ماکرواتوفاژی و میتوفاژی در اختلالات نورودژنراتیو: تمرکز بر مداخلات درمانی بخش 3

3.3. بیماری هانتینگتون

بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری نورودژنراتیو ارثی اتوزومال غالب است که با اختلال عملکرد شناختی، اختلالات روانپزشکی و رفتاری، حرکت حرکتی غیرارادی و بعداً زوال عقل مشخص می شود [248,249].

بیماری هانتینگتون یک بیماری ژنتیکی است که اغلب علائمی مانند تغییر در شکل بدن، اختلالات حرکتی و زوال شناختی ایجاد می کند. به دلیل تأثیرات این بیماری بر مغز، مشکلات حافظه اغلب برای بیماران و خانواده های آنها نگران کننده است. اگرچه این یک موضوع چالش برانگیز است، مقابله و حمایت پیشگیرانه می تواند به کاهش علائم و بهبود کیفیت زندگی کمک کند.

اول، ذکر این نکته مهم است که بیماری هانتینگتون خود تنها منبع مشکلات حافظه نیست. مانند هر بیماری دیگری، راه های زیادی برای مبارزه با این بیماری برای بیماران وجود دارد، مانند کنترل رژیم غذایی، حفظ سبک زندگی سالم و استراحت کافی. اگرچه این اقدامات نمی تواند بیماری را درمان کند، اما می تواند مشکلات حافظه ناشی از این بیماری را کاهش دهد.

دوم، حمایت اعضای خانواده، دوستان، جامعه و تیم های پزشکی نقشی حیاتی در بهبود حافظه بیماران هانتینگتون ایفا می کند. اعضای خانواده می توانند به بیماران کمک کنند تا زمان را به خاطر بسپارند و ترتیبات روزانه را ترتیب دهند و همچنین باید به بیماران درک و تشویق کافی بدهند تا بیماران احساس کنند که تنها نیستند. تیم پزشکی می تواند کمک حرفه ای ارائه کند و برخی از درمان های محافظت کننده عصبی از جمله دارو، فیزیوتراپی و غیره را اتخاذ کند.

در نهایت، نگرش و کیفیت روانی بیمار نیز تأثیر مستقیمی بر بهبود حافظه دارد. بیماران باید یاد بگیرند که به طور فعال با این بیماری کنار بیایند. اگرچه ممکن است دشوار به نظر برسد، اما با تلاش و ارتباط مستمر می توان حافظه را بازیابی کرد.

به طور خلاصه، بیماری هانتینگتون تأثیر خاصی بر حافظه بیمار دارد، اما ما نباید از کمک و درمان چشم پوشی کنیم. با همراهی اقوام و دوستان و حمایت تیم پزشکی، بیماران می توانند با مقابله فعال و ابزارهای مختلف، تاثیر بیماری بر حافظه را معکوس کرده و جنبه روشن زندگی را به دست آورند. مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت سیستم عصبی محافظت کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

HD به طور انتخابی باعث تخریب نورون‌های خاردار متوسط ​​(MSNs) در جسم مخطط، به طور خاص، در دم و پوتامن، با جهت پشتی به سمت بطنی جانبی می‌شود [250].

بعداً در این بیماری، قشر جداری نیز تا حد زیادی تحت تأثیر قرار می گیرد، در حالی که تخریب عصبی در سایر مناطق مغز، یعنی مخچه، تالاموس و ماده سفید نیز توصیف شده است [251].

علت ژنتیکی HD یک جهش تکراری گسترش سه نوکلئوتیدی سیتوزین، آدنین و گوانین (CAG) در ناحیه کد کننده ژن HTT است که در همه جا بیان شده است (با 36 تکرار CAG آستانه پاتولوژیک است)، که یک N- ترمینال طولانی غیر طبیعی (پلی گلوتامین) را کد می کند. ) تراکت [252].

