ماکرواتوفاژی و میتوفاژی در اختلالات نورودژنراتیو: تمرکز بر مداخلات درمانی بخش 2

3.1.2. میتوفاژی در پس از میلاد

تجمع میتوکندری های آسیب دیده مشخصه AD است. اختلال عملکرد میتوکندری و کمبود انرژی زیستی مرتبط و استرس اکسیداتیو به تجمع و هیپرفسفوریلاسیون تاو کمک می کند [154,155]، که به نوبه خود واسطه نقص میتوکندری است [156].

میتوکندری ها به عنوان کارخانه های انرژی در سلول ها در نظر گرفته می شوند و میتوکندری های آسیب دیده ممکن است باعث یک سری مشکلات سلامتی از جمله از دست دادن حافظه شود. اما جنبه های مثبتی هم دارد. تا زمانی که اقدامات درست را انجام دهیم، می توانیم به طور موثر وضعیت میتوکندری را بهبود بخشیده و حافظه خود را بهبود ببخشیم.

وظیفه اصلی میتوکندری تولید انرژی است که می تواند نیازهای مختلف سلول ها را برطرف کند. اما در برخی موارد، میتوکندری ممکن است آسیب ببیند و در نتیجه تولید انرژی کاهش یابد که ممکن است منجر به مشکلات سلامتی مانند از دست دادن حافظه شود. علاوه بر این، میتوکندری نیز ممکن است باعث التهاب شود و بر سلامت جسمانی تأثیر بگذارد.

با این حال، در زمینه توسعه پزشکی مدرن، می‌توان از روش‌هایی برای کمک به میتوکندری‌ها برای بازیابی سلامت خود استفاده کرد. به عنوان مثال، ورزش های هوازی، رژیم غذایی متعادل و ورزش های بدنی می توانند سلامت میتوکندری را تقویت کنند و در نتیجه حافظه ما را بهبود بخشند. علاوه بر این، برخی از غذاهای طبیعی مانند گیاهان طبیعی و آجیل نیز دارای اثرات ترمیم و محافظتی میتوکندری خوبی برای حفظ وضعیت طبیعی بدن هستند.

به طور خلاصه، اگرچه آسیب میتوکندری ممکن است باعث مشکلات سلامتی شود، ما باید به طور فعال راه‌های مختلف را برای جستجوی راه‌هایی برای بهبود سلامت میتوکندری برای حفظ سلامت جسمی و هوش خود ادامه دهیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانچ از ترکیبات فعال مختلفی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند به طرق مختلف سلامت مغز را تقویت کنند.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

بر این اساس، پپتیدهای A برای سلول های بدون میتوکندری عملکردی (سلول های تهی شده از DNA میتوکندری) سمی نبودند [157]. قرار گرفتن نورون های اولیه قشر مغز با پپتیدهای A 1-42 باعث باز شدن منافذ انتقال غشای میتوکندری می شود [156].

علاوه بر این، قرار گرفتن همزمان نورون‌های قشر مغز با فعال‌سازی NMDAR با واسطه A و NMDA باعث دپلاریزاسیون میتوکندری و افزایش احتباس کلسیم میتوکندری می‌شود [158]. علاوه بر این، پایانه های سیناپسی که در معرض دانه های A قرار گرفتند، اختلال عملکرد میتوکندری، سطوح بالاتر استرس اکسیداتیو، و اختلال در انتقال گلوتامات و گلوکز را نشان دادند [159].

علاوه بر این، نمونه‌هایی از بافت مغز موش‌های جهش‌یافته تاو نقص‌های تنفسی میتوکندری و تولید ROS بالاتری را نشان دادند [160]. تجمع یک قطعه تاو ترمینال N با کاهش فعالیت سیتوکروم c اکسیداز میتوکندری در مغز AD انسان همراه بود [161].

علاوه بر این، کاهش ATP ناشی از نقص میتوکندری، AMPK و در نتیجه اتوفاژی [162] را فعال می‌کند و عملکرد میتوکندری را با تنظیم اتوفاژی مرتبط می‌کند.

