هموستاز متابولیک اسیدهای آمینه و بیماری کلیوی دیابتی-25% اکیناکوزید

7. آمینو اسیدهای شاخه دار

آمینو اسیدهای شاخه دار (BCAA) لوسین، ایزولوسین و والین همگی اسیدهای آمینه ضروری هستند که فقط توسط باکتری ها، گیاهان و قارچ ها سنتز می شوند و همچنین می توان آنها را از سینه مرغ، گوشت گاو، ماهی تن، لوبیا و گیلاس تهیه کرد. برخلاف اکثر AA ها، BCAA ها به اسیدهای کتو با زنجیره شاخه ای (BCKAs) در عضله اسکلتی تبدیل می شوند و سپس به گردش خون سیستمیک رها می شوند [72]. BCAAها به دلیل نقش حیاتی خود در ارتقای سنتز پروتئین عضلانی و تعدیل متابولیسم انرژی در طول تمرین شناخته شده اند، که هر دو از طریق فعال سازی مسیر سیگنالینگ mTOR انجام می شوند [73]. BCAA های مکمل یا به عنوان سیگنال های تغذیه ای کلیدی یا تنظیم کننده های متابولیک برای هموستاز گلوکز، پاسخ ایمنی و رشد روده عمل می کنند. همچنین توجه داشته باشید که مکمل BCAA به ویژه برای آن ضروری استدیابت نوع 2بیماران با اولیهاختلال عملکرد کلیه[74]. گزارش شده است که BCAA ها مقابله می کننداسترس اکسیداتیودرکلیه های دیابتیموش وکاهش آسیب کلیه دیابتی، مانندهیپرتروفی گلومرولی، که عمدتاً از طریق مسیر JNK/TGF- 1/MMP-9 [75] انجام شد (شکل 6).

برای دریافت 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید (ورباسکوزید) سیستانچ برای کلیه اینجا را کلیک کنید

علیرغم مزایای BCAA در سلامت متابولیک، مطالعات همچنین تشخیص داده اند که اختلال هموستاز BCAA به شرایط پاتولوژیک دیابت در مدل های حیوانی چاقی و دیابت کمک می کند [76]. از نظر بالینی، سطوح بالای BCAA پلاسما در بیماران دیابتی یافت می شود [77]. تحت شرایط با گلوکز بالا، توانایی تجزیه پروتئین ماهیچه ای قوی تر از اکسیداسیون BCAA است. همراه با هیپوکسی جدی ناشی از التهاب و استرس ER، منجر به کاتابولیسم سرکوب BCAA می شود [73]. در همین حال، دیس بیوز میکروبی روده دیابتی ناشی از مقاومت به انسولین نیز متابولیسم تخریب BCAA را متوقف می کند [78،79]. کاتابولیسم تغییر یافته BCAA عمدتاً از تغییر فعالیت آنزیمی دو آنزیم اول ناشی می شود: آمینوترانسفراز با زنجیره شاخه ای (BCAT) و کتو اسید دهیدروژناز با زنجیره شاخه ای (BCKD). در موش‌های DIO، سطوح بالای BCAA/BCKAs فعال‌سازی Akt2 را سرکوب کرد و باعث تخریب وابسته به پروتئازوم به یوبی‌کویتین Akt2 از طریق مسیر mTORC2، بسته به لیگاز E3 Mul1 شد، که در نهایت منجر به اختلال جدی متابولیک گلوکز و چربی‌های کبدی و مقاومت شدید به انسولین در موش‌ها شد. کبد [80]. با توسعه دیابت و بروز DKD، سطح BCAA پلاسما شروع به کاهش کرد. از آنجایی که دوره های طولانی هیپرانسولینمی باعث می شود انسولین باعث افزایش تنظیم کمپلکس BCKD و دفسفوریلاسیون BCKD شود، BCAAs کاهش یافته و منجر به پیشرفت DKD در مدل نفرکتومی 5/6 موش صحرایی می شود [81] (شکل 6). در مجموع، هدف قرار دادن متابولیسم BCAA ممکن است نه تنها از ایجاد اختلالات متابولیک شدید گلوکز و لیپید، بلکه از اختلال پیشرونده کلیه، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت، جلوگیری کند.