گسترش polyQ منجر به تجمع HTT جهش یافته (mHTT) می شود که منجر به اختلال عملکرد میتوکندری و سیناپسی، تغییر مدیریت کلسیم میتوکندری، استرس شبکه آندوپلاسمی (ER)، رونویسی ژن مختل، و ترجمه پروتئین، مهار مسیر پاکسازی پروتئین و پروتئین می شود. از دست دادن نورون [253]. رسوب غیرطبیعی mHTT تا شده اشتباه در هسته (تشکیل اجسام انکلوژن) و نواحی دور هسته ای/سیتوپلاسمی زیر سلولی یکی دیگر از ویژگی های HD است.

این توده ها عمدتاً شامل قطعات N ترمینال از HTT منبسط شده با polyQ هستند، همانطور که در هسته های عصبی و نوریت های دیستروفیک در سراسر قشر و مخطط بیماران HD نشان داده شده است [254,255].

این اجزاء شامل یوبیکوئیتین غنی شده و HTT یوبی کوئیتین شده، اجزای UPS، و همراهان مانند پروتئین های شوک آشتی [254] است که منعکس کننده یک کمبود عمومی در تخریب mHTT با واسطه UPS است.

در واقع، عملکرد UPS در مدل‌های مختلف HD کاهش می‌یابد، که می‌تواند با جداسازی پروتئازوم‌ها توسط تجمعات mHTT [256] توضیح داده شود.

3.3.1. اتوفاژی در HD

دو موتیف احتمالی شبیه به KFERQ در پروتئین HTT شناسایی شدند: یکی در اسیدهای آمینه 99-103 (KDRVN)، و دیگری در اسیدهای آمینه 248-252 (NEIKV). پس از فسفوریلاسیون در Ser16، همان انتهای N (14-LKSFQ-18) یک موتیف سوم KFERQ در نظر گرفته می‌شود [257].

در حالی که HTT معمولی توسط UPS تخریب می شود، polyQ-HTT هدفی برای تخریب CMA است، زیرا لیزوزوم های دست نخورده خالص شده قطعات mHTT را به روشی وابسته به LAMP2 نشان دادند [257].

با این حال، تخریب mHTT وابسته به CMA کارایی کمتری دارد. این ممکن است با تاخیر ناشی از گسترش polyQ از انتقال mHTT CMA در سراسر غشای لیزوزوم توضیح داده شود، که منجر به تجمع در سیتوزول می شود.

علاوه بر این، LAMP2A و Hsc70 می توانند به شدت با polyQ-HTT تعامل داشته باشند، که منجر به انسداد مسیر CMA می شود [257]. با این حال، بیان mRNA LAMP2 در دم‌نوکلئوس بیماران HD افزایش می‌یابد، که با افزایش سطح پروتئین LAMP2 و القای همزمان CMA در سلول‌های بیمار HD و مدل‌های موش مطابقت دارد [258] که نشان‌دهنده تلاش برای افزایش فعالیت این سیستم است.

در واقع، polyQ-HTT تمام طول در درجه اول ماکرواتوفاژی را هدف قرار می دهد، در حالی که قطعات N ترمینال HTT به طور انتخابی CMA را هدف قرار می دهند [37]. جالب توجه است، موش‌های R6/2 HD پس از هدف قرار گرفتن قطعه N ترمینال mHTT به مسیر CMA، شکل‌گیری انکلوژن کاهش یافته و فنوتیپ‌های HD را بهبود بخشیدند.

علاوه بر این، پاکسازی قطعات N ترمینال فسفریله شده polyQ-HTT به پروتئین های LAMP2A و Hsc70 بستگی دارد [259]. فیبروبلاست‌های بیماران HD، سلول‌های Hdhknock-in مخطط، و موش‌های HTT Q111 HTT قبل از علامت، فعالیت CMA افزایش یافته را نشان دادند [258].

