ماکرواتوفاژی و میتوفاژی در اختلالات نورودژنراتیو: تمرکز بر مداخلات درمانی قسمت 4

بعلاوه، علاوه بر میتوفاژی، mHTT قاچاق میتوکندری را مختل می کند، زیرا تجمعات mHTT ممکن است از نظر فیزیکی پویایی اندام های درون سلولی را مسدود کند، در حالی که mHTT منتشر می تواند با پروتئین های آداپتور قاچاق تداخل داشته باشد و بر پویایی اتوفاگوزومی میتوکندریالند تأثیر بگذارد [314].

مطالعات اخیر نشان داده است که پروتئین برای حافظه ما بسیار مهم است. پروتئین یک عنصر اساسی است که سلول های بدن را می سازد. نه تنها می تواند به تقویت ماهیچه ها و بهبود مقاومت ما کمک کند، بلکه این مواد تاثیر زیادی بر حافظه ما دارند.

پروتئین حاوی اسیدهای آمینه ضروری است که آمینو اسیدهایی هستند که بدن ما به تنهایی قادر به سنتز آنها نیست و باید از طریق غذا به آنها اضافه شود. این اسیدهای آمینه می توانند به رشد نورون ها کمک کرده و در نتیجه عملکرد سیستم عصبی را تقویت کنند. رشد قوی و عملکرد سیستم عصبی به طور مستقیم بر توانایی تفکر ما تأثیر می گذارد.

علاوه بر این، مغز ما نه تنها برای تامین انرژی به کربوهیدرات نیاز دارد، بلکه برای حفظ متابولیسم طبیعی به پروتئین نیز نیاز دارد. مکمل‌های مداوم پروتئین می‌تواند به ما کمک کند تا متابولیسم سلول‌های مغز را حفظ کنیم و در نتیجه عملکرد طبیعی سیستم حافظه را ارتقا دهیم. به همین دلیل است که برخی مطالعات نشان داده اند که بین مصرف پروتئین کافی و حافظه بهتر رابطه مثبت وجود دارد.

البته همه پروتئین ها یکسان نیستند. برای تقویت حافظه، باید غذاهای حاوی پروتئین با کیفیت بالا را انتخاب کنیم. به عنوان مثال، غذاهای حاوی پروتئین باکیفیت مانند گوشت، ماهی، تخم مرغ، لوبیا، شیر و غیره غذاهایی هستند که می‌توانیم آنها را مصرف کنیم.

به طور خلاصه، پروتئین برای سلامت بدن و مغز ما بسیار مهم است. ما باید مقدار مناسبی از پروتئین دریافتی خود را حفظ کنیم و غذاهای پروتئینی با کیفیت بالا را انتخاب کنیم تا بتوانیم حافظه و توانایی تفکر را حفظ کنیم و سلامت کلی خود را بهتر حفظ کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را بهبود بخشد، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

یک پیامد مورد انتظار اختلال میتوکندری ناشی از mHTT کاهش تولید ATP است که فعالیت های وابسته به ATP شبکه پروتئوستاز را محدود می کند [315].

علاوه بر محدودیت ATP، اختلال عملکرد میتوکندری با مکانیسم های دیگر باعث آسیب به جزء اتوفاژیک پروتئوستاز می شود. به عنوان مثال، اختلال عملکرد میتوکندری ممکن است مکان های تماس ER-میتوکندری را مختل کند، که تشکیل اتوفاگوزوم را به خطر می اندازد [316].

به همین ترتیب، اختلال عملکرد میتوکندری مربوط به تنظیم غیر طبیعی متقابل میتوکندری-لیزوزوم [316] و اختلال در عملکرد لیزوزومال [317] است که ممکن است تکمیل اتوفاژی را به خطر بیندازد.

4. راهبردهای درمانی

4.1. هدف قرار دادن ماکرواتوفاژی و میتوفاژی در AD

درمان های کنونی AD تا حد زیادی علائم را بدون هدف قرار دادن مکانیسم های بیماری زا به تاخیر می اندازد. وجود پروتئین‌های تاخورده نادرست و اختلال اتوفاژی دو عامل ایجادکننده مرتبط در AD هستند. بنابراین، اتوفاژی یک رویکرد درمانی ممکن برای AD را تشکیل می دهد.