شکل 6. نقش BCAA و متابولیسم تخریب آنها در سلامت و بیماری. واکنش ترانس آمیناسیون برگشت پذیر کاتابولیسم BCAA بیشتر در ماهیچه های اسکلتی رخ می دهد. پس از آزاد شدن BCKA ها به گردش خون، بیشتر آنها به صورت اکسیداتیو در کبد دکربوکسیله می شوند. در شرایط سلامت، مکمل BCAA سنتز پروتئین، متابولیسم انرژی، هموستاز گلوکز، پاسخ ایمنی، رشد روده و محافظت از کلیه را حفظ می کند. در کشورهای دیابتی، سطوح بیش از حد BCAA، همراه با دیس بیوز میکروبی روده، به هیپرگلیسمی و هیپرانسولینمی کمک می کند. در مقابل، سطوح پایین BCAA باعث کاهش عملکرد کلیه می شود. اختصارات: BCKDC، BCKDC complex; JNK، کیناز N ترمینال C-Jun. MMP{4}}، ماتریکس متالوپروتئیناز-9.

8. بحث و چشم انداز آینده مورد انتظار

همانطور که برای مواد مغذی ضروری شناخته شده است، AA ها در حفظ و تنظیم هموستاز متابولیک نقش دارند. در شرایط عادی، مصرف مقادیر مناسب AA نقش مفیدی در حفظ عملکردهای بدن مانند سنتز پروتئین ها و هورمون های پلی پپتیدی، تعادل انرژی، تنظیم گلوکز و متابولیسم لیپید ایفا می کند. این بررسی مزایای چندین AA را خلاصه کرد. در انسان، هیستیدین می تواند نقش بازی کندضد التهاب, آنتی اکسیدان، ونقش محافظتی کلیه; تریپتوفان می تواند متابولیسم گلوکز را تنظیم کند. گلوتامین می تواند سطح گلیکوژن خون را حفظ کند. و BCAA ها می توانند در برابر استرس اکسیداتیو مقاومت کنند و آسیب کلیوی در دیابت را کاهش دهند. علاوه بر این، تریپتوفان اثرات محافظتی بر آسیب سد روده در شرایط آزمایشگاهی نشان داد، متیونین برای مقاومت در برابر استرس اکسیداتیو در شرایط آزمایشگاهی و ترمیم دیسپلازی کلیه جنین ناشی از سوء تغذیه در موش‌های باردار مفید بود، و گلوتامین برای مهار استرس اکسیدونیتروزاتیو و محافظت از عملکرد کلیه در موش‌های صحرایی گزارش شد. موش های القا شده با STZ (شکل 7)

شکل 7. مکانیسم های عمل هموستاز متابولیک تغییر یافته AA درپیشرفت DKDAA ها متابولیت های آنها (یعنی IMP، IS، PS و Hcy) فعال می شوند.استرس اکسیداتیو کلیه، استرس ER، فیبروز التهابی، و مسیر سیگنال دهی نسبی آپوپتوز، که می تواند باعث آسیب پیشرونده کلیوی شودشرایط دیابتی. اختصارات: IGR، اختلال در تنظیم گلوکز. IGT، اختلال تحمل گلوکز؛ IR، مقاومت به انسولین.

با این حال، عملکرد AA ها به هموستاز متابولیک نیز بستگی دارد. عواملی مانند مصرف نامناسب، مقاومت به انسولین و عدم تعادل باکتری‌های روده تعادل متابولیکی اولیه AA را از بین می‌برند و باعث می‌شوند که اثرات مفید خود را از دست بدهند و حتی از طریق تبدیل شدن به یک عامل بیماری‌زای پیشرفت DKD که در مرحله اصلی مطالعه تجربی اصلی قرار دارد، به بدن آسیب می‌رسانند. به عنوان مثال، به دلیل دیس بیوز میکروبی روده دیابتی، تجمع غیرطبیعی IMP محصول میانی مشتق شده از هیستیدین نه تنها به سد روده آسیب می رساند و باعث التهاب می شود، بلکه باعث مقاومت به انسولین می شود، تحمل گلوکز را از بین می برد و حتی ممکن است یک عامل اصلی باشد که منجر به DKD می شود. .