این افزایش در فعالیت CMA هنگامی که موش های مسن علامت دار شدند، حفظ نشد. علاوه بر این، کاهش قابل توجهی در LAMP{0}}یک رنگ‌آمیزی در موش‌های قدیمی‌تر HTT Q111 شناسایی شد [258].

از آنجایی که LAMP{0}}محلی سازی و فعالیت CMA توسط ترکیب چربی در غشای لیزوزومی تنظیم می شود، و متابولیسم چربی تغییر یافته در HD رخ می دهد [260]، تغییرات در هموستاز لیپیدی ممکن است به اختلال عملکرد HD در CMA کمک کند. بنابراین، برای جبران عملکرد نادرست مسیر ماکرواتوفاژی، نورون های HD ممکن است CMA را تنظیم کنند.

با این حال، لیزوزوم‌های دارای CMA در تجزیه لایه‌ها در طول زمان کارآمدی کمتری دارند، در حالی که polyQ-HTT با جذب محموله LAMP-2 و Hsc70 و تجمع لیپیدها تداخل می‌کند. به عنوان تلاشی برای حفظ پروتئوستاز طبیعی، زیرا تخریب پروتئین با واسطه UPS و CMA شکست می خورد، ماکرواتوفاژی ممکن است در HD تنظیم شود [261].

PolyQ-HTTها برای پاکسازی اتوفاژیک هدف قرار گرفته اند، که نشان دهنده انتخاب ماکرواتوفاژی نسبت به HTT بیماری زا است [262]. با این حال، UPS و مسیرهای تخریب اتوفاژی به طور قابل توجهی در HD در معرض خطر قرار می گیرند، که منجر به تجمع پلیQ-HTT تجمعی می شود و در نهایت منجر به اختلال عملکرد عصبی و مرگ می شود [263].

علاوه بر این، شکست تدریجی مسیرهای تخریب و پروتئوستاز منجر به تجمع اندامک های آسیب دیده مانند میتوکندری و ER می شود. جالب توجه است، علاوه بر اینکه تجمعات polyQ-HTT بستری برای تخریب با واسطه اتوفاژی هستند، پروتئین HTT بیشتر در تنظیم مسیر اتوفاژی [264] دخالت دارد، همانطور که در زیر در این بخش توضیح داده شده است.

علاوه بر این، HTT نقشی در انتقال آکسونی اتوفاگوزوم ها دارد، همانطور که توسط مطالعات تصویربرداری سلول زنده در نورون های جسم مخطط پیشنهاد شده است. پس از از دست دادن HTT و بیان mHTT، کاهش انتقال اتوفاگوزومی و متعاقب آن مهار تخریب سوبسترا مشاهده شد [265].

نمونه‌برداری‌های مغزی از بیماران HD، ناهنجاری‌های قابل‌توجهی را در بخش‌های مسیر تاولی-اندوسیتی، با تکثیر غیرطبیعی اجسام چند وزیکولی، اندوزوم‌ها و لیزوزوم‌ها، همراه با اختلال در دستگاه گلژی و به هم ریختگی ER نشان داد [266].

به همین ترتیب، نورون های جسم مخطط در مغز بیماران HD که برای HTT رنگ آمیزی شده بودند، افزایش قابل توجهی در اندامک های شبه لیزوزوم اندوزوم و ساختارهای توبولوزیکولی HTT مثبت نشان دادند. ارتباط آن با LC3-II و سوبستراهای ubiquitinated.

HTT همچنین می تواند به ULK1 متصل شود و ULK1 را از تنظیم منفی توسط mTOR رها کند [267]. در واقع، نشان داده شد که ULK1 در مدل‌های سلولی و حیوانی HD فعالیت کمتری دارد (Q175) [268,269].