اگرچه ممکن است القای اتوفاژی یک استراتژی درمانی امیدوارکننده باشد، اما اختلال در چندین مرحله شار اتوفاژیک شرح داده شده در AD این فرض را پیچیده می کند. علاوه بر این، هنگام مطالعه اثر داروهای هدفمند اتوفاژی در مراحل مختلف پیشرفت بیماری باید احتیاط کرد.

یک مکانیسم ممکن برای فعال کردن اتوفاژی از طریق مدولاسیون مسیرهای سیگنالینگ تنظیمی بالادست به سمت القای اتوفاژی است. مسیر mTORC1 یک بازیکن سیگنال دهی تثبیت شده در تنظیم اتوفاژی است و در AD تنظیم نشده است و یک هدف درمانی احتمالی را ایجاد می کند. راپامایسین یک داروی مورد تایید FDA است که فعالیت mTORC1 را مهار می کند و در نتیجه باعث فعال شدن اتوفاژی می شود.

درمان طولانی مدت با تراپامایسین نقایص شناختی را در چندین مدل موش AD نجات داد [318]. اثرات مفیدی که با واسطه راپامایسین انجام می شود شامل کاهش رسوب A و کاهش فسفوریلاسیون و تجمع تاو به اشتباه در NFT ها می شود [319,320].

SMER28، تقویت کننده راپامایسین، اتوفاژی را با یک مسیر وابسته به ATG{1} افزایش داد و تجمع پپتید A را کاهش داد [321]. به طور قابل توجهی، هنگامی که درمان قبل از شروع علائم شروع شد، بهبودهایی با واسطه راپامایسین مشاهده شد [322]. به طور مداوم، القای اتوفاژی با راپامایسین در بهبود شناخت مؤثر نبود، اگر پلاک‌ها و گره‌های A قبلاً وجود داشته باشند [322].

در مراحل پایانی بیماری، سیستم لیزوزومی به شدت آسیب می بیند و درمان راپامایسین حتی ممکن است آسیب شناسی را تشدید کند. علیرغم تمام شواهد بالینی که نشان می دهد تعدیل mTORC1 با راپامایسینیس یک استراتژی درمانی امیدوارکننده در مراحل اولیه AD است، هیچ کارآزمایی بالینی انجام نشده است. تاکنون انجام شده است [323].

شایان ذکر است که mTOR یک مرکز مرکزی سیگنال دهی درون سلولی، از جمله تنظیم ترجمه ژن و هموستاز سلولی است. منطقی است که حدس بزنیم که مهار طولانی مدت mTOR ممکن است اثرات سمی جانبی داشته باشد، بنابراین توسعه تعدیل کننده های اتوفاژی جدید ضروری است. استراتژی امیدوارکننده دیگر، تعدیل ژنتیکی پروتئین های مرتبط با اتوفاژی است که در AD مختل می شوند.

به عنوان مثال، یک مطالعه نشان داد که تزریق یک لنتی ویروس رمزکننده beclin{0}} در هیپوکامپ و قشر پیشانی موش‌های تراریخته APP باعث اتوفاژی و کاهش رسوب A درون سلولی و خارج سلولی می‌شود [113].

علاوه بر این، افزایش بیان p62 در یک مدل موش APP/PS1 منجر به فعال‌سازی اتوفاژی توسط یک مسیر مستقل از mTOR شد که منجر به کاهش آسیب‌شناسی A و بهبود نقص‌های شناختی شد [324]. استراتژی‌های مبتنی بر ژنتیک برای تعدیل اتوفاژی ممکن است یک درمان دقیق‌تر در زمینه AD باشد، اما قبل از اجرای استراتژی‌های درمانی، توصیف دقیق‌تر تمام مراحل اتوفاژیک و پروتئین‌های تحت‌تاثیر در AD مورد نیاز است.

