لیپیدها و قطرات چربی، یکی از مقصرانی که منجر به CKD می شود، چگونه آنها را تشخیص می دهید؟

مطالعات قبلی نشان داده اند که فیبروز توبولو بینابینی مکانیسم پاتولوژیک اصلی پیشرفت بیماری مزمن کلیه (CKD) و نارسایی کلیه است. با این حال، مطالعات موجود نشان داده است که مرگ سلولی و از دست دادن عملکرد نیز از پیشرفت CKD جدایی ناپذیر است. این آسیب‌شناسی‌ها با دیابت و فشار خون بالا مرتبط هستند، اما مکانیسم نادیده گرفته‌شده تجمع چربی در پارانشیم کلیه و ظهور قطرات چربی (LD) در سلول‌های کلیوی را نیز شامل می‌شوند.

برای بیماری کلیوی عصاره cistanche tubulosa را کلیک کنید

در 23 ژوئیه 2023، Nature Reviews Nephrology یک بررسی از ایالات متحده منتشر کرد. این بررسی توضیح مفصلی در مورد تجمع چربی، چربی‌های در گردش و آسیب کلیه ناشی از LD ارائه می‌کند و رابطه بین لیپیدها و بیماری‌های کلیوی مختلف و همچنین روش‌های درمانی مربوطه را روشن می‌کند.

مکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی لیپیدها

01 مکانیسم فیزیولوژیکی

کلیه ها نیاز به انرژی زیادی دارند و هیچ تابویی در مورد منبع انرژی وجود ندارد. گلوکز (قند خون) و لیپیدها هر دو می توانند منبع انرژی برای کلیه ها باشند. تری گلیسیریدها با لیپولیز به اسیدهای چرب تبدیل می شوند که به نوبه خود اسیدهای چرب آزاد و اجسام کتون تولید می کنند. هنگامی که سطح قند خون پایین است، اجسام کتون بیشتر به آدنوزین تری فسفات (ATP) تحت کاتالیز استیل کوآنزیم تجزیه می شوند. این مرحله اکسیداسیون اسیدهای چرب میتوکندری (FAO) نامیده می شود. وقتی سطح قند خون بالا باشد، اجسام کتون به تری گلیسیرید تبدیل می‌شوند و در LD ذخیره می‌شوند (شکل 1 - میتوکندری سلول‌های طبیعی کلیه). به طور خلاصه، لیپیدها یک مکمل انرژی برای کلیه ها هستند، که می توانند به طور موثر مشکل تامین انرژی ناکافی به کلیه ها را در هنگام پایین بودن سطح قند خون کاهش دهند.

شکل 1 استفاده از لیپیدها توسط میتوکندری کلیه در حالات سالم یا CKD

نکات: آبی میتوکندری سلول های سالم کلیه است. قرمز میتوکندری سلول های کلیه در حالت بیماری است.

02 سه مکانیسم اصلی پاتولوژیک

① لیپیدها و قطرات چربی در گردش

ویژگی اولیه CKD متابولیسم غیر طبیعی چربی است که تری گلیسیرید بالا به عنوان ویژگی اصلی آن است. علاوه بر این، بسیاری از مطالعات تأیید کرده‌اند که سایر چربی‌های در گردش دارای درجه بالایی از تعامل با کلیه هستند، لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) می‌تواند بر سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، سیتوکین‌های پیش التهابی تأثیر بگذارد. سیگنالینگ انسولین و آدیپوکین ها. سیگنال های فوق ارتباط نزدیکی با بیماری کلیه دیابتی (DKD)، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS)، سندرم نفروتیک و سندرم آلپورت دارند.

در سطح سلولی، به دلیل تری گلیسیریدهای در گردش اضافی و اسیدهای چرب آزاد (FFA)، سلول های کلیه نیز جذب FFA را از طریق پروتئین های اتصال دهنده اسید چرب (FABPs) افزایش می دهند. در این صورت، اولا، LD افزایش می یابد، که باعث ایجاد سمیت چربی در سلول های کلیه می شود. ثانیاً، میتوکندری FFA بیشتری جذب می‌کند، که می‌تواند منجر به مهار ژن‌های مرتبط با FAO شود، که منجر به کاهش تولید ATP و در نهایت منجر به نارسایی میتوکندری می‌شود. اختلال عملکرد/عملکرد، ناتوانی در تامین انرژی به سلول های کلیه به طور طبیعی. در نهایت، مهار FAO منجر به بی‌ثباتی DNA میتوکندری (mtDNA) می‌شود که به سیتوپلاسم نشت می‌کند و در نتیجه باعث بروز التهاب می‌شود. مکانیسم فوق یکی از دلایل مهم بروز CKD است (شکل 1-میتوکندری کلیه در حالت بیماری).

