متفورمین و پیری: مروری قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

Megatrials آینده نگر متفورمین برای بیماری های مرتبط با سن: TAME، VA-IMPACT، و GLINT

در 24 ژوئن 2015، نیر بارزیلای (کالج پزشکی آلبرت انیشتین، نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا) با تنظیم‌کننده‌های FDA ملاقات کرد تا در مورد کارآزمایی TAME چند سایتی (تارگت کردن پیری با متفورمین) که اکنون معروف بود، بحث کند [4]. مخفف انتخاب شد و هدف پشت آن - نام - این است که پیری یک "اختلال" است که می تواند مانند هر بیماری دیگری درمان شود - یک تحریک آشکار بود. وظیفه FDA تنظیم داروها و دستگاه‌ها برای درمان بیماری‌ها یا کمک به تشخیص آنها است، اما پیری (هنوز) نشانه‌ای نیست. طبقه‌بندی آماری بین‌المللی بیماری‌ها و مشکلات مربوط به سلامت 10 (ICD-10) ​​"پیری" را به عنوان یک بیماری فهرست نمی‌کند. تلاش‌ها [45] برای گنجاندن آن در ICD{10}} انجام می‌شود که نسخه نهایی آن در ژانویه 2022 انتظار می‌رود.

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

لازم به ذکر است که اثربخشی متفورمین در پیشگیری از دیابت و کاهش وزن در بیماران چاق در آزمایشات بالینی به اثبات رسیده است. اینها جزو نشانه های فهرست شده FDA نیستند. با این وجود، استفاده بدون برچسب متفورمین به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد دیابت برای پیشگیری موثر از دیابت [46] و همچنین برای درمان سندرم متابولیک، چاقی یا بیماری تخمدان پلی کیستیک از محبوبیت برخوردار است [47،48]. TAME، در صورت اثبات اثربخشی متفورمین، به دنبال تایید برای نشانه جدید است تا به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اجازه دهد تا هزینه چنین درمانی را بپردازند [49]. محققین می‌خواهند متفورمین را برای بیماری‌هایی که به صورت لگاریتمی افزایش می‌یابند، به عنوان مثال در موش‌ها و انسان‌ها با افزایش سن [51،52] «مجدداً» [50] استفاده کنند (به‌صورت آنلاین، شکل S1). نقطه پایانی اولیه (کامپوزیت) TAME بروز هر یک از چندین بیماری مرتبط با سن است: انفارکتوس میوکارد، نارسایی احتقانی قلب، سکته مغزی، اکثر سرطان ها، زوال عقل و مرگ، اما دیابت نیست.

بحث در مورد TAME با FDA تقریباً 4 سال است که ادامه دارد. فدراسیون آمریکا برای تحقیقات سالمندی به عنوان حامی در حال حاضر 35 میلیون دلار را تضمین کرده است. پیشنهاد مهاجرت برای کمک مالی بیشتر (40 میلیون دلار) شامل کمک مالی از NIH بود که در اکتبر 2018 مورد بررسی قرار گرفت.گیاه سیستانچبارزیلای امیدوار بود که کارآزمایی تا پایان سال 2018 اجرا شود [53]، اما کارآزمایی از آوریل 2019 هنوز در ClinicalTrials.gov فهرست نشده بود و پروتکل مطالعه در مالکیت عمومی نیست.