کاربامازپین (CBZ) یک داروی ضد صرع است که نتایج امیدوارکننده‌ای در مدیریت رفتار تحریک‌آمیز در بیماران مبتلا به AD نشان داد [325]. مشخص شد که CBZ فعالیت mTORC1 را مهار می کند، بنابراین اتوفاژی را افزایش می دهد و بار آمیلوئید و سطح A 42 را در مدل های موش تراریخته AD کاهش می دهد [326]. با این وجود، تداخلات ثانویه آن با سایر داروها باعث می شود که در بین داروهای ضد تشنج مورد استفاده در زمینه بیماری AD محبوبیت کمتری داشته باشد.

ممانتین آنتاگونیست گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA) و یکی از معدود داروهای مورد تایید FDA برای درمان علامتی AD متوسط ​​تا شدید است.

برخی از مطالعات کارایی آن را در بهبود عملکرد سیناپسی، آمیلوئیدوز مغز و کاهش حافظه نشان دادند [327]. یک مطالعه نشان داد که ممانتین ممکن است عملکرد خود را با مهار اتوفاژی از طریق سیگنال‌دهی mTORC1 یا Beclin{2}} در AD [328] اعمال کند.

برعکس، ممانتین به عنوان یک تقویت کننده اتوفاژی در یک مطالعه غربالگری بزرگ برای مشخص کردن مولکول های تایید شده بالینی برای اختلالات مرتبط با سن و تخریب عصبی شناسایی شد [329].

درمان ترکیبی ممانتین با مهارکننده های کولین استراز در موارد متوسط ​​تا شدید AD مورد استفاده قرار گرفته است و بهبود شناختی را نشان داده است [330]، اما مطالعات بیشتری برای روشن شدن مکانیسم اثر ممانتین به عنوان یک تعدیل کننده اتوفاژی AD مورد نیاز است.

متفورمین یک داروی ضد دیابت است که AMPK را با افزایش سطح AMP فعال می کند و در بیماران دیابت نوع II برای جلوگیری از زوال عقل و فنوتیپ های شبه آلزایمر مرتبط با هیپرانسولینمی استفاده شده است [331]. استفاده از متفورمین به عنوان تک درمانی برای AD متناقض است.

فعال‌سازی AMPK فعالیت mTOR را سرکوب می‌کند و باعث اتوفاژی می‌شود، بنابراین تجمع اتوفاگوزوم و همچنین یک نسل توسط - و -سکرتاز را تشدید می‌کند [332,333]. متفورمین با افزایش رونویسی مدل‌های سلول‌های عصبی ترشح BACE1 و A، آسیب‌شناسی A را تشدید می‌کند [332].

یک کار بسیار امیدوارکننده نشان داد که متفورمین می تواند فاگوسیتوز میکروگلیال و اسیدی شدن لیزوزومی را افزایش دهد، پاکسازی A خارج سلولی را افزایش داده و از تشکیل پلاک جلوگیری می کند [334]، که ممکن است نسل A و ترشح در سلول های عصبی را جبران کند.

مطالعات دیگر نشان داد که متفورمین هیپرفسفوریلاسیون تاو را از طریق مکانیسم مستقل از AMPK کاهش می دهد [335]. تحقیقات بیشتر نشان داد که متفورمین علیرغم داشتن اثر مفید بر وضعیت هیپرفسفوریلاسیون تاو، سطوح گونه‌های تاو نامحلول را افزایش می‌دهد [336]. مطالعات کلی که تاکنون برای توصیف اثر متفورمین در بیماری آلزایمر انجام شده است، نتایج متناقضی ایجاد کرده است [337].

این اختلافات احتمالاً نتیجه تأثیر متفورمین بر مسیرهای بیولوژیکی مشخص است (به طور مفصل در [338] بررسی شده است) و تحقیقات بیشتری برای بررسی اینکه آیا متفورمین باید به عنوان یک داروی درمانی AD برای هدف قرار دادن اتوفاژی استفاده شود، مورد نیاز است.