علاوه بر این، HTT می‌تواند به انتقال میکروتوبولی اتوفاگوزوم‌ها که برای همجوشی اتوفاگوزوم-لیزوزوم ضروری است، کمک کند [265]. در واقع، انواع مختلف سلول، مانند نورون‌های اولیه، رده‌های سلولی جسم مخطط، فیبروبلاست‌ها و سلول‌های کبدی از دو مدل موش HD و لنفوبلاست‌های مشتق‌شده از بیماران HD، افزایش تعداد واکوئل‌های اتوفاژیک را بدون تخریب با واسطه اتوفاژی تقویت‌شده نشان دادند [260].

علاوه بر این، دو مدل موش HD، R6/2 (که اگزون 1 ژن HTT انسانی را با 150 تکرار CAG بیان می‌کند) و YAC128 (موش‌های کروموزوم مصنوعی مخمر تراریخته (YAC) که ژن HTT انسانی تمام قد را با 128 تکرار CAG بیان می‌کنند) به طور خاص نشان دادند. افزایش سطح نشانگرهای اتوفاژی p62 و LC{8}}II در جسم مخطط در سنین بالاتر (18 ماهگی) [270]، که نشان دهنده کمبود(ها) در تخریب پروتئین با واسطه اتوفاژی است.

برعکس، توده‌های polyQ-HTT می‌توانند mTOR را جدا کنند و منجر به القای اتوفاژی شوند [271]. یک توضیح احتمالی برای این تناقض، تغییر اساسی در تشخیص محموله ماکرواتوفاژی در سلول‌های HD است که منجر به تشکیل اتوفاگوزوم خالی می‌شود [260].

اتوفاگوزوم ها دارای مقدار کاهش یافته سیتوزولیک در داخل هستند، احتمالاً به دلیل برهمکنش غیر طبیعی p62-polyQ-HTT، که منجر به کاهش سرعت تخریب پروتئین در نمونه های HD می شود [260]، که می تواند منجر به اثرات مخرب جدی بر هموستاز سلولی و در نتیجه از دست دادن نورون شود.

فعال‌سازی جبرانی ماکرواتوفاژی در پاسخ به دانه‌های polyQ-HTT ممکن است یک رویکرد مهم برای بقای نورون HD باشد. اندامک ها توسط ماکرواتوفاژی برگردانده می شوند و نیاز به شناسایی غشاهای هدف توسط دستگاه اتوفاژی دارند.

از آنجایی که polyQ-HTT می تواند با غشای اندامک های مختلف تعامل داشته باشد [264,271]، polyQ-HTT ممکن است با تشخیص اندامک ها با استفاده از واکوئل های اتوفاژیک تداخل ایجاد کند. مطابق با این فرضیه، سلول‌های HD تجمع میتوکندری‌های معیوب را نشان می‌دهند، که نشان می‌دهد میتوکندری‌های آسیب‌دیده به‌طور مؤثر شناسایی یا تا اتوفاژی مشخص نمی‌شوند.

علاوه بر این، پلی یوبی کوئیتیناسیون راه دیگری برای تجزیه توده های پروتئینی توسط ماکرواتوفاژی است و polyQ-HTT می تواند به توده های پروتئینی پلی یوبی کوئیتینه متصل شود که می تواند تشخیص آنها را توسط سیستم اتوفاژی محدود کند [262].

چندین مطالعه نشان داد که HTT با پروتئین های مرتبط با اتوفاژی به طور غیرمستقیم بر مسیر اتوفاژی تأثیر می گذارد. پاکسازی ادخال های پلی یوبی کویتین شده توسط گیرنده اتوفاژی انتخابی، p62 انجام می شود که می تواند در تجمعات mHTT پلی یوبی کوئیتین شده وجود داشته باشد [272].

پوسته ای از پروتئین های p62 و LC3 می تواند تجمعات mHTT را احاطه کند تا جذب به اتوفاگوزوم ها را ارتقا دهد، در حالی که شکستن p62 منجر به افزایش مرگ سلولی در حضور mHTT می شود [273]. سطح بیان p62 در مغز مدل موش HD R6/1 در نتیجه کاهش سنتز پروتئین در مرحله اولیه آسیب شناسی کاهش می یابد.

با این حال، در مراحل پایانی، p62 در جسم مخطط و هیپوکامپ تجمع می یابد [274]. سلول‌های مخطط STHdhQ111/Q111، مشتق‌شده از موش‌های HD knock-in، همچنین در پاسخ به استرس پروتئوتوکسیک، سطوح p62 را افزایش دادند [275]. بنابراین، p62 می تواند تجمعات mHTT را پیوند دهد و به تدریج در موش های HD و هسته های سلولی بیمار تجمع می یابد و به شروع علائم HD کمک می کند.

پیش از این، کوروساوا و همکارانش نشان دادند که کاهش p62 در سه مدل موش HD (موش‌های R6/2، HD190QG و HD120QG) فنوتیپ‌های HD و امید به زندگی را بهبود بخشید و نشان‌دهنده کاهش ادخال هسته‌ای و افزایش ادغام سیتوپلاسمی mHTT بود [276].

گیرنده اتوفاژی انتخابی NBR1، که توده های پروتئین را جدا می کند، عملکرد و ساختار مشابهی با p62 دارد و نشان داده شده است که با p62 تعامل دارد [277]. همانطور که قبلاً توضیح داده شد، mHTT با p62 اجزای هسته ای تشکیل می دهد که منجر به سمیت عصبی می شود.

برخلاف آنچه در p62 اتفاق می افتد، NBR1 در هسته های عصبی یا در مرحله آخر HD در موش ها یا بیماران تجمع نمی یابد [274]، که نشان می دهد NBR1 ممکن است تجمع هسته p62 را برای حفظ برخی از نرخ های اولیه ماکرواتوفاژی انتخابی کنترل کند.

پروتئین آداپتور پروتئین FYVE مرتبط با اتوفاژی (ALFY) به عنوان یک داربست برای سنگدانه ها، p62 و اتوفاگوزوم عمل می کند و نقش مرکزی در تخریب اتوفاژیک دانه های mHTT دارد [278].

به همین ترتیب، بیان mRNA ALFY در هسته دمی بیماران HD کاهش می یابد [279]. آداپتور اتوفاژی OPTN همچنین می‌تواند به عنوان یک گیرنده اتوفاژی عمل کند که پاکسازی اتوفاژیک توده‌های پروتئینی را تشخیص داده و ترویج می‌کند [280]. OPT از طریق اتوفاژی انتخابی، پاکسازی درون هسته ای mHTT را فعال می کند [281].

به طرز جالبی، OPTN یک الگوی بیان خاص سلولی را در جسم مخطط نشان می‌دهد که به الگوی از دست دادن نورون در این ناحیه مغز HD مربوط می‌شود [282]. علاوه بر این، بیان بیش از حد OPTN باعث کاهش تجمع mHTT از طریق افزایش اتوفاژی انتخابی شد [283]. پروتئین متقابل Toll (Tollip) یکی دیگر از پروتئین های گیرنده بار اتوفاژی انتخابی با عملکرد پاکسازی کل پروتئین است [284].

مطالعه ای با استفاده از رده سلولی پایدار Neuro2a که mHTT را بیان می کند (HD60Q و HD150Q) نشان داد که Tollip با پپتیدهای N ترمینال مشتق از mHTT مرتبط است، تجمع آنها را تحریک می کند و پاکسازی آنها را از طریق اتوفاژی افزایش می دهد و از سلول ها در برابر سمیت پروتئین محافظت می کند [285].

علاوه بر این، جسم مخطط و قشر موش HD R6/2 پروتئین Tollip را در اجزای هسته ای نشان دادند [286]. همانطور که تخمین زده شد، کاهش Tollip منجر به مرگ سلولی شد، در حالی که بیان بیش از حد Tollip باعث افزایش کلیرانس کل شد [284].

بنابراین، با عمل به عنوان واسطه اتوفاژی انتخابی مرتبط با HD، Tollip ممکن است کاندیدای خوبی برای یک استراتژی درمانی HD باشد. Beclin 1 یک تنظیم کننده اصلی اتوفاژی است که سطوح آن با افزایش سن کاهش می یابد.

Beclin 1 را می توان در تجمعات mHTT به کار گرفت، فعالیت آن را کاهش داد و بیشتر به اختلال اتوفاژی در HD کمک کرد [287]. مطالعه‌ای از اشکنازی و همکارانش، با استفاده از موش‌های HD-N171-82Q (که اولین 171 اسید آمینه HTT انسانی را بیان می‌کنند) و فیبروبلاست‌های اولیه از بیماران HD، نشان داد که mHTT در اتصال Beclin1 با آتاکسین 3 پیشی می‌گیرد و از فعال‌سازی آن اجتناب می‌کند [288] ].

این یک پروتئین خاص جسم مخطط و یک فعال کننده Beclin 1 است که Beclin 1 را دور از Bcl-2 جذب می کند و از عملکرد مهاری آن جلوگیری می کند. با این حال، mHTTcan تعامل Rhes با Beclin 1 را مهار می کند و نقش آن را در ترویج اتوفاژی کاهش می دهد [289].

در مقابل، بیان بیش از حد Beclin 1 باعث افزایش کلیرانس کل mHTT و کاهش آسیب عصبی شد [287]. بیان Beclin{2}} در مغز انسان با افزایش سن به تدریج کاهش می‌یابد [287]، و همچنین کاهش قاچاق پروتئین لیزوزومی LAMP2 مرتبط با سن [8]. جالب توجه است که فیبروبلاست‌های بیماران HD از همان الگو پیروی می‌کنند [288].

با این حال، به نظر می‌رسد Beclin-1در ادغام‌های polyQ-HTT در موش‌های تراریخته R6/2 HD و مغز بیماران HD [287] جمع می‌شود، که نشان‌دهنده یک اختلال خاص منطقه است. فیبروبلاست‌های جنینی از Q{6}}Htt knock- در موش‌های HD تعداد قطرات چربی افزایش یافته و ارتباط قطرات چربی با HDautophagosomes [260] را کاهش داد، که ممکن است به اختلال در ذخیره‌سازی چربی درون سلولی مشاهده‌شده در HD کمک کند.

دانه های PolyQ-HTT همچنین mTOR را جدا کردند، همانطور که در سلول های COS{1}} بیان کننده جهش یافته (Q74) هانتینگتین اگزون 1، بافت مغز موش های بیان کننده mHTT (Q82)، و بافت مغز از دم و پوتامن بیمار HD [271] مشاهده شد.

علاوه بر این، فعالیت ULK1 نیز در مغز موش‌های zQ175 HD کاهش می‌یابد، زیرا سوبستراهای ULK1 مانند Beclin{3}} و ATG14 کمتر فسفریله می‌شوند، همراه با توزیع مجدد ULK1 به یک بخش نامحلول که در آن mHTT تجمع یافته است [269]. علاوه بر این، متزگر و همکاران نشان دادند که پلی مورفیسم V471A در ATG7 به شکل اولیه HD مربوط می شود [290].

همانطور که قبلاً در این بررسی توضیح داده شد، TFEB یک فاکتور رونویسی تنظیمی اصلی مسیر اتوفاژی- لیزوزوم (بیوژنز لیزوزومی و اتوفاژی) است که نشان داده شده است که توسط گیرنده-هم فعال کننده گاما فعال شده توسط پراکسی زوم (PGC){3}} آلفا [ 291]، عضوی از فعال‌کننده‌های رونویسی است که نقش اصلی را در تنظیم متابولیسم انرژی سلولی، بیوژنز میتوکندری و گرم‌زایی تطبیقی ​​ایفا می‌کند. موش‌های تراریخته Q HD بیان و فعالیت غیرطبیعی TFEB را نشان دادند که نشان می‌دهد سیگنال‌دهی TFEB در HD مختل است [291].