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

جالب توجه است، شکنندگی در نتیجه ترکیبی پیشنهادی وجود ندارد. سایر کارآزمایی‌های در حال انجام (مانند NCT02570672) با متفورمین دلایلی را ارائه می‌دهند که ضعف ممکن است یک نقطه پایانی مهم باشد [54]. مقایسه نتایج با آزمایش فیستین در حال انجام (NCT03675724) جالب خواهد بود. یک آزمایش بزرگ، با حمایت اداره جانبازان (NCT02915198؛ VA-IMPACT)، در 19 فوریه 2019 آغاز شد.رشد آلت تناسلی سیستانچیاین کارآزمایی قصد دارد 7،868 فرد مبتلا به پیش دیابت و بیماری آترواسکلروتیک تثبیت شده را به مدت 4.5 سال به روش دوسوکور با متفورمین با رهش طولانی در مقابل دارونما برای یک نقطه پایانی اولیه ترکیبی مورد مطالعه قرار دهد. زمان رسیدن به رویدادها برای بیماری های مرتبط با سرطان و دیابت، نقطه پایانی ثانویه هستند. در عوض، TAME قصد دارد 3 فرد مسن (65-79 سال) بدون دیابت را تصادفی کند، اما شامل افرادی می‌شود که قبلاً «مبتلا به یک بیماری مزمن» [55] و به احتمال زیاد فقط افراد مبتلا به اختلال تحمل گلوکز/ هیپرگلیسمی ناشتا یک کارآزمایی امکان سنجی تصادفی دوسوکور اخیر (GLINT) با متفورمین و دارونما در بیماران مسن چاق در معرض خطر بالای بیماری های قلبی عروقی (CVD) و هیپرگلیسمی غیردیابتی به این نتیجه رسید که 20،{15}} مورد نیاز به دریافت نتایج قابل توجهی فقط برای CVD [56]، از این رو نقاط پایانی ترکیبی TAME یا VA-IMPACT. گروه کاری نشانگر زیستی TAME بیومارکرهای مبتنی بر خون را برای کارآزمایی‌های هدایت‌شده علوم علوم انسانی انتخاب کرد که شامل اینترلوکین{20}}، پروتئین واکنش‌گر C، فاکتور رشد شبه انسولین 1، انسولین، سیستاتین C، پروهورمون N ترمینال پپتید ناتریورتیک مغز، HbAjcand بود. GDF15، اما نه GLP{26}} [57. بارزیلای و همکاران [58] یک کارآزمایی متقاطع کوچک، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما (متفورمین در مطالعه طول عمر [MILES]) را انجام دادند که در آن ژن‌های بیان شده متفاوت را در بیوپسی‌های بافت عضلانی و چربی پس از تجویز هفته‌ای 6- بررسی کردند. دارونما یا 1.5 گرم در روز متفورمین. آنها نتایج برخی از نشانگرهای انتخاب شده توسط جاستیس و همکاران را گزارش کردند.[57] اما به GDF15 اشاره نکردند.

استدلال‌های مهم علوم پایه برای TAME و دیگر کارآزمایی‌ها - به عنوان مثال، برای سرطان یا بیماری‌های عصبی (در اینجا به طور خاص به آن اشاره نشده است) - این است که متفورمین فعالیت AMPK را افزایش می‌دهد و ممکن است اتوفاژی را تحریک کند[59-61] یا آن را تعدیل کند. گلبول های سفید T2D [62].

"همبستگی علیت نیست، بلکه راهی برای شرط بندی است"

عنوان از یک مقاله آموزنده [63] گرفته شده است. متاآنالیزهای متعدد و بررسی‌های منظمی در مورد اثرات متفورمین وجود دارد که خارج از کنترل T2D نامیده می‌شوند و به آنها "مزایای غیرگلیسمی" می‌گویند، به عنوان مثال، روی سرطان، حوادث CVD، مرگ‌ومیر و زوال عقل. چند نمونه انتخاب شده در زیر ارائه شده است. پیشنهاد می‌شود که این مزایا به واسطه فعالیت‌های "پلیوتروپیک" بیگوانید باشد، که ممکن است به سادگی به عنوان اثرات "فراتر از کنترل قند خون" خلاصه شود. سود، بسته به پایبندی [64]. استفاده از آن، تا همین اواخر، محدود به جمعیت هایی با عملکرد طبیعی کلیه بود، که می تواند یک سوگیری انتخاب مهم را معرفی کند. عوامل مخدوش کننده مهم دیگری ممکن است وجود داشته باشد، که باید در مطالعات مورد شاهدی تعدیل شود، همانطور که با تجزیه و تحلیل اخیر مزایای متفورمین برای کارسینوم کبدی [65] تاکید شده است.

Depending on whether only randomized clinical trials are included [66] or cohort and case-control studies are added [67], the cancer risk with T2D is either not lowered or decreased significantly for patients taking metformin. With respect to CVD, an analysis from 2012 concluded that metformin had no effect on the risk of all-cause mortality or cardiovascular mortality [68]. A more recent meta-analysis of only randomized clinical trials favored met-formin, but not significantly and not for stroke [69]. The clinical cohort of male veterans with T2D(n=41,204)who were>65 ساله شامل n=8،393 کاربر متفورمین است. آنها به مدت 9 سال مورد پیگیری قرار گرفتند و چهار کلاس متمایز مسیر همبودی مرتبط با سن را می توان شناسایی کرد. در طبقه موسوم به "کلاس سالم"، نسبت شانس مرگ و میر مرتبط با استفاده از متفورمین 0.53 بود. در کلاس پرخطر سرطان، 72.72{10}}، در کلاس پرخطر CVD 0.58، و در کلاس شکنندگی بالا بود. 0.39 بود که نشان می‌دهد گروه آخر بیشترین سود را از نظر مرگ و میر از دارو داشتند [70].