استفاده از ترکیبات زیست فعال طبیعی استخراج شده از غذا برای تعدیل فرآیندهای بیولوژیکی در چند سال اخیر مورد توجه بوده است. یکی از بهترین مشخصه های هدف AMPK، هم در اختلالات عصبی و هم در اختلالات متابولیک. رسوراترول، یک پلی فنول موجود در انگور قرمز و یک فعال کننده شناخته شده SIRT1، نشان داده شد که نورون های AMPK را تحریک می کند [339].

علاوه بر این، رسوراترول سطوح و ترشح A را از طریق مهار فعالیت mTOR با واسطه AMPK و افزایش تخریب لیزوزومی در نورون‌های اولیه موش کاهش می‌دهد [340]. علاوه بر این، مکمل غذایی با رسوراترول باعث کاهش تشکیل پلاک آمیلوئید و از دست دادن حافظه در مدل‌های موش تراریخته AD شد [341].

رسوراترول می تواند به طور غیرمستقیم SIRT1 را فعال کند و پاکسازی پروتئین های غیر طبیعی را از طریق مکانیسم های وابسته به mTOR و مستقل ترویج کند [342]. در یک کارآزمایی بالینی فاز II 52-هفته‌ای، رسوراترول به صورت خوراکی برای بیماران مبتلا به AD با زوال عقل خفیف تا متوسط ​​تجویز شد و در غلظت‌های نانومولاری کم در CSF این بیماران مشاهده شد، به این معنی که این ترکیب می‌تواند از BBB عبور کند اما با فراهمی زیستی ضعیف. .

با کمال تعجب، 40 سطح در CSF و پلاسمای گروه‌های کنترل دارونما در سطوح پایین‌تر در مقایسه با گروه تحت درمان با رسوراترول در مرحله نهایی مطالعه [343] وجود داشت که از عبور از BBB و تأثیر مرکزی بر مغز پشتیبانی می‌کرد.

با این حال، اثر مثبت رسوراترول بر بیومارکرهای AD مانند CSF و پلاسما A 42 یا p-tau در این مطالعه آزمایشی، احتمالاً به دلیل اندازه کوچک نمونه، شناسایی نشد.

با این وجود، رسوراترول ممکن است از طریق فعال کردن اتوفاژی توسط مسیرهای سیگنالینگ SIRT1 و mTOR اثر مفیدی بر AD داشته باشد. کوئرستین یک فلاونول است که عمدتاً در سیاه و چای سبز یافت می شود و می تواند AMPK را نیز فعال کند. مطالعات اخیر نشان داد که تجویز کورستین رسوب A و هیپرفسفوریلاسیون تاو را کاهش داد و عملکرد شناختی را در یک مدل موش تراریخته سه گانه AD کاهش داد [344].

علاوه بر این، نشان داده شد که درمان طولانی مدت با کوئرستین در صورتی که قبل از ظهور تغییرات هیستوپاتولوژیک AD در همان مدل انجام شود، در تخریب عصبی پیشگیرانه است [344]. تعدیل احتمالی اتوفاژی توسط رسوراترول یا کوئرستین در AD از تحقیقات بیشتر استراتژی های آستراپتیک حمایت می کند. تعدیل فعالیت GSK3 ممکن است یک استراتژی درمانی جدید برای AD باشد [345].

GSK3 سطوح فسفوریلاسیون تاو و PSEN را تنظیم می کند و همچنین می تواند اسیدی شدن لیزوزومی را تعدیل کند و تولید A را کاهش دهد [346]. عجیب، پیشنهاد شد که اثر مفید مهار GSK3 با فعال‌سازی مجدد mTOR و سرکوب اتوفاژی رخ می‌دهد، که به نوبه خود، عملکردهای شناختی را در مدل موش‌های 5xFAD بهبود می‌بخشد.

مطالعات دیگر اثر حفاظتی مدولاسیون mTOR در AD را به چالش کشیدند. فعال‌سازی mTOR نقص‌های شناختی را بهبود می‌بخشد و با کاهش رویدادهای مرتبط با A همراه بود [347,348].

لیتیوم، یک تثبیت کننده خلق و خو که برای بیماری دوقطبی استفاده می شود، به عنوان داروی درمانی غیرمجاز برای AD آزمایش شده است [349,350]. لیتیوم چندین فرآیند بیوشیمیایی را تنظیم می کند، از جمله مهار GSK3 و تعدیل آبشار فسفاتیدیلینوزیتید [351]. دریافت لیتیوم توسط موش‌های تراریخته تاو جهش یافته، تشکیل گره‌های نوروفیبریلاری را به تاخیر انداخت [352] و آسیب‌شناسی A را در مدل مگس سرکه AD کاهش داد [353].

علاوه بر این، لیتیوم هم از طریق یک مسیر وابسته به mTOR [354] و هم با کاهش اینوزیتول آزاد درون سلولی و 1،4،{4}}اینوزیتول تری فسفات (IP3) [355]، احتمالاً از طریق مهار آبشار سیگنال دهی گیرنده IP3، یک مکانیسم تعدیل کننده اتوفاژی متمایز [356].

یک کارآزمایی بالینی در حال حاضر برای ارزیابی اثر لیتیوم بر شروع زوال عقل در افراد مسن و ارتباط آن با پیشرفت AD در حال انجام است (کارآزمایی بالینی: NCT03185208).

درمان طولانی مدت با نیکوتین آمید باعث کاهش تجمع A و تاو هیپرفسفریله در قشر و هیپوکامپ موش های مدل 3xTg-AD با کاهش زوال شناختی شد [357].

این با بهبود اسیدی شدن لیزوزومی، عملکرد اتوفاژیک-لیزوزومی، و کاهش LC{0}}II همراه بود که نشان دهنده بهبود تخریب اتولیزوزوم است. به طور مداوم، مطالعه دیگری با مدل 3xTg-ADmice نشان داد که تجویز نیکوتین آمید قادر به تعدیل فعالیت SIRT1 و شیب پروتون لیزوزومی است، بنابراین اسیدی شدن اتولیزوزوم را تقویت می کند [358].

علیرغم اثرات سودمند ظاهری، نیکوتین آمید تحمل خوبی را نشان داد اما در کارآزمایی‌های بالینی فاز دوم با بیماران مبتلا به AD پس از 24 هفته درمان، در بهبود شناختی کارایی محدودی داشت (کارآزمایی بالینی: NCT00580931) [359].

با این وجود، سایر کارآزمایی‌های بالینی برای ارزیابی اثر نیکوتین آمید بر سطوح تاو در CSF بیماران مبتلا به AD طی 48 هفته تأیید شدند (کارآزمایی‌های بالینی: NCT03061474)، اما تاکنون هیچ نتیجه‌ای منتشر نشده است. نشان داده شد که NAD+، یک نوکلئوتید مورد نیاز برای فعالیت سیرتوئین‌ها) در طی واکنش داسیل‌زدایی سرتوئین‌ها به‌عنوان یک مهارکننده غیررقابتی عمل می‌کند [360] و بنابراین اثرات محافظت عصبی اعمال شده توسط این لیزین داستیلازهای کلاس III را ممکن می‌سازد.

از آنجا که مراحل پایانی شار اتوفاژیک نیز در AD به خطر می‌افتد، این امکان وجود دارد که هدف‌گیری درمانی مراحل اولیه ممکن است برای بازیابی کامل مکانیسم و ​​کاهش تجمع پروتئین کافی نباشد.

بنابراین، یک هدف جالب برای توسعه دارو TFEB است که بیوژنز اتوفاگوزوم و لیزوزوم را تعدیل می کند و همچنین تنظیم کننده اتوفاژی است [149]. نشان داده شد که بیان بیش از حد TFEB باعث کاهش تجمع A و حضور phospho-tau در درهم می‌شود و نقص‌های شناختی و سیناپسی را در هر دو مدل موش rTg4510 و APP/PS1 AD [361] بهبود می‌بخشد.

مطالعه دیگری نشان داد که تزریق TFEB به هیپوکامپ موش‌های تراریخته APP/PS1 توسط یک ویروس مرتبط با آدنو باعث انتقال آن به هسته و افزایش عملکرد لیزوزومی و اتوفاژی می‌شود که سطح A و پلاک‌های آمیلوئید را کاهش می‌دهد [155].

علاوه بر این، فعال‌سازی TFEB آستروگلیال منجر به پاکسازی تاو خارج سلولی از طریق تخریب لیزوزومی شد و به کاهش انتشار تاو کمک کرد [362]، که از اثر محافظت عصبی مدولاسیون TFEB در آسیب‌شناسی AD tau پشتیبانی می‌کند. درمان هایی که فعال سازی TFEB را هدف قرار می دهند باید اجتناب از تداخل با فعالیت mTOR و مسیرهای سیگنال دهی مرتبط را در نظر بگیرند.

جستجو برای مولکول‌های جدید هدف‌گیری TFEB در چند سال اخیر با کاهش رسوب پلاک آمیلوئیدی و نسل A در AD افزایش یافته است. از آنجایی که میتوفاژی عصبی در AD به خطر افتاده است، کشف القاکننده‌های میتوفاژی جدید یک رویکرد درمانی امیدوارکننده برای ترویج پاکسازی میتوکندری آسیب‌دیده است. و علائم بیماریزای مرتبط با این بیماری [363].

انتظار می رود که تعدیل اتوفاژی، به ویژه مراحل پایانی، میتوفاژی را در AD افزایش دهد. به عنوان مثال، متفورمین با بازگرداندن فعال سازی اتوفاژی وابسته به mTOR و مکانیسم با واسطه پارکین، میتوفاژی را تحریک می کند [364].

مطالعه دیگری نشان داد که تعدیل اتوفاژی با Nilotinib باعث افزایش سطوح داخل سلولی پارکین می شود که با Beclin1 در تعامل است و تجمع A را کاهش می دهد [365]. با این وجود، هنوز ناشناخته است که تعدیل سطح پارکین توسط Nilotinib همچنین باعث میتوفاژی در AD شود.

تعدیل مسیر NAD+/sirtuins یک هدف درمانی بالقوه است که انتظار می‌رود میتوفاژی در AD را بهبود بخشد. یک مطالعه غربالگری دارویی اخیر نشان داد که ترکیب پیش سازهای NAD+ با محرک های میتوفاژی، اورولیتین A و اکتینونین، میتوفاژی را ترمیم کرد و با کاهش رسوب فسفو تاو و A در نماتدهای تراریخته AD و مدل های موش، میتوفاژی را ترمیم کرد و اختلالات شناختی را بهبود بخشید [163].

مکمل‌سازی با پیش‌سازهای NAD+ علائم پاتولوژیک A و tau را در مدل‌های AD از طریق فعال‌سازی میتوفاژی کاهش داد [163]. به طور کلی، داده‌های متناقض نشان می‌دهند که القای اتوفاژی به عنوان یک درمان عمومی برای AD مشکوک است. تحریک اتوفاژی همیشه مفید نیست و حتی ممکن است پاتولوژی A را تشدید کند و منجر به افزایش تولید و ترشح A شود.

اتوفاژی توسط یک شبکه تداخلی پیچیده از مسیرهای سیگنالینگ بالادستی تنظیم می شود که سایر فرآیندهای سلولی را نیز تنظیم می کند. اثر القای اتوفاژی هر دارویی که یکی از این مسیرهای سیگنالینگ تنظیمی یا پروتئین ها را هدف قرار می دهد، به احتمال زیاد شاخه سیگنالینگ دیگر را با اثرات جبرانی یا مخالف تحت تاثیر قرار می دهد. علاوه بر این، برخی از درمان های هدفمند اتوفاژی به طور مستقیم نسل A را تعدیل می کنند.

تفاوت‌های بین مدل‌های AD همچنین ممکن است نتیجه‌گیری در مورد اتوفاژی مدولاسیون و/یا آسیب‌شناسی A- و مرتبط با تاو و در نتیجه بهبود نقص‌های شناختی را پیچیده کند.

علاوه بر این، فقدان یک روش استاندارد برای اندازه‌گیری اتوفاژین داخل بدن، ارزیابی بالینی کارایی درمانی اتوفاژی هدف‌دار دارو در بیماران را به خطر می‌اندازد.

