‌ها برای ترجمه بالینی. جلو ایمونول. 2017؛ 8:1762.

38. Kumar, Allende, KieswichJE, et al. Dexamethasone آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه را بهبود می بخشد. جی ام سوک نفرول. 2009؛ 20 (11): 2412-2425.

39. Cavaille-Coll M, Bala S, Velidedeoglu E, et al. خلاصه کارگاه FDA در مورد آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد در پیوند کلیه. پیوند Am J. 2013؛ 13 (5): 1134-1148.

40. کوهن EP، Lawton CA، Moulder JE، Becker CG، Ash RC. سیر بالینی نفروپاتی پیوند مغز استخوان دیررس نفرون. 1993؛ 64 (4): 626-635.