پاکسازی میتوکندری های ناسالم توسط میتوفاژی در AD به خطر می افتد اگرچه مکانیسم به طور کامل مشخص نشده است. مطالعات قبلی با استفاده از بافت‌های پس از مرگ هیپوکامپ از بیماران مبتلا به AD و نورون‌های مشتق شده از AD iPSC، سطوح پایین‌تری از پروتئین‌های مرتبط با میتوفاژی، سطوح پایین‌تر PINK1 و BNIP3L/NIX و غیرفعال‌سازی پروتئین‌های شروع میتوفاژی، مانند فسفو-ULK1 را نشان دادند [163].

اختلال در میتوفاژی نیز در مدل های APP و بیان بیش از حد تاو [164] توضیح داده شد. نقش میتوفاژی معیوب در پاتوژنز AD بیشتر توسط بهبود حافظه در مدل‌های موش APP/PS1 پس از اصلاح میتوفاژی عصبی پشتیبانی شد [163]. مطالعات با مدل‌های AD نشان داد که تاو در غشای میتوکندریایی که میتوفاژی با واسطه پارکین را لغو می‌کند [165].

علاوه بر این، بیان بیش از حد سلول های تحت درمان با میتوفاژین A بازسازی شده با پارکین و بهبود عملکرد میتوکندری [166]. علیرغم افزایش انتقال پارکین به میتوکندری، وجود لیزوزوم های داخل میتوکندری هضم نشده، کارایی لیزوزومی ناقص در AD را در مراحل اولیه نشان می دهد [167].

سطوح پروتئین‌های درگیر در شکافت میتوکندری، مرحله‌ای که برای جداسازی میتوکندری‌های آسیب‌دیده قبل از غرق شدن آن توسط اتوفاگوزوم ضروری است، در مغزهای AD افزایش می‌یابد [168].

به طور مداوم، مورفولوژی تغییر یافته میتوکندری به سمت تکه تکه شدن در AD مشاهده شد که با افزایش سطح A و p-tau و تعامل این پروتئین ها با پروتئین مرتبط با شکافت Drp1 تشدید می شود [169].

اختلال در حرکت قدامی منجر به اختلال عملکرد میتوکندری می شود که در نورون های مدل های transgenicAD نشان داده شده است [170]. حرکت قدامی معیوب، همجوشی میتوکندری های قدیمی با اندامک های تازه تشکیل شده در سوما را مختل می کند، بنابراین ترمیم با واسطه همجوشی آنها را مهار می کند.

سطوح کاهش یافته SIRT1 توصیف شده در AD همچنین فعال شدن پروتئین های اتوفاژی، تثبیت اینمیتوکندری PINK1، و تنظیم گیرنده های میتوفاژی Nix/BNIP3L و LC3 را به خطر می اندازد [171].

علاوه بر این، سطوح SIRT3 میتوکندریایی در AD کاهش می‌یابد، که منجر به فعال‌سازی کمتر FOXO{1}}p62 می‌شود [172]. کاهش سطوح درون سلولی NAD+ در AD [173] گزارش شد، و کاهش سطوح NAD+ نیز می‌تواند فعالیت سیرتوئین‌ها را کاهش دهد.

بنابراین، کاهش سطح و فعالیت SIRT ها می تواند میتوفاژی را به خطر بیندازد و منجر به تجمع میتوکندری های آسیب دیده در AD شود.

3.2. بیماری پارکینسون

PD یک بیماری نورودژنراتیو است که از از دست دادن دژنراتیو نورون‌های دوپامینرژیک در ماده سیاه پارس فشرده (SNpc) ناشی می‌شود و منجر به کمبود دوپامین می‌شود [174].

بی‌ثباتی وضعیتی، برادی‌کینزی و راه رفتن از ویژگی‌های معمول این بیماری است که اغلب با هیپوسمی و عوارض گوارشی مشخص به شکل گاستروپارزی و یبوست همراه است [175].