IS تولید شده از طریق میکروبی مشتق شده از تریپتوفان به AHR به عنوان یک لیگاند خاص متصل می شود و مسیر سیگنالینگ NF-kB p65/TGF{2}} را برای القای التهاب و فیبروز کلیه تحریک می کند. اختلال متابولیک متیونین نه تنها باعث اختلال متیلاسیون DNA می شود، بلکه منجر به افزایش غیرطبیعی مواد واسطه متابولیکی Cys و Hcy می شود، باعث مقاومت به انسولین، القای آپوپتوز سلول های توبولار کلیوی و پودوسیت ها و تشدید آسیب عملکرد کلیوی می شود. مصرف بیش از حد گلوتامین از طریق فعال شدن GFPT باعث التهاب کلیه و فیبروز می شود. به دلیل اختلال روده ای، تیروزین به طور غیر طبیعی از طریق متابولیسم کبد به PS تبدیل می شود که می تواند باعث ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی، تخریب سلول های پادوسیت، التهاب عروقی و فیبروز شود و منجر به پروتئینوری شود. کاتابولیسم مختل BCAAs مسیر سیگنال دهی انسولین را مسدود می کند و باعث اختلال در متابولیسم گلوکز و لیپید می شود (شکل 7). این قابل تجدید نظر برای اثرات مثبت یا نامطلوب هموستاز متابولیک AAs پس از وقوع و توسعه DKD است. عدم تعادل در متابولیسم AA اغلب منجر به افزایش متابولیت های مضر در گردش می شود که منجر به تغییرات در مسیرهای سیگنال دهی سلولی می شود و سپس به طور مستقیم یا غیرمستقیم باعث پیشرفت DKD می شود. اگرچه مطالعات باید بر شفاف سازی هدف تمرکز کنند، در نظر گرفتن اتصالات هموستاز متابولیک AA های مختلف در طیف برای توضیح پاتوژنز DKD برای بازیابی متابولیسم AA مفیدتر است و استراتژی های تغذیه موثرتری برای درمان بالینی DKD فراهم می کند.

در تعامل بین هموستاز متابولیک AA و DKD، می توان مشاهده کرد که تولید بسیاری از متابولیت های مضر تا حد زیادی تحت تأثیر اختلال در سد روده ای و اختلال در میکروبیوتای روده قرار می گیرد [82،83]. در شرایط دیابتی، فراوانی باکتری های روده به طور قابل توجهی کاهش می یابد، ساختار باکتری های روده تغییر می کند و نسبت Bacteroides/Firmicutes phyla تغییر می کند [84]. در عین حال، مجموعه ای از آنالیزهای omics متابولیت های میکروبی روده نیز نشان داد که بسیاری از سموم اورمیک در این شرایط تولید می شود. به دلیل از بین رفتن میکروبیوتای روده، پاسخ ایمنی افزایش می یابد و در نتیجه عملکرد سدی دستگاه روده به تدریج آسیب می بیند و در نتیجه سموم به طور مداوم از مجرای روده به گردش خون نشت می کند. گروه‌های نیتروژنی AA در نهایت توسط کلیه‌ها متابولیزه و پاک می‌شوند، به این معنی که اگر سد روده و میکروبیوتای روده به طور موثر در مرحله دیابت بازیافت نشوند، بار کلیوی در نهایت افزایش می‌یابد و باعث اختلال پیشرونده کلیه می‌شود. در نتیجه، این مقاله اثرات سموم تولید شده از طریق میکروبی، مشتق شده از AAs، بر توسعه DKD را بررسی کرد، و همچنین مسیرهای سیگنال دهی سلولی بالقوه را نشان داد که آنها واسطه ایجاد آسیب کلیوی هستند. در مجموع، برای بیماران دیابتی ضروری است که به محافظت از موانع روده ای خود و تعدیل میکروبیوتای روده ای خود برای کمک به کاهش نشت روده ای متابولیت های مضر در مراحل اولیه و پیشگیری بهتر از عوارض دیابت و DKD از دیدگاه تغذیه توجه کنند.