②چربی اطراف کلیه و سینوس

برای افراد مبتلا به چاقی یا متابولیسم غیرطبیعی چربی طولانی مدت، خطر تجمع بیش از حد چربی در سینوس های پریرنال و کلیه بیشتر است. مجموعه ای از شواهد نشان داده اند که چربی بیش از حد سینوس پریرنال و کلیه ممکن است بر عملکرد غدد درون ریز، ایمنی و انقباض عروق کلیه بیمار تأثیر بگذارد و در نتیجه باعث تحریک CKD شود (شکل 2).

شکل 2 اثر چربی پریرنال و سینوسی بر کلیه

نکات: چربی های ذکر شده در بالا بر تنظیم طبیعی غدد درون ریز، تنظیم پاراکرین و تنظیم اتوکرین کلیه و همچنین آزادسازی فاکتورهای آرامش اطراف عروقی، فاکتورهای انقباض عروق، عوامل تنظیم کننده سیستم ایمنی و سیتوکین ها تأثیر می گذارند.

داده های بالینی نشان داده است که چربی پریرنال و سینوس و حتی بافت چربی در پارانشیم کلیه با CKD مرتبط هستند. حجم چربی پری کلیه با سطح eGFR بیماران همبستگی منفی و با میکروآلبومینوری همبستگی داشت. تعداد زیادی از مطالعات تایید کرده اند که سینوس کلیه و چربی پارانشیم کلیه عوامل خطر برای ایجاد CKD در بیماران دیابتی هستند. در بیماران غیر CKD، چربی سینوس کلیه با بیان فاکتور رشد فیبروبلاست کلیوی 21 (FGF{2}})، یکی از علائم آسیب کلیوی، مرتبط است.

③اثرات عدم تعادل کلسترول بر کلیه ها

در انسان‌های معمولی، پروتئین‌های 1 (SREBP1) و 2 (SREBP2) تنظیم‌شده با استرول از شبکه آندوپلاسمی به دستگاه گلژی منتقل می‌شوند، جایی که شکاف داده می‌شوند و سپس برای شروع سنتز کلسترول به هسته منتقل می‌شوند. کلسترول جدید سنتز شده توسط استرول O-acyltransferase 1 (SOAT1) به کلسترول استری شده (CE) تبدیل می شود یا به وسیله انتقال دهنده کاست اتصال دهنده ATP A1 (ABCA1) و زیر خانواده G 1 (ABCG1) به خارج از غشای پلاسمایی منتقل می شود. HDL در خون تشکیل می شود. LDL و HDL در خون به PCSK9 روی غشای سلولی متصل می شوند و تولید کلسترول داخل سلولی را تنظیم می کنند (شکل 3).

شکل 3 مکانیسم متابولیسم کلسترول سلول های کلیه در افراد سالم

با این حال، در بیماران CKD، تنظیم‌کننده‌های کلیدی خانواده PPAR، PPAR- و PGC{1}}، کاهش می‌یابند و بیان ژن‌های مرتبط با FAO را کاهش می‌دهند و در نتیجه گیرنده X کبد (LXR) و گیرنده Farnesoid X در کبد بیماران (FXR) برای تولید کلسترول بیشتر تنظیم می شود. کلسترول بالا باعث افزایش سطح کلسترول آزاد می شود و به صورت LD در سلول های کلیه تجمع می یابد. در عین حال، به دلیل کاهش بیان ABCA1 و ABCG1، کلسترول اضافی توسط سلول ها دفع نمی شود و در نتیجه سلول های هیپرکلسترول می شوند. هیپرکلسترولاسیون برای سلول ها سمی است و منجر به آپوپتوز می شود (شکل 4). مطالعات نشان داده‌اند که کلسترول بیش از حد به طور عمده منجر به آپوپتوز سلول‌های پودوسیت و در نتیجه یک سری بیماری‌های کلیوی می‌شود.