بنابراین، طراحی منطقی داروهای درمانی AD یا شناسایی استراتژی‌های درمانی ترکیبی باید هدف قرار دادن هر دو فرآیند اتوفاژی و APP یا آسیب‌شناسی نسل و تاو را در نظر بگیرد.

نقص دقیق اتوفاژی، زمان استفاده از درمان‌های تعدیل‌کننده اتوفاژی در طول پیشرفت بیماری، و مدت زمان درمان، همگی باید هنگام توسعه استراتژی‌های درمانی جدید برای AD در نظر گرفته شوند (شکل 4).

شکل 4. مروری بر تنظیم تغییر یافته مکانیسم های اتوفاژی و میتوفاژی در نقش ترکیبات محافظ AD. فعالیت اتوفاژی و پروتئین های مرتبط در AD کاهش می یابد. نشان داده شد که mTORC1 در AD افزایش می‌یابد، در حالی که مهارکننده‌های آن (که در کادر بنفش خط‌دار به آن اشاره می‌شود) اثرات مثبتی در مدل‌های مختلف AD دارند، اکثر آنها از طریق کاهش سطوح mTORC1.

به همین ترتیب، عوامل القاء کننده AMPK (که در جعبه چین‌دار صورتی به آن اشاره می‌شود) نیز اثرات مثبتی در مدل‌های AD دارند. چندین مدل AD افزایش تجمع اتوفاگوزومی و کاهش عملکرد لیزوزومی را نشان دادند که منجر به تجمع الیگومر A و Tau می‌شود.

علاوه بر این، القاکننده‌های عملکرد لیزوزومی (که در کادر قهوه‌ای چین‌دار به آن اشاره می‌شود) به طور قابل‌توجهی ویژگی‌های AD را در مدل‌های مختلف AD بهبود می‌بخشند. با توجه به میتوکندری‌های آسیب‌دیده تقویت‌شده، مدل‌های AD کاهش فعالیت میتوفاژی را نشان دادند، در حالی که عوامل القاکننده (که در جعبه سیاه‌رنگ به آن اشاره می‌شود) نیز نشان داده شد که میتوفاژی را در مدل‌های AD افزایش می‌دهند.

علاوه بر این، سطوح PINK1 در مدل‌های AD کاهش می‌یابد، در حالی که عوامل القاکننده (که در کادر زرد رنگ به آن اشاره می‌شود) نشان داده شد که این سطوح را با اثرات مثبت افزایش می‌دهند.

4.2. هدف قرار دادن ماکرواتوفاژی و میتوفاژی در PD

شواهد رو به رشد ارائه شده توسط مدل‌های PD نشان می‌دهد که ماشین‌های اتوفاژیک در PD عمیقاً مختل می‌شوند، بنابراین ماکرواتوفاژی به عنوان یک هدف درمانی مرتبط برای ترویج پاکسازی توده‌های سمی ظاهر می‌شود.

به عنوان مثال، تجویز راپامایسینیس برای محافظت از نورون‌های دوپامینرژیک در برابر تحلیل رفتن در موش‌های تحت پارکینسونیسم ناشی از MPTP کافی است [366]. اثر محافظتی راپامایسین با افزایش اتوفاژی همراه است، زیرا موش هایی که در معرض MPTP با درمان قبلی راپامایسین قرار گرفته بودند، برخلاف گروهی که صرفاً در معرض MPTP بودند، تجمع قابل مشاهده ای از اتوفاگوزوم های دیررس نداشتند.

در مدل دیگری از PD، با استفاده از 6-موش‌های تحت درمان با OHDA، راپامایسین همچنین در بازیابی اختلال حرکتی با کاهش رسوب aSyn مؤثر بود [367]. به همین ترتیب، خدمه و همکاران به زیبایی نشان دادند که تزریق داخل مغزی راپامایسینین در لایه قشری موش‌هایی که WT aSyn را بیش از حد بیان می‌کنند، ناهنجاری‌های مشاهده‌شده در فرآیند اتوفاژی، مانند بیان LC3 و کاتپسین D، همراه با افزایش پاکسازی رسوبات aSyn را کاهش داد.

مطالعه ای با استفاده از متفورمین برای تقویت اتوفاژی وابسته به AMPK{0} نشان داد که این دارو می تواند از طریق افزایش فعالیت اتوفاژی و نجات شار اتوفاژیک، اختلال حرکتی و نمایه پیش التهابی موش های تحت درمان با MPTP را نجات دهد [369].

اگرچه این مطالعات اهمیت اتوفاژی را برای پاکسازی رسوبات سینی و توقف فرآیند تخریب عصبی برجسته می‌کند، تنظیم بالادستی اتوفاژی اثرات نامطلوب زیادی ایجاد می‌کند که بر کارایی درمان در بسیاری از مدل‌های بیماری تأثیر می‌گذارد [370].

به عنوان مثال، Beclin{0}} در مراحل اولیه تشکیل اتوفاگوزوم ضروری است و بنابراین نقش کلیدی در کنترل اتوفاژی ایفا می کند. به طور موثر، تزریق لنتی ویروسی Beclin در موش‌هایی که بیش از حد aSyn بیان می‌کنند، با بهبود تعداد وزیکول‌های مثبت LC و در نتیجه افزایش پاکسازی موش‌های aSyn موجود در این مجموعه‌های aSyn، تأثیر منفی آسیب‌شناسی aSyn در لایه قشر مغز را نجات می‌دهد. [371].

همزمان با این مطالعه، فعال شدن اتوفاژی وابسته به Beclin با ایزورینکوفیلین باعث تخریب الیگومرهای aSyn در نورون‌های دوپامینرژیک شد که به طور اساسی فرم جهش یافته A53T aSyn را بیان می‌کنند [372]. احتمالاً میتوفاژی سهم قابل توجهی دارد زیرا فعالیت Beclin{3}} به انتقال پارکین به OMM برای شروع میتوفاژی کمک می کند [373].

همانطور که قبلا در این بررسی توضیح داده شد، حذف میتوکندری های آسیب دیده توسط میتوفاژی برای عملکرد طبیعی نورون بسیار مهم است. در واقع، افزایش شواهد بدن ارزش درمانی حذف میتوکندری های آسیب دیده را در چندین مدل PD نشان می دهد [374].

فعال‌سازی دارویی PINK1 از طریق درمان سلول‌های دوپامینرژیک SH-SY5Y با یک سوبسترای جدید، کینتین تری فسفات، میزان فسفوریلاسیون سوبستراهای آن را افزایش می‌دهد و جذب سریع‌تر پارکین به میتوکندری را افزایش می‌دهد که منجر به کاهش استرس اکسیداتیو ناشی از اثرات منفی می‌شود. [375].

علاوه بر این، یک مطالعه جالب با استفاده از مگس سرکه نشان داد که با بیان بیش از حد PINK1، حذف میتوکندری های آسیب دیده از طریق تسهیل بیشتر تحرک آکسون میتوکندری بهبود می یابد [376].

مطابق با این رویکرد، بیان بیش از حد پارکین در مدل موش MPTP مفید است. موش‌های تراریخته که پارکین را بیش از حد بیان می‌کنند، بسیار کمتر در معرض تخریب عصبی دوپامینرژیک ناشی از MPTP هستند و سطوح پایین‌تری از الیگومرهای aSyn را در هموژنه‌های جسم مخطط نشان می‌دهند [377].

به همین ترتیب، مگس‌هایی که با SR3677 یک مهارکننده ROCK که باعث افزایش میتوفاژی از طریق فعال‌سازی پارکین می‌شود، تجویز شدند، رفتار حرکتی را پس از توهین پاراکوات کاهش دادند.

ROCK به طور مداوم در چندین مدل نورودژنراتیو فعال می شود و همچنین به عنوان یک تعدیل کننده اتوفاژی در نظر گرفته می شود [378]. به طور قابل‌توجهی، میتوکندری‌های آسیب‌دیده بر اثر درمان SR3677 باعث تخریب فورلیزوزومی می‌شوند [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com