مشخصه هیستوپاتولوژیک PD وجود توده های فیبریلار به نام اجسام لویی (LBs) است که در آن -synuclein(aSyn) یک جزء اصلی است [176]. aSyn یک پروتئین بازشده بومی با بسیاری از عملکردهای نسبت داده شده در رشد عصبی و سیگنال دهی سیناپسی است [177].

با این حال، برخی مطالعات نشان می دهد که فقدان aSyn نوع وحشی (WT) برای عملکرد عصبی پایه [178] مرتبط نیست، و نشان می دهد که از دست دادن عملکرد aSyn باعث PD نمی شود. علیرغم بحث های شدید، الیگومرهای aSyn برای سلول های عصبی سمی هستند [179].

3.2.1. اتوفاژی در PD

اتوفاژی اولین بار با PD همراه شد که آنگلید و همکارانش دریافتند که مرگ نورون‌های دوپامینرژیک در SNpc در مغز پس از مرگ بیماران PD با تنظیم‌زدایی اتوفاژیک مرتبط است [180].

مونومر aSyn یک پروتئین کوتاه مدت است و بنابراین سطوح فیزیولوژیکی آن عمدتاً توسط سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم (UPS) حفظ می شود [181]. با این حال، در مورد اضافه بار داخل سلولی aSyn، پاکسازی nativeaSyn توسط UPS دچار کمبود می شود، بنابراین حذف مونومرهای aSyn به مسیر اتوفاگوزوم-لیزوزومی (ALP) تغییر می کند [182].

جالب توجه است، مطالعه‌ای با استفاده از موش‌های تزریق شده با آدنوویروس aSyn انسانی در ماده سیاه نشان داد که بسیاری از پروتئین‌های اتوفاژیک در مرحله اولیه بیماری تنظیم می‌شوند، که نشان‌دهنده افزایش بی‌اتوفاژی در این مرحله است [183]. با این حال، مطالعات پس از مرگ نشان دهنده افزایش سطح LC3 II و کاهش کاتپسین D است که به اختلال در عملکرد در مسیر ALP اشاره دارد [121].

علاوه بر این، یافته‌های بافت‌شناسی نشان می‌دهد که LC3 II اغلب در داخل ادغام‌های aSyn [184] قرار می‌گیرد، که نه تنها به یک فرآیند اتوفاژیک معیوب دلالت دارد، بلکه ماکرواتوفاژی مسئول پاکسازی توده‌های aSyn است [185].

CMA به شدت در PD مختل است، زیرا کاهش بیان LAMP2a و Hsc70 در مغز پس از مرگ بیماران PD مشاهده شد [121,186]. جالب توجه است، وزیکول های LAMP2a مثبت باقیمانده با یک هم موضعی شدند. این مشاهدات با این واقعیت سازگار است که aSyn دارای پنتاپپتید KFERQ مانند، 95VKKDQ99، با ویژگی قوی برای وزیکول های لیزوزومی است [187,188].

در الیگومرهای aSyn، این پنتاپپتید هنوز در دسترس است و به توده‌ها اجازه می‌دهد تا به گیرنده‌های لیزوزومی متصل شوند و ورود aSyn به لیزوزوم را مسدود کنند، که تا حدی نقص‌های مشاهده‌شده در CMA سلول‌های عصبی inPD را توضیح می‌دهد [185]. مطالعات بیشتر نشان داده اند که تغییرات پس از ترجمه در aSynal همچنین مسیر CMA را مختل می کند و به سمیت کلی سلولی کمک می کند [189].

در واقع، به نظر می‌رسد که مهار اختصاصی CMA که با کاهش LAMP2a به دست می‌آید، مسئول افزایش سطوح aSyn بومی در نورون‌های قشر موش است [190]. علاوه بر این، کاهش بیان LAMP2a در مدار سیاه‌دانه موش‌ها منجر به مرگ سلول‌های دوپامینرژیک می‌شود که با افزایش سطح پروتئین aSyn و افزایش بیان LC3 همراه است [191].