کمبود بیومارکرهای تشخیصی موجود، مانند کراتینین معمولی خون، نیتروژن اوره، سیستاتین C سرم و غیره، به طور فزاینده ای برجسته شده است. از نظر بالینی مشخص شده است که سطوح کراتینین خون نسبت به عوامل داخلی و خارجی مانند دریافت پروتئین و تفاوت های دارویی و متابولیک بیماران بسیار حساس است [85]. نیتروژن اوره خون بسیار مستعد ابتلا به نفریت است [86]. کمبودهای فعلی بر دقت تشخیص و عدم شواهدی از وضعیت تغذیه تأثیر می گذارد. با توجه به ارتباط بین هموستاز AA و پیشرفت DKD، برخی از نشانگرهای زیستی بالقوه مانند IMP، IS، Hcy و PS، که در بالا ذکر شد، به نظر می‌رسد برای تشخیص بالینی DKD استفاده می‌شوند. عدم تعادل در غلظت پلاسما یا نسبت AA در بدن نیز می تواند برای پیش بینی و تشخیص بیماری استفاده شود. به عنوان مثال، والین، Cys، N-استیل آسپارتات، ایزولوسین، آسپاراژین، بتائین و L-متیونین ممکن است عوامل اصلی پیشرفت بیماران دیابتی نوع 2 به DKD باشند، در حالی که کاهش سطح هیستیدین و والین پلاسما ممکن است برای تشخیص بیماران DKD استفاده شود. از بیماران دیابت نوع 2 و افراد سالم [8،87]. به ویژه، مشخص شده است که BCAA و متابولیت های مرتبط به عنوان نشانگرهای زیستی بالقوه چاقی، مقاومت به انسولین، دیابت نوع 2 و بیماری های قلبی عروقی در گروه های انسانی شناخته می شوند [88،89]. علاوه بر این، همچنین تایید شده است که تعدیل کاتابولیسم BCAA در بهبود پیشرفت دیابت مفید است [90]، که بیشتر توسط مهار هم انتقال دهنده سدیم/گلوکز 2 ارائه شده است [91،92]. انتظار می رود تغییرات در هموستاز متابولیک AA در پیشرفت دیابت برای پیش بینی و تشخیص DKD اعمال شود. در واقع، تجزیه و تحلیل یکپارچه نشانگرهای زیستی متابولیت، از جمله والین، لوسین، ایزولوسین، پرولین، تیروزین، لیزین، گلوتامات، گلیسین، آلانین، اسید پالمیتیک، 2-آمینوآدیپیک اسید سرین و سیترولین، برای تشخیص بالینی و درمان پیش دیابت و دیابت نوع 2 [93،94]. امروزه استفاده از یادگیری ماشینی برای تجزیه و تحلیل داده های بزرگ از ژنومیک، اپی ژنتیک، ترانس کریپتومیکس، پروتئومیکس و متابولومیک در کاربردهای بالینی در دنیای واقعی، فرصتی عالی برای توسعه نشانگرهای زیستی متعدد و اجتناب از نوسانات اطلاعات بیومارکرهای منفرد یا جدا شده در کارایی ارزیابی کلی فراهم می کند. برای پیش‌بینی بالینی و تشخیص پیشرفت DKD، ممکن است انجام یک ارزیابی جامع بر اساس طیف هموستاز AA و کل شرایط متابولیسم مناسب‌تر باشد.

در مجموع برای بیماران مبتلا بهCKD غیر وابسته به دیالیزعلاوه بر توصیه‌شده دریافت پروتئین رژیم غذایی 0.8 گرم بر کیلوگرم وزن بدن در روز که توسط متخصصان [95] توصیه می‌شود، نقش هموستاز متابولیک AA باید به طور جامع در نظر گرفته شود. به عنوان مثال، برای بیماران DKD مناسب است که هیستیدین و BCAA را مصرف کنند و مصرف تریپتوفان، متیونین، گلوتامین و تیروزین را محدود کنند. در عین حال، ما همچنین باید به نسبت AA توجه کنیم و رژیم غذایی پروتئین را دائماً بهینه کنیم.