به همین ترتیب، TFEB می تواند پاکسازی polyQ-HTT [291] را افزایش دهد، که بر TFEB به عنوان یک هدف درمانی احتمالی برای HD یا سایر بیماری های همراه با تجمع پروتئین تاکید می کند.

بنابراین، درک بیشتر اختلال اتوفاژی در HD ضروری است، زیرا جلوگیری از تجمع mHTT و/یا بهبود پروتئوستاز عصبی ممکن است فرصت‌های درمانی مرتبطی را در HD ایجاد کند.

3.3.2. میتوفاژی در HD

مطالعات قبلی نقص‌های فراساختاری در میتوکندری‌های جدا شده از بافت قشر HD پس از مرگ را گزارش کردند و عملکرد اکسیداتیو و سنتز ATP را در حامل‌های پیش علامتی HD به خطر انداختند [292]، که نشان می‌دهد اختلال عملکرد میتوکندری یک مکانیسم بیماری‌زای اولیه مرتبط است.

سلول‌های جهش یافته HD و نورون‌های مخطط و کورتیکال جدا شده از موش‌های تراریخته YAC128، بیوانرژیک‌های میتوکندری تغییریافته، از جمله اختلال عملکرد پیروات دهیدروژناز (PDH) [293]، و همچنین تنظیم‌زدایی Δψm [294]، افزایش تولید میتوکندری، افزایش تولید میتوکندری را نشان دادند. 4}} جذب در میتوکندری های جدا شده از موش های مغزی R6/2 و YAC128 پیش علامتی [296].

ما همچنین نتایج میتوکندری مشابهی را در لنفوبلاست‌های HD انسانی نشان دادیم [297]. تغییرات عمیقی در Δψ مرتبط با رویدادهای آپوپتوز و کاهش سطح ATP نیز در سیبریدهای HD علامت دار (یک مدل محیطی ex-vivo حاصل از ادغام پلاکت های انسانی HD با سلول های rho{3}} فاقد mtDNA) و در HD انسان B مشاهده شد. -لنفوسیت ها [298-300].

به همین ترتیب، در مقایسه با سلول‌های WT، سلول‌های STHdhQ111/Q111 مخطط کاهش قابل‌توجهی ∆ψm را پس از افزایش غلظت Ca{2}} نشان دادند [301]. در مورد نورون‌های اولیه استریاتال مشتق‌شده از موش‌های YAC128، کاهش Δψm و کاهش انتقال Ca{5}}میتوکندری به دلیل اضافه بار سیتوزولی Ca{6}} پس از فعال‌سازی انتخابی گیرنده‌های N-methylD-aspartate (NMDA) رخ داد [302] ].

علاوه بر این، مورفولوژی و قاچاق غیرطبیعی میتوکندری در نمونه‌های مغزی بیماران HD پس از مرگ و لنفوبلاست‌های HD انسانی مشاهده شد [303]. ما قبلاً نشان دادیم که پلاکت‌های میتوکندری بیماران HD، فعالیت سیترات سنتاز را در حامل‌های پیش علامتی و Cx-I در حامل‌های پیش علامتی و علامت‌دار HD نشان می‌دهند [304].

به این ترتیب، میتوکندری‌های مغزی جدا شده از هسته دمی بیماران HD [305] و از سلول‌های HD مختلف (سلول‌های نوروبلاستوم انسانی؛ سلول‌های مخطط STHdhQ111/Q111)، مدل‌های حیوانی (Hdh(CAG)150 knock-in موش) قطعات HTT را در تماس نزدیک نشان دادند. با میتوکندری [304,306]، نشان دهنده تأثیر مستقیم mHTT بر عملکرد میتوکندری است.