از این رو، به نظر می رسد CMA یک مسیر بسیار مرتبط برای تخریب WT aSyn باشد. گلوکوسربروزیداز (GBA) یک پروتئین لیزوزومی است که مسئول برش گلوکوسربروزید و گلوکوزیل اسفنگوزین در لومن این وزیکول ها است.

کمبود GBA منجر به تجمع سوبسترا در لیزوزوم، با اثرات مخرب در مسیر اندولیزوزوم می شود. جالب توجه است که جهش های هتروزیگوت در جایگاه GBA یک عامل خطر عمده برای ایجاد PD در نظر گرفته می شود [192]. افراد جهش یافته GBA هموزیگوت به بیماری گوچر مبتلا می شوند که در نتیجه بخش زیادی از آن دچار پارکینسونیسم می شوند [193].

ارتباط بین آسیب شناسی GBA و aSyn در بیماران مبتلا به اختلالات Lewy Body، طیفی از بیماری ها با اشکال جایگزین پارکینسونیسم یافت شد. در این بیماران، وجود ادخال های aSyn با حضور GBA جهش یافته در SNpc مغزهای پس از مرگ ارتباط زیادی داشت [194].

به طور قابل‌توجهی، در نورون‌های دوپامینرژیک مشتق‌شده از iPSC بیماران هتروزیگوت GBA PD، کاهش فعالیت GBA، افزایش تعداد و بزرگ شدن لیزوزوم‌ها مشاهده شد [195]، همراه با افزایش سطح الیگومرهای aSyn در نورون‌های مشتق از PD، در مقایسه با سلول‌های کنترل. .

علاوه بر این، ناک داون GBA در جسم مخطط موش منجر به تجمع aSyn الیگومری، قبل از اختلال در مسیر اتوفاژیک شد. Beclin{0}} ممکن است واسطه اثرات GBA باشد، زیرا فعالیت آن با کاهش فعالیت GBA، با کاهش همزمان LC3 II کاهش می‌یابد [196].

تکرار کیناز 2 غنی از لوسین (LRRK2) به شکلی از فرم اتوزومال غالب PD مرتبط است و همچنین یک عامل خطر اصلی برای PD ایدیوپاتیک است. جدای از بسیاری از عملکردهای سلولی، LRRK2 نقش برجسته ای در اتوفاژی دارد و در چندین مرحله متمایز از فرآیند دخیل است [197].

مطالعه‌ای با استفاده از مدل موش وابسته به سن LRRK2 نشان داد که نورون‌های مغز میانی در مقایسه با WTmice [197] دارای تعداد بیشتری وزیکول LAMP2a مثبت هستند که نشان‌دهنده تجمع وزیکول‌های لیزوزومی است. این افزایش با کارایی ضعیف‌تر CMA همراه بود زیرا پاکسازی بسترهای خاص لیزوزومی با موتیف KFERQ در سلول‌های مغز میانی ضربه‌ای LRRK2 کمتر بود.

این با شواهدی مطابقت دارد که نشان می‌دهد LRRK2 فعالیت زیرمجموعه‌ای از Rab GTPases را تنظیم می‌کند که مسئول تحرک غشا، مونتاژ وزیکول و حمل و نقل هستند [198,199]. گمان می رود که LRRK2 جهش یافته روند اتوفاژی را متوقف کند.

به عنوان مثال، سلول‌های عصبی SH-SY5Y متمایز که این شکل جهش یافته از LRRK2 را بیان می‌کنند، نوریت‌های بسیار کوچک‌تری و تجمع نابجای وزیکول‌های LC3 را نشان می‌دهند [200]. علاوه بر این، در موش‌های حامل جهش‌یافته G2019S LRRK2، افزایش وزیکول‌های اتوفاژیک اولیه و دیررس، با اثرات مضر بر تعداد نورون‌های حامل تیروزین هیدروکسیلاز (TH) و بر روی نورونالمورفولوژی قشر [201] وجود داشت.