مشارکت های نویسنده: LL و QC در تهیه پیش نویس این مقاله مشارکت داشتند. QC و TW به این بحث کمک کردند. LL، JX، ZZ، DR، YW، DW، YZ، SZ، QC و TW همگی این دست‌نوشته را برای محتوای فکری مهم اصلاح کرده‌اند و نسخه نهایی را برای انتشار تأیید کرده‌اند. LL، QC و TW مسئول یکپارچگی این کار به عنوان یک کل هستند. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این کار توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (شماره 81873100) و پروژه تحقیقات علمی کمیته آموزشی تیانجین (شماره 2021KJ133) تامین شده است.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. گروه کاری دیابت بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO). راهنمای عمل بالینی KDIGO 2022 برای مدیریت دیابت در بیماری مزمن کلیوی.کلیه بین المللی2022, 102, S1–S127. [کراس رف]

2. انجمن دیابت آمریکا. مقدمه: استانداردهای مراقبت پزشکی در دیابت-2022.مراقبت از دیابت2022, 45, S1–S2. [کراس رف] [پاب مد] 

3. تو، ایکس. لو، ن. Lv، Y.; وانگ، بی. Li, Y. مدل ارزیابی پیش آگهی بیماران نفروپاتی دیابتی.ان پالیات. پزشکی2021, 10, 6867–6872. [کراس رف] [پاب مد] 

4. ورتاک، ت. گادسون، سی. برنان، E. پتانسیل درمانی میانجی‌های حل‌کننده در بیماری کلیوی دیابتی.Adv. دارو تحویل. کشیش2021, 178, 113965. [کراس رف] [پاب مد] 

5. کورتینوویس، م. پریکو، ن. روگننتی، پ. رموزی، ع. Remuzzi، G. هایپرفیلتراسیون گلومرولی.نات. کشیش نفرول.2022, 18, 435–451. [کراس رف] [پاب مد] 

6. Md Dom، Z. ساتاکه، ای. اسکوپین، جی. کرولوفسکی، بی. اونیل، ک. ویلنسی، جی. دیلون، اس. ویلسون، جی. کوبایاشی، ح. ایهارا، ک. و همکاران پروتئین های در گردش در برابر زوال کلیه و پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی در بیماران دیابتی محافظت می کنند.علمی ترجمه پزشکی2021, 13، eabd2699. [کراس رف] 

7. سولتوکیس، جی. کبک، L. پروتئین رژیم غذایی، متابولیسم، و پیری.آنو. کشیش بیوشیم.2016, 85, 5–34. [کراس رف] 8. زو، اچ. بای، م. Xie، X. وانگ، جی. ونگ، سی. دای، اچ. چن، جی. هان، اف. Lin, W. اختلال در متابولیسم اسید آمینه و ارتباط آن با پیشرفت بیماری کلیه دیابتی در دیابت نوع 2.مواد مغذی2022, 14, 3345. [کراس رف] 

9. هو، ایکس. Guo, F. سنجش اسید آمینه در هموستاز متابولیک و سلامت.غدد درون ریز کشیش2021, 42, 56–76. [کراس رف]

10. یوسکایتیس، سی. مداسیا، ج. شروتر، اس. روسیتو، ال. گراف، ک. موریچی، سی. میتال، دی. چاکرابارتی، آر. چندل، ن. منینگ، بی. و همکاران مکانیسم های سیگنال دهی وابسته به mTORC1 DEPDC برای اثرات ضد تشنج ناشتا بودن حاد حیاتی هستند.نماینده سلول2022, 40, 111278. [کراس رف] 

11. نیش، اچ. سنگ، ک. واندرز، دی. فورنی، ال. Gettys, T. ریشه ها، تکامل و آینده محدودیت متیونین در رژیم غذایی.آنو. کشیش نوتر.2022, 42, 201–226. [کراس رف] [پاب مد]

12. گرین، سی. لامینگ، دی. فونتانا، L. مکانیسم‌های مولکولی محدودیت رژیم غذایی که سلامت و طول عمر را ارتقا می‌دهند.نات. کشیش مول. سلول بیول.2022, 23, 56–73. [کراس رف] [پاب مد]

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop