عوامل ساطع نور برای ارزیابی غیرتهاجمی عملکرد کلیه قسمت دوم

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

برای قسمت اول این مقاله اینجا را کلیک کنید

جیاگو هوانگ و همکاران

4. ریال غیر آلی برای شناسایی انواع نفروپاتی های نانوماتف و افتراق مراحل اختلال عملکرد کلیه

عوامل متعدد مبتنی بر نانوذرات (NP) برای کاربردهای بیولوژیکی و زیست پزشکی استفاده شده است. تحقیقات و کاربردهای متنوع NPs استراتژی های جدیدی را برای نظارت ارائه کرده استکلیهعملکردو بیماری در اینجا، ما NP های غیرکلیوی قابل پاکسازی و پاکسازی کلیوی را برای شناسایی توصیف می کنیمکلیهمرضو نظارتکلیهعملکردو به‌ویژه، ما استراتژی‌های مورد استفاده برای طراحی NP‌های پاک‌سازی‌پذیر کلیوی و زمینه رو به رشد NP‌های پاک‌سازی‌پذیر کلیوی را برای تشخیص انواع مختلف خلاصه می‌کنیم.کلیهبیماری ها.

سیستانچ برای بهبودکلیهعملکرد

برای عملکرد کلیه روی ساقه سیستانچ کلیک کنید

4.1. NPهای غیرکلیوی قابل پاکسازی برای شناسایی غیرتهاجمی بیماری کلیوی

تمایز ازکلیهمرضمدتهاست که یک چالش بوده است و در حال حاضر اغلب به بیوپسی کلیه متکی است. با این حال، این روش تهاجمی است و خطر بالقوه برای عوارض دارد.[41] فعالیت ماکروفاژها اغلب در نفریت، رد پیوند کلیه و انسداد کلیه رخ می دهد، اما به طور کلی در کلیه های طبیعی وجود ندارد.[42،43] Hauger et al. از اکسید آهن فوق پارامغناطیس فوق کوچک (USPIO) همراه با MRI برای تعیین اینکه آیا فعالیت ماکروفاژها را می توان بر اساس نوع بیماری تصویربرداری کرد و در بخش های کلیه ها موضعی کرد، استفاده کرده اند.[44] در این مطالعه، مدلی از نفریت نفروتوکسیک ناشی از تزریق داخل وریدی سرم غشای پایه گلومرولی ضد موش گوسفند و مدل نفروپاتی انسدادی ایجاد شد. USPIO پوشیده شده با دکستران به این دو مدل موش آزمایشگاهی تزریق می شود. در مدل نفریت نفروتوکسیک، کاهش قابل توجهی در شدت سیگنال MRI فقط در قشر مغز مشاهده می شود که در آن ضایعات گلومرولی در 24 ساعت پس از تزریق USPIO قرار دارند. در مدل نفروپاتی انسدادی، کاهش شدت سیگنال MRI مشاهده می شود. در تمام بخش های کلیه در پاسخ به ضایعات بینابینی منتشر یافت می شود. کاهش شدت سیگنال MRI به جذب USPIO توسط ماکروفاژها یا سلول های مزانژیال نسبت داده می شود. علاوه بر این، کاهش شدت سیگنال با درجه پروتئینوری در مدل تنفریت مرتبط است، که نشان می‌دهد MRI تقویت‌شده با USPIO به شناسایی و تمایز انواع مختلف نفروپاتی‌ها کمک می‌کند.[44] با الهام از این مطالعه، جو و همکاران. بررسی کرده‌اند که آیا MRI تقویت‌شده با USPIO می‌تواند التهاب را در نارسایی حاد کلیوی ایسکمیک نیز تشخیص دهد.[45] شدت سیگنال در بصل النخاع خارجی پس از 24 و 48 ساعت ایسکمی کاهش می یابد، در حالی که در حیوانات عادی دیده نمی شود. USPIO در داخل لیزوزوم ماکروفاژها یافت می شود. نکته مهم، تغییر در شدت سیگنال MRI در بصل النخاع خارجی با کراتینین سرم مرتبط است. تزریق USPIO عملکرد کلیه را در حیوانات طبیعی و ایسکمیک تغییر نمی دهد.

تاباتا و همکاران نانوذرات سیلیکا فلورسنت (SiNPs) را برای تصویربرداری التهاب در مدل موش مبتلا به نفریت حاد بینابینی و انسداد یک طرفه حالب (UUO) طراحی کرده اند. مشخص شده است که انسداد یک طرفه کلیه باعث افزایش بافت فیبری کلاژنی در بینابینی کلیه پس از 6 روز بعد از بینابینی می شود. زمان آسیب.[46] این تغییر می تواند با کمک ضد CD11bSiNP های فلورسنت قابل مشاهده باشد (CD11b بر روی سطح ماکروفاژهای موش بیان می شود).[47] پس از تزریق داخل وریدی SiNPهای فلورسنت تثبیت شده ضد CD11b به مدل موش مبتلا به نفریت بینابینی حاد و UUO، SiNPهای بی حرکت فلورسنت ضد CD11 به میزان بیشتری در یک انباشته می شوند.کلیهاز مدل UUO نسبت به کلیه های نرمال و غیر ملتهب. این یافته‌ها با نتایج بافت‌شناسی مطابقت دارند که نشان می‌دهد SiNP‌های بی‌حرکت‌شده فلورسنت ضد CD11b با نفوذ ماکروفاژها به محل التهاب مرتبط است.[47] اگرچه این NP ها برای شناسایی انواع مختلف نفروپاتی ها در دسترس هستند، ویژگی غیرکلیوی قابل پاک شدن آنها ممکن است باعث احتباس طولانی مدت در اندام های سیستم رتیکولواندوتلیال (RES) شود و ممکن است مسمومیت بالقوه ایجاد کند.

4.2. NP های قابل پاکسازی کلیه برای تمایز غیرتهاجمی مراحل اختلال عملکرد کلیه

4.2.1. استراتژی‌هایی برای طراحی NP‌های قابل پاکسازی کلیه

FDA خواسته است که عوامل تشخیصی تزریق شده به بدن انسان به طور کامل در مدت زمان معقولی دفع شوند.[48] اگرچه عوامل مبتنی بر NP تصویربرداری و ویژگی‌های تشخیصی امیدوارکننده‌ای را نشان می‌دهند، سمیت ناشی از تجمع غیراختصاصی آن‌ها در داخل بدن در اندام‌های RES مانع اصلی برای ترجمه بالینی است. برای جلوگیری از سمیت طولانی مدت و تجمع غیر اختصاصی، تلاش هایی برای تسریع حذف NP ها انجام شده است. به طور کلی، دفع کلیوی یک مسیر مطلوب برای حذف NP ها است، زیرا مواد حاجب را می توان به سرعت حذف کرد. دفع رالکس بر فیلتراسیون گلومرولی در کلیه ها متکی است.[16] با این حال، اینکه یک نانوذره می‌تواند از طریق کلیه‌ها پاک شود، به شدت به اندازه، بار و شکل آن بستگی دارد.[49] همانطور که در شکل 6 نشان داده شده است، دیواره مویرگ گلومرولی عمدتاً شامل اندوتلیوم با فنستراسیون (70-90 نانومتر)، غشای پایه گلومرولی (2-8 نانومتر) و اپیتلیوم با شکاف فیلتراسیون تعبیه شده در پسوندهای پودوسیت (4-11 نانومتر) است. با توجه به اثرات ترکیبی هر لایه از دیواره مویرگ گلومرولی، آستانه اندازه فیلتراسیون دیواره مویرگ گلومرولی معمولاً قطر هیدرودینامیکی (HD) 6-8 نانومتر است، [16] و بنابراین،کلیهدفع منحصراً برای موادی که اندازه آنها بسیار کوچک است امکان پذیر است.

در سال 2006، دفع کلیوی مواد معدنی برای اولین بار توسط Kostarelos و همکاران مشاهده شد. در نانولوله های کربنی تک جداره (SWCNTs). در این کار، SWCNT های محلول در آب با نصف DTPA کیلیت عاملی می شوند و برای تصویربرداری، ایندیندیوم (111 اینچ) برچسب گذاری می شوند.[50] اگرچه این SWCNT های عملکردی دارای قطر متوسط ​​1 نانومتر و طول متوسط ​​300 تا 1000 نانومتر هستند، اما در هیچ یک از ارگان های RES باقی نمی مانند و به سرعت از گردش خون سیستمیک پاک می شوند.کلیهراه دفع.[50] چوی و همکاران یک سری از QD های کوچک (شکل 7 الف) شامل پوسته CdSe/ZnS و پوشش داده شده با قطعات باردار متفاوت روی سطح، از جمله آنیونی (مانند دی هیدرولیپوئیک اسید)، کاتیونی است. (به عنوان مثال سیستامین)، زوئیتریونیک (به عنوان مثال سیستئین)، و مولکول های کوچک خنثی (به عنوان مثال اسید دی هیدرولیپوئیک متصل PEG)، سنتز شده اند. این اولین مطالعه ای است که گزارش می دهد که QD هایی با HD کمتر از 5.5 نانومتر و بار سطحی زویتریونی می توانند از طریق کلیه ها پاک شوند.[48] از زمان این دو گزارش شاخص اول، مقدار فزاینده ای از NPS قابل پاکسازی کلیوی تهیه شده است (جدول 2)، از جمله SiNPs، [51] کربندات، [52] نانوذرات اکسید آهن، [53] نانوصفحات پالادیوم، [54] نانوذرات مس (CuNPs)، [55] و نانوذرات طلا (AuNPs). این مقدار با کارایی کلیرنس کلیوی برخی از پروب های مولکولی کوچک مورد استفاده در کلینیک قابل مقایسه است.کلیهتجمع این NPSهای معدنی قابل پاکسازی کلیوی معمولاً کمتر از 12 درصد ID در هر گرم بافت در 24 ساعت پس از تزریق است که با NPهای غیرکلیوی پاکسازی شده در محدوده 7 تا 22 درصد قابل مقایسه یا حتی کمتر از آن است. ID در هر گرم بافت در 48 hpostjection.[57] علاوه بر این، نسل جدیدی از SWCNT ها ساخته شده است (شکل 7 ب) و این SWCNT ها با دو رنگ فلورسنت (یعنی Alexa Fluor 488 and AlexaFluor 680) و کلات های یون فلزی (1,4,7,7,{16}) عامل دار می شوند. }تترآزاسیکلودود عصا-1، 4،7،10-تترااستیک اسید، DOTA) به ترتیب با تصویربرداری توموگرافی با انتشار پوزیترون و فلورسنت 86 نشاندار شده‌اند. این SWCNT ها به سرعت توسط فیلتراسیون گلومرولی از طریق کلیوی پاک می شوند و 65 درصد از SWCNT ها در ادرار مشاهده می شوند. نکته مهم این است که مهار رقابتی سیستم های OAT، OCT و megalin-transport در لوله ها بر پاکسازی سازه تأثیر نمی گذارد. ترشح فعال لوله ای یا بازجذب توسط این ناقلین به عنوان اجزای دفع کلیوی.[58] این نانومواد معدنی با دفع رناکس کارآمد برخی از ویژگی‌ها و استراتژی‌های مهمی را برای طراحی NP‌های قابل پاک‌سازی کلیوی به اشتراک می‌گذارند.

1) اندازه: اندازه آستانه فیلتراسیون دیواره مویرگ گلومرولی معمولاً 6-8 نانومتر است. بنابراین، کاهش اندازه NPS یک استراتژی اولیه برای افزایش کارایی کلیرانس کلیوی آنها است. با کمک شیمی مصنوعی معدنی، اکثر نانوذرات معدنی با اندازه هسته زیر 6 نانومتر به راحتی می‌توان تهیه کرد.

2) شکل: کلیرانس کارآمد کلیوی SWCNT ها شامل اثر شکل دهی است. اگرچه وزن مولکولی (300-500 کیلو دالتون) و طول متوسط ​​(300-1000 نانومتر) SWCNTs بسیار بزرگتر از بریدگی وزن مولکولی (50 کیلو دالتون) و آستانه فیلتراسیون (6-8 نانومتر) برای فیلتراسیون گلومرولی است، این SWNT ها هنوز هم می توانند به طور موثر از کلیه ها به ادرار منتقل می شود. این پدیده را می توان با جهت گیری ناشی از جریان توضیح داد، که باعث می شود محور طولانی SWNT ها به سمت شکاف منافذ مویرگی گلومرولی باشد.[57] به طور کلی، NP های قابل پاکسازی کلیه دارای شکل کروی و نانوذرات کروی با قطر کوچکتر ازکلیهآستانه فیلتراسیون را می توان به راحتی در ادرار پاک کرد.

3) شیمی سطح: انتظار می رود NPS با HDهای بسیار کوچک از طریق کلیه ها پاک شود. با این حال، بسیاری از NPs های بسیار کوچک هنوز غیرکلیوی قابل پاکسازی هستند و در اندام های RES انباشته می شوند. به عنوان مثال، بازیابی ادرار کم با مقدار تنها 9 درصد ID برای AuNP های پوشش داده شده با بیس(p-sulfonatophenyl)phenylphosphine تعیین شده است، در حالی که بیش از 50 درصد از ID این AuNP ها در 24 ساعت پس از تزریق در کبد یافت می شود. علاوه بر این، چوی و همکاران. همچنین نشان داده اند که QD های پوشش داده شده با دی هیدرولیپوئیک اسید آنیونی یا سیستامین کاتیونی دارای HD کوچک (4 نانومتر) هستند و نمی توانند از طریق کلیه ها پاک شوند و عمدتاً در کبد، ریه و طحال باقی می مانند.[48] تجمع شدید NP های بسیار کوچک در اندام های RES به جذب پروتئین نسبت داده می شود زیرا در نتیجه انرژی سطحی بالا و لیگاندهای باردار روی نانوذرات، نزدیک به هزاران نوع مختلف پروتئین پلاسما در خون می توانند با سطوح ذرات برهم کنش داشته باشند. NP ها در جریان خون توزیع می شوند.[59] جذب این پروتئین ها می تواند منجر به افزایش قابل توجه HD آنها و جذب آنها در اندام های RES توسط ماکروفاژها شود. سطوح NP ها را اصلاح کنید. بیش از 50 درصد از ID QD های پوشیده شده با لیگاند سیستئینی زویتریونی (HD: 4.9 نانومتر) را می توان به طور موثر در ادرار پاک کرد، و کمتر از 5 درصد ID در کبد مشاهده می شود. و وزن مولکولی پایین، PEG یک ماکرومولکول با چگالی کم است. بنابراین، نانوذرات معدنی پوشش داده شده با لیگاندهای PEG معمولاً دارای لایه‌های ضخیم‌تری نسبت به NPs پوشیده شده با لیگاندهای زویتریونی هستند که اغلب منجر به HD که بزرگ‌تر ازکلیهآستانه فیلتراسیون با این وجود، تحقیقات نشان داده است که نانوذرات معدنی پوشش داده شده با زنجیره های کوتاه PEG، قابل پاکسازی کلیوی با کارایی پاکسازی بالا هستند. برای مثال، چوی و همکاران. دریافته‌اند که فقط QD‌های پوشیده‌شده با DHLA-PEG-4 (DHLA: دی هیدرولیپویکا اسید) می‌توانند توسط کلیه‌ها پاکسازی شوند و نه بیشتر (DHLA-PEG-8، -14، -22 نه زنجیره‌های PEG کوتاه‌تر (DHLA-PEG 2) برای پاکسازی‌کردن QDs از کلیه مطلوب هستند (شکل 7 ج). مانند PEG{13}}SiNP های پوشش داده شده، PEG{14}}AuNP های پوشش داده شده (شکل 8)،[63] و PEG{17}}نقاط کربن پوشش داده شده.[52]این نتایج نشان می دهد که کنترل دقیق زنجیره PEG با طول بهینه‌سازی شده برای تولید نانوذرات PEGylated قابل پاکسازی کلیوی حیاتی است.

سیستانچ برایکلیهعملکرد

4.2.2. NP های قابل پاکسازی کلیه برای مرحله بندی غیرتهاجمی اختلال عملکرد کلیه

اگرچه QD های پوشش داده شده با سیستئین زوئیتریونی را می توان به سرعت در ادرار پاک کرد (75 درصد ID در 4 ساعت پس از تزریق)، پاکسازی داخلی AuNP های پوشش داده شده با سیستئین افزایش نمی یابد، و تجمعات نانومتری (220:60) در سالین بافر با فسفات و تجمع AuNP های پوشش داده شده با سیستئین در اندام های وجود دارد.[56] برای ایجاد AuNP های قابل پاکسازی کلیه، تلاش های زیادی توسط ژنگ و همکاران صورت گرفته است. با استفاده از zwitteronicglutathione (GSH، یک تری پپتید که در سیتوپلاسم فراوان است و میل ترکیبی کمی با پروتئین پلاسما نشان می‌دهد [66]) برای اصلاح سطوح ذرات و به حداقل رساندن جذب پروتئین سرم. AuNP های پوشش داده شده با GSH (GS AuNPs، شکل 8) می توانند نور مادون قرمز نزدیک (اندازه هسته: 2.5 نانومتر، HD: 3.3 نانومتر) ساطع کنند، مقاومت بالایی در برابر PPB داشته باشند، و بازیابی ادراری بالایی با بیش از 50 درصد ID داشته باشند. در 48 ساعت پس از تزریق علاوه بر این، GSH می تواند به عنوان شیمی سطح جهانی برای به حداقل رساندن تجمع غیراختصاصی نانوذرات معدنی در اندام های RES عمل کند، همانطور که توسط دیگر نانوذرات فلزی بسیار کوچک پوشش داده شده با GSH مانند نانوذرات پالادیوم (PdNPs) [54] و CuNPs [55] و آنها مشهود است. ترخیص کالا از گمرک کلیه علاوه بر AuNP‌های پوشش‌داده‌شده با GSH، AuNP‌های قابل پاک‌سازی کلیوی که توسط لیگاندهای زویترییونی دیگر مانند پلی‌آمینو کربوکسیلات تیوله (DTDTPA) [57،64] و سولفونات دوپامین [53] پوشیده شده‌اند نیز تهیه می‌شوند. در میان NP های پوشش داده شده با زوتریونی، GS-AuNP ها به طور گسترده برای تصویربرداری و تشخیص زیست پزشکی مورد بررسی قرار گرفته اند، از تصویربرداری هدف گیری تومور تا تشخیصکلیهاختلال عملکرد.

از یک طرف، GS-AuNP ها با اندازه هسته 2.5 نانومتر و HD 3.3 نانومتر، انتشار NIR ذاتی را بدون ترکیب رنگ ها نشان می دهند و از نظر ثبات فیزیولوژیکی و کلیرانس کلیوی، مشابه رنگ NIR کوچک IRDye800CW رفتار می کنند. با این حال، GS-AuNP ها نفوذپذیری و اثر ماندگاری را افزایش می دهند زیرا زمان ماندگاری تومور بسیار طولانی تر و پاکسازی بافت طبیعی سریع تر از IRDye800CW دارند. این ویژگی ها GS-AuNP ها را قادر می سازد تومورهایی را با نسبت سیگنال به نویز بالاتر از IRDye800CW شناسایی کنند. GSAuNP ها تجمع شدیدی در اندام های وجود ندارد و برای تشخیص و درمان سرطان مطلوب هستند.[67] علاوه بر این، GS-[198Au]AuNP های رادیواکتیو ساطع کننده NIR را می توان با ترکیب یک رادیوایزوتوپ طلا، 198Au، سنتز کرد. این GS-[198Au]AuNP ها ویژگی کلیرانس کلیوی و سینتیک های سریع در داخل بدن را نشان می دهند که با عوامل کنتراست مولکولی کوچک مورد استفاده در کلینیک قابل مقایسه است. این GS-[198Au]AuNP ها ساطع کننده نور NIR هستند و رادیواکتیو هستند، و بنابراین، آنها کاربردهای بالقوه ای در تصویربرداری دوگانه دارند.[68]

از سوی دیگر، تصویربرداری غیر تهاجمی از کلیه پاکسازی سینتیک و مرحله بندی ازکلیهاختلال عملکردبا استفاده از GS-AuNP ها تایید شده اند. اگرچه کراتینین نشانگر درون زا GFR به طور معمول برای ارزیابی کلی استفاده می شودکلیهعملکردو حتی به صحنهکلیهاختلال عملکرد، به عنوان شاخص دیررس در نظر گرفته می شودکلیهاختلال، زیرا اغلب در مرحله اولیه اختلال عملکرد کلیه غیر حساس است و می تواند با عوامل آنتروپومتریک متفاوت باشد.[70] علاوه بر این، تنها پس از از بین رفتن GFR قابل توجه، غیر طبیعی است و نمی تواند آسیب خاص منطقه را تشخیص دهد. در نتیجه،کلیهاختلال معمولاً در مراحل پایانی تشخیص داده می شود و به طور کلی یک فرصت درمانی از بین می رود. بنابراین، عوامل حساس تری برای تشخیص اختلال عملکرد کلیه در مراحل اولیه مورد نیاز است.

همانطور که در بالا ذکر شد، فلوروفورهای معمولی به دلیل چربی دوستی بالا و تجمع در غشای لیپیدی پوست، عموماً پس از تزریق داخل وریدی به سرعت و به طور مداوم در بافت های پوست تجمع می یابند. علاوه بر این، نانوذرات فلورسنت آمفی‌فیلیک از جمله QDs، [71] SiNP‌های پوشش‌داده‌شده با رنگ، [72]، و AuNP‌های پلاسمونیک غیرتابناک [71] نیز تجمع بالایی در پوست نشان می‌دهند. چنین تجمع بالایی از عوامل در پوست یک مانع اصلی برای تصویربرداری غیرتهاجمی از سینتیک های پاکسازی کلیه است. یو و همکاران دریافته اند که فلوروفورهای آلی معمولی مانند Cy3، Cy7، و IR-Dye800CW قادر به تقویت غیرتهاجمی نیستند.کلیهتصویربرداری کنتراست و فلورسانس از سینتیک کلیرنس کلیه.[69] NP های معدنی درخشان می توانند انتشار NIR را به دلیل اثرات اندازه کوانتومی نشان دهند. برخلاف رنگ‌های آلی، GS-AuNP‌های ساطع‌کننده NIR اساساً می‌توانند کنتراست کلیه را افزایش داده و دوره زمانی تشخیص تهاجمی را افزایش دهند. درصد افزایش کنتراست کلیه برای GS-AuNPs می‌تواند به 9{18}}–150 درصد در ۱۲ دقیقه پس از تزریق برسد و این مقدار به طور مداوم تا حداکثر مقدار (۲۴۰:۵۵) درصد در ۶۰ دقیقه پس از تزریق افزایش می‌یابد. که تقریباً 50 برابر بیشتر از مقدار بدست آمده برای IR-Dye800CW در 60 دقیقه پس از تزریق است [(4.7:0.8) درصد]. افزایش کنتراست 68 درصدی حتی در 10 ساعت پس از تزریق GS-AuNP مشاهده می شود و بنابراین، کلیه ها پس از تزریق داخل وریدی 10 ساعته همچنان قابل تشخیص هستند. با این حال، افزایش کنتراست مشابه 68 درصدی نیز حداکثر مقداری است که IRDye800CW می تواند در 0.6 دقیقه پس از تزریق به دست آورد، که نشان می دهد زمان تشخیص GS-AuNP ها 1000 برابر بیشتر از IR-Dye800CW است. بهبود قابل توجه در کنتراست کلیه و زمان تشخیص به تجمع کم GS-AuNPهای هیدروفیل در پوست و پاکسازی سریع پوست از طریق کلیه ها تا ادرار نسبت داده می شود. منحنی‌های شدت فلورسانس (TFIC) کلیه‌ها به‌دست‌آمده از تشخیص غیرتهاجمی و تهاجمی در همان موش پس از تزریق GS-AuNP نشان می‌دهد که هیچ تفاوت قابل‌توجهی در نیمه عمر پوسیدگی و درصد عملکرد نسبی کلیوی بین دو منحنی و کلیه غیرتهاجمی مشاهده نمی‌شود. TFIC ها پاکسازی کلیه GS-AuNPs را منعکس می کنند. این مطالعات نشان می دهد که GS-AuNP های ساطع کننده NIR قابل پاکسازی کلیه، امکان تصویربرداری فلورسانس از سینتیک های پاکسازی کلیه را فراهم می کنند و پتانسیل بالایی برای مرحله بندی غیرتهاجمی دارند.کلیهاختلال عملکرد.

سیستانچ برایکلیهعملکرد

برای تأیید اعتبار GS-AuNP های ساطع کننده NIR برای مرحله بندیکلیهاختلال عملکرد، این سؤال اساسی است که آیا چنین تکنیک های تصویربرداری فلورسانس مبتنی بر استفاده از GS-AuNPs به اندازه کافی برای تمایز غیرتهاجمی انواع مختلف حساس هستند.کلیهاختلال عملکردمراحل باید پاسخ داده شود. برای انجام این کار، یو و همکاران. از یک مدل موش UUO استفاده کرده‌اند.[69،73] مدل موش UUO یک مدل بالینی تثبیت‌شده برای انسداد محل اتصال حالب لگنی است و در مراحل اولیه بدون علامت است، اما اگر به‌موقع درمان نشود، می‌تواند باعث نارسایی کلیه شود.[74،75] در کنترل ( گروه تحت عمل جراحی شم، هر دو حالب چپ و راست بسته نشده اند. در 7 تا 9 روز پس از عمل، هیچ تفاوت معنی‌داری در نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم بین موش‌های UUO و گروه کنترل مشاهده نشد. با این حال، تغییر یافته استکلیهساختارهای ناشی از انسداد با تجزیه و تحلیل پاتولوژیک ex vivo شناسایی می شوند. این نتایج نشان می دهد که هم نیتروژن اوره خون و هم کراتینین سرم شاخص های خوبی نیستند.کلیهعملکرددر یک مدل UUO، که با مطالعات قبلی مطابقت دارد.[76] با کمک GS-AuNPs توسط تصویربرداری فلورسانس NIR in vivo، UUO خارج شدکلیهمی توان به راحتی با تصویربرداری غیرتهاجمی و تجزیه و تحلیل TFIC ها را از کلیه های بدون انسداد متمایز کرد (شکل 9). سیگنال های فلورسانس کلیه چپ انسدادی به طور چشمگیری نسبت به سیگنال های سمت راست کاهش می یابد.کلیهدر موش‌های UUO و هر دو کلیه در گروه کنترل در 1 دقیقه پس از تزریق داخل وریدی GS-AuNPs (شکل 9).[73] چنین تجمع کاهش یافته ای از GS-AuNPs در UUOکلیهبه کاهش چشمگیر پرفیوژن خون پس از انسداد نسبت داده می شود.[77] با این حال، IRDye800CW به دلیل انباشتگی شدید آن در بافت های پوستی در تشخیص آن ناکام است. جدای از تشخیص نارسایی کلیه، این مراحل ازکلیهاختلال عملکرد(آسیب خفیف کلیه و آسیب شدید کلیه) را می توان با تصویربرداری غیرتهاجمی از سینتیک کلیرنس کلیه GS-AuNPs نیز متمایز کرد. برای کلیه‌هایی که آسیب خفیف دارند، حداکثر ارزش تصویربرداری کلیه UUOleft نسبت به کلیه چپ در گروه کنترل کمی کاهش می‌یابد و دفع GS-AuNPs از طریق کلیه‌ها در موش‌های UUO کند می‌شود. برای کلیه هایی که آسیب شدید دارند، مقدار پیک تصویربرداری به طور چشمگیری کاهش می یابد. این مشاهدات با داده های تعیین شده توسط تصویربرداری SPECT از UUO و تجزیه و تحلیل پاتولوژیک بافت کلیه مطابقت دارد. این نتایج به وضوح نشان می‌دهد که تصویربرداری فلورسانس از سینتیک کلیرنس کلیوی GS-AuNPs می‌تواند به عنوان یک روش ارزان و بسیار حساس برای مرحله‌بندی غیرتهاجمی اختلال عملکرد کلیه در مدل‌های حیوانی پیش‌بالینی باشد.

5. نتیجه گیری و دیدگاه ها

اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی (GFR) بر اساس کلیرانس ادراری یا پلاسمایی عوامل فیلتراسیون اگزوژن یا درون زا به عنوان روش استاندارد طلایی برای ارزیابی پذیرفته می شود.کلیهعملکرد. با این حال، به طور معمول در دسترس نیست، زیرا پروتکل های موجود دست و پا گیر، وقت گیر و/یا تهاجمی هستند. پیشرفت قابل توجهی در زمینه تشخیصکلیهعملکردو بیماری از ادبیات مشهود است. ما یک تکنیک تشخیص از طریق پوست ایجاد کردیم که امکان تشخیص سریع و راحت را فراهم می کندکلیهعملکردبدون نیاز به آماده سازی نمونه خون/ادرار وقت گیر. به طور قابل توجهی، یک مطالعه اخیر نشان داد که این روش غیر تهاجمی برای اندازه گیریکلیهعملکرددر حیوانات بیهوش نشده تاثیر منفی بر فشار شریانی، ضربان قلب، یا فعالیت حرکتی نداشت. بنابراین، اجتناب از کاهش مربوط به بیهوشی در GFR برای به دست آوردن نتایج دقیق بسیار مهم است. جدول 1 مجموعه ای از عوامل فلورسنت GFR را ارائه می دهد که برای تعیین استفاده شده اندکلیهعملکرددر مطالعات پیش بالینی به خصوص، این عوامل مادون قرمز نزدیک (NIR) که اخیراً توسعه داده‌ایم، با ارائه عمق نفوذ عمیق‌تر، چشم‌انداز مثبتی دارند، زیرا خودفلورسانس پس‌زمینه ذاتی قوی بافت زنده هنوز یکی از بزرگترین موانع در طول اندازه‌گیری‌های پوستی است. با بهره گیری از عوامل NIR فوق و تکنیک تشخیص پوستی، یک رویکرد بسیار سریع تر، قوی تر و راحت تر برای ارزیابی بلادرنگ تهاجمیکلیهعملکرداگر با عوامل سنتی GFR و روش‌های تعیین مقایسه شود، اعتبارسنجی می‌شود. با این وجود، مطالعات بیشتری در مورد پاکسازی و سمیت این عوامل GFR در حیوانات بزرگتر مانند سگ ها یا میمون ها قبل از استفاده واقعی در عمل بالینی مورد نیاز است.

جالب توجه است، برخی از استراتژی‌های طراحی برای GFRagents فلورسنت شبیه به استراتژی‌های نانوذرات غیرآلی قابل پاک‌سازی کلیه (NPs) است. به عنوان مثال، استفاده از لیگاندهای زویتریونی یا خنثی برای توسعه عوامل GFR آلی و نانوذرات غیرآلی قابل پاکسازی کلیه نشان داده شد. بنابراین، باور داریم که استفاده از ویژگی‌های زویتریونی یا بار خنثی یک استراتژی حیاتی برای توسعه عوامل پاک‌کننده کلیوی است. اگرچه تعدادی از NP های قابل پاکسازی کلیوی تا به امروز توسعه یافته اند (جدول 2)، هنوز چالش ها و سوالات اساسی زیادی وجود دارد که باید به آنها پرداخته شود. به عنوان مثال، نانوذرات طلای پوشش داده شده با گلوتاتیون (GS-AuNPs) در تمایز مراحل تایید شده اند.کلیهاختلال عملکرد; با این حال، مکانیسم های دفع دقیق این GS-AuNPs ازکلیهمشخص نیست، و این سوال که آیا ترشح یا بازجذب در فرآیند دفع دخالت دارد، نیاز به بررسی بیشتر دارد. عمق نفوذ کم نور به بافت، مانعی برای کاربرد بیشتر این AuNPهای درخشان کلیوی خواهد بود.کلیهکاربردیتصویربرداری یک راه حل بالقوه ترکیب آن با سایر روش های تصویربرداری، مانند توموگرافی گسیل پوزیترون و تصویربرداری توموگرافی کامپیوتری با گسیل تک فوتون است. نکته قابل توجه، نقاط کربنی تنها NPهای معدنی قابل پاکسازی کلیوی هستند که تاییدیه تحقیقاتی دارویی جدید توسط سازمان غذا و داروی سازمان غذا و دارو را برای اولین آزمایشات بالینی در انسان دریافت کرده اند. به اندازه کافی برای کاربردهای آینده در انسان باید مورد توجه قرار گیرد.

کلیهمرضعلل متعددی از جمله افت فشار خون، تروما، نکروز حاد توبولار، انسداد ادراری و سمیت کلیوی ناشی از دارو دارد.[6] اگرچه GFR به طور کلی بهترین شاخص در نظر گرفته می شودکلیهعملکردتلاش های بیشتری باید در جهت توسعه عوامل منتشر کننده نور جدید برای تشخیص آسیب های خاص منطقه درکلیه ها(مثلاً نکروز لوله ای و عملکرد) به طوری کهکلیهبیماری هامی توان متمایز کرد و آنکلیهآسیب را می توان در مراحل اولیه تشخیص داد.

سیستانچ برایکلیهعملکرد

قدردانی

این کار توسط پروژه FP7 Marie Curie ITN: Nephro Tools پشتیبانی شد.

تضاد منافع

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

از: عوامل ساطع نور برای ارزیابی غیرتهاجمیکلیهعملکردتوسط Jiaguo Huang و همکاران

--ChemistryOpen 2017, 6, 456 – 471 www.chemistryopen.org 464 T 2017 The Authors. منتشر شده توسط Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinh

منابع:

[1] CJ Lote، L. Harper، CO Savage، Br. جی. آنیست. 1996، 77، 82 -89.
[2] RE Tolls، JM Dille، J. Urol. 1955، 74، 197 -201.
[3] GJ Schwartz، SL Furth، Pediatr. نفرول. 2007، 22، 1839 -1848.
[4] J. Huang، N. Gretz، S. Weinfurter، Eur. J. Pharmacol. 2016، 790، 92 - 98.
[5] LA Stevens، AS Levey، J. Am. Soc. نفرول. 2009، 20، 2305 - 2313.
[6] C. Brede, V. Labhasetwar, Adv. مزمنکلیهدیس 2013، 20، 454 -465.
[7] دی سی براتر، برادر. جی. کلین. فارماکول. 2002، 54، 87 -95.
[8] J. Huang، S. Weinfurter، PC Pinto، M. Pretze، B. Kranzlin، J. Pill، R. Federica، R. Perciaccante، LD Ciana، R. Masereeuw، N. Gretz، Bioconjugate Chem. 2016, 27, 2513 –2526.
[9] V. Jha، G. Garcia-Garcia، K. Iseki، Z. Li، S. Naicker، B. Plattner، R. Saran، AY Wang، CW Yang، Lancet 2013، 382، 260-272.
[10] LK Chinen، KP Galen، KT Kuan، ME Dyszlewski، H. Ozaki، H. Sawai، RS Pandurangi، FG Jacobs، RB Dorshow، R. Rajagopalan، J. Med. شیمی. 2008، 51، 957 - 962.
[11] SH Kwon, A. Saad, SM Herrmann, SC Textor, LO Lerman, Radiology 2015, 276, 490 – 498.
[12] AT Taylor, J. Nucl. پزشکی 2014، 55، 608 –615.
[13] JD Krier، EL Ritman، Z. Bajzer، JC Romero، A. Lerman، LO Lerman، Am. جی. فیزیول. 2001، 281، F630 – 638.
[14] R. Rajagopalan، WL Neumann، AR Poreddy، RM Fitch، JN Freskos، B. Asmelash، KR Gaston، KP Galen، JJ Shieh، RB Dorshow، J. Med. شیمی. 2011, 54, 5048 –5058.
[15] AR Poreddy، WL Neumann، JN Freskos، R. Rajagopalan، B. Asmelash، KR Gaston، RM Fitch، KP Galen، JJ Shieh، RB Dorshow، Bioorg. پزشکی شیمی. 2012, 20, 2490 –2497.
[16] H. Wu، J. Huang، Curr. پروتئین پپت. علمی 2016، 17، 582 - 595

[17] JE Bugaj، RB Dorshow، Regul. سموم فارماکول. 2015، 72، 26 - 38.
[18] AR Poreddy، B. Asmelash، KP Galen، RM Fitch، J.-J. Shieh، JM Wilcox، TM Schoenstein، JK Wojdyla، KR Gaston، JN Freskos، WL Neumann، R. Rajagopalan، H.-Y. Ahn، JG Kostelc، MP Debreczeny، KD Belfield، RB Dorshow، Proc. SPIE 7190، 2009، 71900P، DOI: 10.1117/12.809287.
[19] JN Lorenz, E. Gruenstein, Am. جی. فیزیول. 1999، 276، F172 - 177.
[20] Z. Qi، I. Whitt، A. Mehta، J. Jin، M. Zhao، RC Harris، AB Fogo، MD Breyer، Am. جی. فیزیول. 2004, 286, F590 –596.
[21] J. Pill، O. Issaeva، S. Woderer، M. Sadick، B. Kranzlin، F. Fiedler، HM Klotzer، U. Kramer، N. Gretz، Naunyn-Schmiedeberg's Arch. فارماکول. 2006, 373, 204 –211.
[22] R. Chandra، JL Barron، Ann. کلین بیوشیمی. 2002، 39، 567 - 576.
[23] D. Schock-Kusch, Q. Xie, Y. Shulhevich, J. Hesser, D. Stsepankou, M. Sadick, S. Koenig, F. Hoecklin, J. Pill, N. Gretz,کلیهبین المللی 2011، 79، 1254 -1258.
[24] A. Schreiber, Y. Shulhevich, S. Geraci, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, J. Friedemann, F. Schweda , N. Gretz, D. Schock-Kusch, Am. جی. فیزیول. 2012, 303, F783 –788.
[25] D. Schock-Kusch, Y. Shulhevich, Q. Xie, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Friedemann, S. Koenig, R. Heinrich, F. Hoecklin, J. Pill, N گرتز،کلیهبین المللی 2012, 82, 314 –320.
[26] D. Schock-Kusch, S. Geraci, E. Ermeling, Y. Shulhevich, C. Sticht, J. Hesser, D. Stsepankou, S. Neudecker, J. Pill, R. Schmitt, A. Melk, PLoS One 2013, 8, e71519.
[27] AW Cowley، Jr.، RP Ryan، T. Kurth، MM Skelton، D. Schock-Kusch، N. Gretz، Hypertension 2013، 62، 85-90.
[28] S. Steinbach, N. Krolop, S. Strommer, Z. Herrera-Perez, S. Geraci, J. Friedemann, N. Gretz, R. Neiger, PLoS One 2014, 9, e111734.
[29] MP Gleeson، J. Med. شیمی. 2007، 50، 101 - 112.
[30] M. Takeda، S. Khamdang، S. Narikawa، H. Kimura، Y. Kobayashi، T. Yamamoto، SH Cha، T. Sekine، H. Endou، J. Pharmacol. انقضا آنجا 2002، 300، 918 - 924.
[31] اس. گولد، آر سی اسکات، شیمی مواد غذایی. سموم 2005، 43، 1451 -1459.
[32] LR Lumholdt، R. Holm، EB Jorgensen، KL Larsen، Carbohydr. Res. 2012، 362، 56 -61.
[33] S. Sato، Y. Umeda، S. Fujii، S. Takenaka، Bioconjugate Chem. 2015، 26، 379 - 382.
[34] Y. Takechi-Haraya، K. Tanaka، K. Tsuji، Y. Asami، H. Izawa، A. Shigenaga، A. Otaka، H. Saito، K. Kawakami، Bioconjugate Chem. 2015، 26، 572 –581.
[35] J. Huang، S. Weinfurter، C. Daniele، R. Perciaccante، R. Federica، DC Leopoldo، J. Pill، N. Gretz، Chem. علمی 2017, 8, 2652 –2660.
[36] M. Yu، J. Liu، X. Ning، J. Zheng، Angew. شیمی. بین المللی اد. 2015, 54, 15434 –15438; آنژو. شیمی. 2015، 127، 15654-15658.
[37] FM Hamann, R. Brehm, J. Pauli, M. Grabolle, W. Frank, WA Kaiser, D. Fischer, U. Resch-Genger, I. Hilger, Mol. Imaging 2011, 10, 258 – 269.
[38] L. Scarfe, A. Rak-Raszewska, S. Geraci, D. Darssan, J. Sharkey, J. Huang, NC Burton, D. Mason, P. Ranjzad, S. Kenny, N. Gretz, R. لوی، بی کی پارک، ام. گارسیا-فینا، آ.اس وولف، پی. موری، بی. ویلم، علمی. Rep. 2015, 5, 13601.
[39] HS Choi، K. Nasr، S. Alyabyev، D. Feith، JH Lee، SH Kim، Y. Ashitate،. هیون، جی. پاتونای، ال. استرکوفسکی، ام. هنری، جی وی فرانجیونی، آنژیو. شیمی. بین المللی اد. 2011, 50, 6258 –6263; آنژو. شیمی. 2011, 123, 6382 –6387.
[40] CN Njiojob، EA Owens، L. Narayana، H. Hyun، HS Choi، M. Henary، J. Med. شیمی. 2015, 58, 2845 –2854.
[41] وی. کتل،کلیهبین المللی 1994، 45، 945 - 952.
[42] V. Grau، B. Herbst، B. Steiniger، Cell Tissue Res. 1998، 291، 117 -126.
[43] GF Schreiner، KP Harris، ML Purkerson، S. Klahr،کلیهبین المللی 1988، 34، 487 - 493.
[44] O. Hauger, C. Delalande, C. Deminiere, B. Fouqueray, C. Ohayon, S. Garcia, H. Trillaud, C. Combe, N. Grenier, Radiology 2000, 217, 819-826.
[45] SK Jo، X. Hu، H. Kobayashi، M. Lizak، T. Miyaji، A. Koretsky، RA Star،کلیهبین المللی 2003، 64، 43-51.
[46] DP Basile، MD Anderson، TA Sutton، Compr. فیزیول. 2012, 2, 1303 –1353.
[47] T. Shirai, H. Kohara, Y. Tabata, J. Drug Targeting 2012, 20, 535 – 543.
[48] ​​HS Choi، W. Liu، P. Misra، E. Tanaka، JP Zimmer، B. Itty Ipe، MG Bawendi، JV Frangioni، Nat. بیوتکنول. 2007, 25, 1165 –1170.