این مشاهدات را می توان با این واقعیت تأیید کرد که اعتقاد بر این است که فعالیت LRRK2 بر ماکرواتوفاژی از طریق Beclin{1}} در یک مسیر مستقل از mTOR تأثیر می گذارد [202]. از آنجایی که بیان بالاتر aSyn بومی یک عامل خطر برای ایجاد PD ایدیوپاتیک در نظر گرفته می شود [203] ]، ماکرواتوفاژی نقش مهمی در حفظ فراوانی هر سلولی ایفا می کند.

جالب توجه است، یافته‌ها نشان می‌دهند که بیان فرم‌های جهش یافته aSyn یا بیان بیش از حد WT aSyn اتوفاژی را مسدود می‌کند [204]، که نقش محوری در این فرآیند در پیشرفت بیماری ایجاد می‌کند. با تأیید این مشاهدات، Vogiatzi و همکاران دریافتند که WT aSyn 1.{2}} به 3.{4}}برابر در سلول‌های PC12 پس از تجویز 3-متیل آدنین (3-MA)، یک افزایش یافته است. مهارکننده ماکرواتوفاژی [190].

علاوه بر این، دانه‌ریزی فیبریل‌های aSyn باعث ایجاد آخال‌های aSyn مقاوم در برابر تخریب می‌شود که در ماکرواتوفاژی نتیجه منفی دارد. سلول‌هایی که دارای توده‌های aSyn هستند، تجمع اتوفاگوزومی را نشان می‌دهند [205]، که می‌توان با این واقعیت توضیح داد که ادغام‌های aSyn باعث ایجاد مکان‌یابی نادرست mATG9 می‌شود، پروتئینی که قاچاق غشاء را برای شکل‌گیری فاگوفورماسیون تسهیل می‌کند [204].

اخیراً مشاهده شد که بیان A30P aSyn در کشت‌های اولیه عصبی دوپامینرژیک مغز میانی، شار اتوفاژیک را متوقف می‌کند، که با کاهش پروتئین LC3 مرتبط با اتوفاگوزوم همراه با افزایش همزمان سطوح SQSTM1/p62 مشاهده شد [206].

علاوه بر این، در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی مشتق‌شده از بیماران مبتلا به PD، پروتئین‌های اتوفاژیک مانند ULK1 و Beclin1 بی‌نظم هستند و با تجمع مرتبط هستند [207]. ماهیت خود تجدید شوندگی اتوفاژی برای پاتوفیزیولوژی PD ضروری است، و عدم توانایی در بازیافت نادرست تا شده. یا پروتئین های انباشته شده تأثیر عمیقی بر سلول های عصبی دارند [61].

از این رو، مطالعات نشان می دهد که اختلال اتوفاژی می تواند عامل اتیولوژیک پاتوژنز PD باشد. به عنوان مثال، فرسایش اختصاصی ATG7، که برای طول طولانی شدن اتوفاگوزوم در نورون‌های دوپامینرژیک موش‌های مسن ضروری است، ویژگی‌های مشخصه PD مانند ضعف حرکتی، از دست دادن نورون‌های TH مثبت و رسوب aSyn را القا می‌کند [208].

علاوه بر این، کاهش ATG7 منجر به وجود p{1}}حاوی ادخال‌های aSyn در نورون‌های دوپامینرژیک SNpc و افزایش قوی در بسترهای پلی‌آبی‌کوئیتینه می‌شود [209]. اگرچه نقص در اتوفاژی عرضی به مدل های PD است، رابطه علیت نیاز به بررسی بیشتر دارد.

3.2.2. میتوفاژی در PD

میتوکندری نقش مرکزی در پاتوژنز PD ایفا می کند [210]. نارسایی میتوکندری، از جمله کاهش فعالیت کمپلکس I، که به خوبی در مغز پس از مرگ بیماران مبتلا به PD ایدیوپاتیک [211,212]، همراه با افزایش استرس اکسیداتیو در نورون های سیاه پوستی [213] و ظرفیت میتوکندری پایین تر بافر Ca{6}} [214] توصیف شده است. ، ویژگی های شناخته شده فرآیند تخریب عصبی PD هستند که اهمیت فوق العاده پاکسازی میتوکندری های آسیب دیده در نورون های بیمار را برجسته می کند. الیگومرهای aSyn برای آسیب القایی توکندریایی توصیف شده است.