در واقع، mHTT ممکن است با برهمکنش فیزیکی با اندامک و پروتئین‌های مرتبط و اثرات غیرمستقیم بیشتر بر روی میتوکندری و متابولیسم انرژی از طریق تنظیم‌زدایی رونویسی (مثلاً با تداخل با فعالیت رونویسی PGC{0}}آلفا) ایجاد کند.

بنابراین، پتانسیل غیرطبیعی غشای میتوکندری (∆ψm)، استرس اکسیداتیو، فسفوریلاسیون اکسیداتیو مختل (OXPHOS) و از دست دادن پویایی میتوکندری، همراه با تغییرات مورفولوژی میتوکندری و/یا کاهش بیوژنز، به تجمع میتوکندری‌های آسیب‌دیده در HDA [307] کمک می‌کند. حذف میتوکندری های ناکارآمد مشاهده شده در HD نشان دهنده اختلال در میتوفاژی است. مشاهده شد که سطوح میتوفاژی پایه در موش‌های DG ofHD که با خط موش mito-Keima تلاقی کرده‌اند کاهش می‌یابد [308].

علاوه بر این، یک مطالعه اخیر نشان داد که میتوفاژی در سلول های مخطط STHdhQ111/Q111 تحت تأثیر قرار می گیرد [309]. این نویسندگان نشان دادند که mHTT بر شروع فرآیند میتوفاژی و همچنین جذب گیرنده های میتوفاژی و تعامل آن با LC{3}}II در طول میتوفاژی تأثیر می گذارد [309].

همانطور که قبلا توضیح داده شد، میتوفاژی با واسطه پارکین{0} با تثبیت PINK1 در OMM میتوکندری آسیب دیده برای جذب پارکین شروع می شود. در هسته دمی بیماران HD، بیان mRNA PINK1 به طور قابل توجهی کاهش می یابد [310].

تکه تکه شدن میتوکندری تقویت شده [311] و ادغام ناکارآمد میتوکندری در اتوفاگوزوم ها [265] از ویژگی های HD هستند. بنابراین، کاهش PINK1 ممکن است استخدام ناکارآمد اتوفاگوزوم در سلول های HD را تشدید کند. به همین ترتیب، بیان بیش از حد PINK1 در مگس‌های HD و سلول‌های STHdhQ111/Q111 در این مدل‌ها محافظت‌کننده هستند [312].

علاوه بر این، فیبروبلاست‌های HD جوان افزایش سطح پارکین را نشان دادند [313]. اگرچه اطلاعات کمی در مورد تغییرات در میتوفاژی وابسته به PINK1/پارکین در HD وجود دارد، فعال سازی آن ممکن است یک رویکرد درمانی جالب باشد.

علاوه بر این، mHTT می تواند با Drp1 تعامل داشته باشد، که منجر به افزایش فعالیت Drp1 GTPase و در نتیجه افزایش شکافت میتوکندری می شود و باعث کاهش عملکرد میتوکندری می شود [303]. اخیراً، همکاران علاءالدیناند نشان دادند که فیبروبلاست‌های پوستی بیماران HD نوجوان دارای سطوح پایین‌تر پروتئین‌های همجوشی و شکافت میتوکندری و کاهش انشعاب در شبکه میتوکندری هستند.

علاوه بر این، فیبروبلاست‌های جوان HD پروتئازوماکتیویتی بالاتری را نشان دادند که با افزایش بیان ژن و پروتئین پارکین، و همچنین افزایش تخریب پروتئازومی پروتئین فیوژن میتوکندری Mfn1 در سلول‌های بیمار مرتبط بود [313].

این داده‌ها نشان می‌دهند که گسترش mHTT با افزایش پروتئازومالاکتیویته و گردش سریع‌تر سوبستراهای خاص سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم برای محافظت از سلول‌ها مرتبط است، که می‌تواند به تغییر دینامیک میتوکندری در مراحل اولیه بیماری کمک کند.

For more information:1950477648nn@gmail.com