شکل 4 مکانیسم متابولیسم کلسترول در سلول های کلیه بیماران مبتلا به بیماری کلیوی

رابطه بین لیپیدها و بیماری های مختلف کلیوی

اگرچه، عامل خطر سنتی و همبودی شایع بیماری کلیوی، متابولیسم غیرطبیعی لیپید است که از نظر بالینی به صورت دیس لیپیدمی مانند افزایش تری گلیسیرید ظاهر می شود. با این حال، پزشکان باید درک کنند که علل مختلف بیماری کلیوی مکانیسم های متفاوتی از دیس لیپیدمی را ایجاد می کند. اگر بتوانید علت را درمان کنید، می توانید با نصف تلاش دو برابر نتیجه بگیرید. در حال حاضر، متخصصان بیماری های کلیوی را به دو دسته تقسیم می کنند تا پزشکان را برای درمان آنها تسهیل کنند.

01 نفروپاتی دیابتی

دیابت با افزایش قند خون مشخص می شود که تجمع چربی در کلیه ها را افزایش می دهد، سلول های کلیه را مسموم می کند و منجر به آپوپتوز می شود. بنابراین، برای بیماران DKD، برنامه اصلی درمان علت، هیپوگلیسمی و کنترل گلوکز است.

02 بیماری گلومرولی

بیماری گلومرولی باعث التهاب گلومرول ها می شود که می تواند منجر به متابولیسم غیر طبیعی لیپید شود. در تحقیقات مربوط به پودوسیت‌های انسانی، عملکرد و محلی‌سازی APOL1 در پودوسیت‌های افراد عادی طبیعی است که می‌تواند کلسترول LD را به طور طبیعی دفع کند و غلظت کلسترول داخل سلولی را طبیعی کند. با این حال، APOL1 در پودوسیت‌های افراد مبتلا به بیماری‌های گلومرولی عمدتاً در شبکه آندوپلاسمی توزیع می‌شود و بیان آن غیرطبیعی است، بنابراین نمی‌تواند به سلول‌های پادوسیت در دفع کلسترول LD کمک کند و در نتیجه کلسترول در سلول‌های پادوسیت تجمع می‌یابد. علاوه بر این، آپولیپوپروتئین M (APOM) نیز در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی بسیار متغیر بود. اگرچه نقش APOM بر متابولیسم لیپیدها نیاز به توضیح بیشتر دارد، مطالعات بالینی نشان داده است که در بیماران مبتلا به بیماری های گلومرولی، بیان APOM در کلیه و سطح APOM پلاسما به طور قابل توجهی کمتر از افراد سالم است و به طور مستقل از آنها کمتر است. مربوط به eGFR پیشنهاد می شود که APOM پلاسما ممکن است یک نشانگر زیستی جدید برای پیشرفت بیماری گلومرولی باشد.

مطالعات فوق همه نشان می دهد که متابولیسم غیر طبیعی لیپید در بیماران مبتلا به بیماری های گلومرولی ارتباط نزدیکی با التهاب گلومرولی دارد. کارشناسان معتقدند که علت مخالف دیس لیپیدمی/ متابولیسم غیرطبیعی لیپید در بیماری های گلومرولی، التهاب گلومرولی است. تنها پس از کنترل موثر التهاب گلومرولی می توان اختلال چربی خون/متابولیسم غیرطبیعی لیپید بیمار را به طور کامل به حالت عادی بازگرداند.

رفتار

در حال حاضر، درمان کاهنده چربی برای بیماری های کلیوی سال ها مورد مطالعه قرار گرفته است و برخی از داروها مانند استاتین ها، فیبرات ها و ازتیمیب به صورت بالینی مورد استفاده قرار گرفته اند. در گذشته، اعتقاد بر این بود که داروهای کاهش دهنده/تنظیم کننده چربی نمی توانند پیشرفت بیماری مزمن کلیه را به تاخیر بیندازند، اما می توانند خطر حوادث قلبی عروقی/مرگ در بیماران را کاهش دهند. با در نظر گرفتن استاتین ها به عنوان مثال، آنها می توانند LDL را کاهش دهند و سطح HDL را در بیماران CKD افزایش دهند و در نتیجه خطر حوادث قلبی عروقی را در بیماران کاهش دهند، اما نمی توانند پیشرفت CKD را به تاخیر بیندازند. با این حال، ظهور اخیر یک سری از داروهای جدید کاهش دهنده چربی / چربی ممکن است مفهوم فوق را به چالش بکشد.

01 نیاسین

نیاسین ویتامینی است که نقش مهمی در متابولیسم سلولی، تنظیم متابولیسم کلسترول و تری گلیسیرید دارد. در بیماران مبتلا به مراحل CKD 2-4، دیابت و دیس لیپیدمی، نیاسین باعث کاهش کلسترول تام، تری گلیسیرید، LDL و سطوح فسفات و افزایش سطح HDL شد. جالب توجه است، در یک مطالعه جمعیت ژاپنی، مصرف نیاسین با پیشرفت CKD ارتباط معکوس داشت.

02 فیبرات ها

عقل متعارف معتقد است که فیبرات ها را فقط می توان برای درمان کاهش چربی استفاده کرد. با این حال، یک متاآنالیز از 20176 بیمار بهبود در پروتئینوری را نشان داد اما نه eGFR و کراتینین سرم را در بیماران تحت درمان با فیبرات. علاوه بر این، پمافیبرات، یک فیبرات جدید، آسیب لوله های کلیوی را بهبود بخشید و سطوح FFA و استرس اکسیداتیو را در موش کاهش داد.

03 -حلقه دکسترین

سیکلودکسترین ها مولکول های بزرگی هستند که توسط حلقه های پلی ساکارید با اندازه های مختلف در کنار هم قرار می گیرند. در شرایط آزمایشگاهی، مطالعات سیکلودکسترین نشان داده است که تجمع کلسترول پودوسیت را کاهش می دهد و از آپوپتوز پودوسیت جلوگیری می کند. در مدل موش DKD، سیکلودکسترین خطر پیشرفت بیماری کلیوی را کاهش می دهد. علاوه بر این، سیکلودکسترین اثرات مشابهی در موش‌های FSGS و سندرم آلپورت داشت.

04 القاء کننده ABC

در حال حاضر، القاء کننده های ABC را می توان با توجه به اهداف مختلف به القاء کننده های ABCA1 و القاء کننده ABCG1 تقسیم کرد. القاء کننده های ABCA1 می توانند جریان کلسترول را از سلول های کلیه در بیماری های کلیوی مختلف افزایش دهند و در مدل های موش DKD، القاء کننده های ABCA1 می توانند استرس اکسیداتیو را کاهش دهند، پروتئینوری را کاهش دهند و فرآیندهای پادوسیت را بازیابی کنند. علاوه بر این، مطالعات نشان داده اند که القا کننده های ABCA1 از بیماری مزمن کلیه در موش ها جلوگیری می کنند. با این حال، مطالعات کمی در مورد القاء کننده های ABCG1 وجود دارد، تنها نشان می دهد که می تواند جریان کلسترول را از سلول های کلیه القا کند.

05 Ezetimibe و SSO

مطالعات قبلی نشان داده است که ترکیب ازتیمیب و استاتین ها می تواند خطر بروز حوادث قلبی عروقی را در بیماران CKD کاهش دهد. با این حال، یک مطالعه اخیر نشان داد که ازتیمیب می تواند محتوای چربی پارانشیم کلیه را کاهش دهد. علاوه بر این، سولفونیل-ن-سوکسینیل اولئات (SSO) در ترکیب با ازتیمیب به نظر می رسد محافظت کننده مجدد باشد و سمیت نفرولیپوتوکسیک را کاهش می دهد.

06 آفرزیس

آفرزیس یک درمان غیردارویی است که به سرعت لیپیدهای خون مانند LDL، لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) و سایر عوامل التهابی را جدا می کند. هنگامی که درمان دارویی نمی تواند چربی های خون را کنترل کند، آفرزیس می تواند به سرعت و به طور موثر چربی خون را کاهش دهد که برای بیماران CKD مفید است. طبق یک مطالعه اخیر، به نظر می رسد آفرزیس خطر پیشرفت بیماری کلیوی با واسطه چربی را کاهش می دهد.

در نهایت، عوامل هیپوگلیسمی مانند مهارکننده‌های انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT-2i)، متفورمین، و آگونیست‌های گیرنده پپتید{4}} شبه گلوکاگون (GLP-1RA).

ارجاع:

1. Mitrofanova A، Merscher S، Fornoni A. اختلال در سوخت و ساز چربی کلیه و تجمع قطرات چربی در بیماری مزمن کلیه. نات ریو نفرول. 27 ژوئیه 2023.