در واقع، هم WT و هم aSyn جهش یافته در رده های سلولی [215]، سلول های عصبی دوپامینرژیک کشت شده و مغز بیماران PD [216] وارد میتوکندری می شوند. با این حال، A53T aSyn نرخ تجمع سریع تری در میتوکندری دارد و فعالیت کمپلکس I را مختل می کند. و باعث تشدید تولید ROS می شود [217]. علاوه بر این، یک مطالعه با استفاده از کشت‌های عصبی دوپامینرژیک نشان داد که aSyn توده‌هایی که pSer129 aSyn را حفظ می‌کنند به‌جای WT aSyn ترجیحاً به میتوکندری‌ها متصل می‌شوند که منجر به اختلال در فسفوریلاسیون اکسیداتیو می‌شود [218].

در واقع، aSyn جهش یافته تکه تکه شدن میتوکندری را تحریک می کند و حضور کاردیولیپین را در سطح میتوکندری تقویت می کند [219]. کاردیولیپین یک سیگنال خطرناک است که توسط میتوکندری ها به LC3 متصل می شود تا میتوفاژی را شروع کند [220].

به طور قابل توجهی، aSyn می تواند به کاردیولیپین متصل شود، بنابراین با LC3 رقابت می کند و میتوفاژی را متوقف می کند [219]. تعامل پویا بین پارکین و PINK1 امکان شناسایی صحیح میتوکندری های آسیب دیده را فراهم می کند.

به طور شگفت انگیزی، جهش در ژن های پارکین و PINK1 مسئول اشکال اتوزومی مغلوب زودرس PD هستند [221]. شواهد پاتولوژیک در مغز این بیماران PD یافت شد، مانند کاهش جمعیت نورون ها در SNpc و گلیوز فیبریلاری [222]. در PD، فعالیت پارکین عملکرد Drp1 را برای تقویت شکافت میتوکندری تنظیم می‌کند و عملکرد Mfn1/2 را برای جلوگیری از همجوشی پایین می‌آورد، که منجر به میتوکندری‌های کوچک‌تر می‌شود که راحت‌تر در فاگوفورها فرو می‌روند [223].

جالب توجه است که اشکال جهش یافته پارکین پس از یک توهین دپلاریزاسیون، در داخل میتوکندری قرار نمی گیرند و منجر به مهار میتوفاژی می شود [224]. علاوه بر این، پروتئین‌های موضعی در OMM که رویدادهای آپوپتوز را تنظیم می‌کنند، مانند Bcl-XL و Mcl{2}}، جذب پارکین به میتوکندری را مهار می‌کنند و میتوفاژی را مسدود می‌کنند [225].

علاوه بر این، میتوکندری‌های مثبت p{0} مستعد تخریب انتخابی در سلول‌های بیان‌کننده پارکین جهش یافته [226] کاهش می‌یابد، که ممکن است به دلیل جداسازی پارکین در توده‌های نامحلول باشد [227]. موش‌های تراریخته با پارکین غایب، افزایش pSer129 aSyn را نشان می‌دهند اما در سطح کل aSyn افزایش نمی‌یابند [228]. چنین فرسایشی می تواند نقایص خفیف نیگروستریاتال را ایجاد کند [229] که با تغییر شکل میتوکندری همراه است [230].

این یافته ها را می توان با توانایی پارکین در تعدیل حالت فسفوریلاسیون aSyn در Ser129 توضیح داد [231]. نشان داده شد که اشکال جهش یافته PINK1 مرتبط با PD نمی توانند به طور دقیق پارکین را به میتوکندری جذب کنند و منجر به میتوفاژی ناکارآمد می شود [232]. علاوه بر این، فرسایش PINK1 منجر به افزایش تعداد میتوکندری های تکه تکه شده [233] می شود که یک ویژگی مشترک در نورون های دوپامینرژیک بیمار PD است [234].

اگرچه تعداد نورون‌های دوپامینرژیک تحت تأثیر کاهش PINK1 قرار نمی‌گیرد، نورون‌های جسم مخطط موش‌های PINK1-/- ظرفیت کاهش‌یافته‌ای برای آزادسازی دوپامین نشان می‌دهند [235] و نسبت به استرس‌های بیرونی مانند استرس اکسیداتیو حساس‌تر هستند [236].

این مشاهدات با نرخ تنفس کمتر در حیوانات جهش یافته و کاهش فعالیت کمپلکس میتوکندری I [237] همراه است که می تواند سهم این جهش را در PD توضیح دهد. با کمال تعجب، کاهش پارکین یا PINK1 به تنهایی باعث انحطاط عصبی آشکار در جوندگان نمی شود، که نشان می دهد که سایر فرآیندهای میتوفاژیک مستقل پارکین/PINK{2}} ممکن است در حال وقوع باشند [228].

ارتباط اختلال عملکرد میتوکندری و در نتیجه میتوفاژی با این واقعیت مشخص می شود که چندین سم میتوکندری، از جمله 1-متیل-4-فنیل{2}}، 2،3،6-تتراهیدروپیریدین (MPTP) و روتنون، اغلب تقلید از اختلال عملکرد مولکولی در PD و به عنوان مدل برای PD ایدیوپاتیک استفاده می شود [238]. این سموم کمپلکس I مهارکننده میتوکندری را هدف قرار می‌دهند، ویژگی که معمولاً در مغز بیماران مبتلا به PD مشاهده می‌شود [212].

MPTP با ترویج تخریب عصبی دوپامینرژیک و تجمع aSyn باعث پارکینسونیسم می شود [239]. MPTP یک ترکیب چربی دوست است که می تواند از سد خونی مغزی (BBB) ​​عبور کند و در آستروسیت ها به شکل یونی آن 1-متیل{3}}فنیل پیریدینیم (MPP+) تبدیل می شود [240]. این شکل فعال (MPP+) به عنوان یک سوبسترای با میل ترکیبی بالا برای انتقال دهنده های دوپامینرژیک برای ورود به سلول های عصبی عمل می کند [241]، کمپلکس میتوکندری I را مهار می کند و در نتیجه نرخ تنفس را کاهش می دهد [239]، در میان سایر اثرات سیتوتوکسیک.

در واقع، درمان MPP+ در نورون‌های دوپامینرژیک اولیه موش صحرایی و سلول‌های SH-SY5Y، تکه تکه شدن میتوکندری وابسته به Drp را ترویج می‌کند [242]. علاوه بر این، در سلول‌های تمایز یافته با دوپامینرژیک PC12، آسیب میتوکندری ناشی از MPP با کاهش چشمگیر نرخ انتقال آکسون همراه است و به دنبال آن یک فرآیند نورودژنراتیو مشخص [243].

به همین ترتیب، روتنون، یکی دیگر از مهارکننده های قوی کمپلکس I، می تواند علائم فنوتیپی PD را تقلید کند. هنگامی که روتنون در موش تزریق می شود، باعث تحریک مرگ انتخابی نورون های دوپامینرژیک همراه با ظهور تجمعات aSyn و اختلال عملکرد حرکتی می شود [244]. علاوه بر این، تجویز روتنون جریان اتوفاژیک را مختل می کند که با افزایش LC3 و p62 و کاهش سطوح LAMP2a محکوم می شود و تخریب انتخابی میتوکندری را متوقف می کند [244].

نکته قابل توجه، روتنون تأثیر شدیدی بر شبکه میکروتوبول دارد [245]، شار اتوفاژیک را در موش‌ها مختل می‌کند [244] و نرخ حرکت میتوکندری را در نوریت‌های سلول‌های SH-SY5Y متمایز می‌کند [246]. از آنجایی که میتوفاژی به شدت به حمل و نقل وابسته به میکروتوبول وابسته است [247]، انتظار می رود میتوفاژی پس از قرار گرفتن در معرض روتنون مختل شود.

For more information:1950477648nn@gmail.com