اگر مطالعات مشاهده ای (کوهورت، مورد شاهدی و مطالعات مقطعی) گنجانده شود و شروع یا شیوع "بیماری های پیری" (سرطان، CVD، نارسایی کلیه، شکستگی، یا اختلال شناختی) اندازه گیری شود، نتایج نشان می دهد که دیابتی ها مصرف می کنند. متفورمین حتی در مقایسه با جمعیت عادی کنترل غیر دیابتی، میزان مرگ و میر ناشی از همه علل و ابتلا به سرطان کمتری داشت [71، 72]. بقای بهتر سرطان مصرف کنندگان متفورمین در مقایسه با افراد غیر مصرف کننده نیز از سوابق سلامت الکترونیکی بسیار بزرگ مشاهده می شود [73]، اما در اینجا بیشتر مورد بحث قرار نخواهد گرفت. کمپبل و همکاران [71] به این نتیجه رسیدند که "[]کاهش آشکار در مرگ و میر ناشی از همه علل و بیماری های ناشی از افزایش سن مرتبط با مصرف متفورمین نشان می دهد که متفورمین می تواند با عمل به عنوان یک عامل محافظت کننده عصبی، عمر و طول عمر را افزایش دهد." با توجه به اینکه متفورمین دارای یک سابقه ایمنی و اثربخشی که با هر داروی T2D دیگری پیشی نگرفته است، منطق پشت کارآزمایی ها و گنجاندن دارونما هم از نظر اخلاقی و هم از نظر علمی توجیه می شود. به طور خلاصه، TAME، GLINT، VA-IMPACT، و کارآزمایی متفورمین شکنندگی با شواهد مرتبط به دست آمده از بیماران T2D، با جمعیت مورد مطالعه سالخورده (اختلال تحمل گلوکز/افزایش قند خون ناشتا) که قبلاً در معرض خطر هستند، «شرط می‌بندند» . چندین سال طول می کشد تا نتایج مشخص شود. در برنامه پیشگیری از دیابت (DPP) و مطالعه نتایج DPP هنوز در حال انجام (DPPOS)، بیماران در سنین بالا<60 years="" did="" not="" benefit="" from="" metformin="" after="" 15="" years="" [74].="" this="" explains="" why="" diabetes="" is="" not="" included="" in="" the="" composite="" endpoint="" of="" tame,="" and="" only="" as="" a="" secondary="" endpoint="" in="" other="" planned="" or="" active="" trials.="" alternatives="" exist:="" weight="" loss="" [75]="" and/or="" lifestyle="" interventions="" such="" as="" exercise="" and="" a="" mediterranean="" diet="" [76]="" are="" suggested="" to="" prevent="" diabetes="" or/and="" to="" protect="" against="" age-related="" diseases.="" the="" widely="" cited="" prevencion="" con="" dieta="" mediterranea="" (pre-dimed)="" trial="" [77]="" has="" been="" retracted="" [78],="" and="" the="" published="" evidence="" for="" the="" benefits="" of="" the="" mediterranean="" diet="" is="" in="">

متفورمین به عنوان یک ترکیب "ضد پیری" (طول عمر) در ارگانیسم های مدل

به عنوان شواهد حمایتی برای TAMEtrial، بیان شد که "متفورمین بیولوژی پیری و طول سلامت را در ارگانیسم‌های مدل تعدیل می‌کند."[79]. با تاسف ما نتوانستیم شواهد زیادی پیدا کنیم، اما حتی برعکس، برای این ادعا. یک استثنای آشکار Caenorhabditis elegans است، اما داده‌های موجود از یک مکانیسم غیرمستقیم از طریق غذای E.coli زنده حمایت می‌کنند.

C.elegans: شواهد خوبی مبنی بر اینکه متفورمین به طور غیرمستقیم عمل می کند، اما تفسیرهای متناقض از مکانیسم ها

در حالی که مگس سرکه به عنوان یک ارگانیسم مدل برای تحقیقات پیری بیش از 100 سال قدمت دارد، نماتد می تواند ادعا کند که مدل "برترین" است [80]. اولین گزارش در مورد متفورمین آن را به عنوان یک "عامل محدودیت غذایی مانند" توصیف کرد و مشارکت AMPK و LKB1 را نشان داد [81]. برای مدتی، این دارو به عنوان نمونه اولیه «تقلید محدودیت کالری» مورد ستایش قرار گرفت، دیدگاهی که امروزه دیگر مشترک نیست [82]. میانگین حداکثر طول عمر کرم نوع وحشی (WT) که با باکتری های زنده (E. coli) تغذیه می شود 30 روز است. میانگین طول عمر 20 روز است. جهش‌یافته‌های طولانی‌مدت مورد مطالعه گسترده‌تر (داف{10}}) دارای جهش در گیرنده فاکتور رشد انسولین/شبه انسولین I هستند، با دو برابر شدن حداکثر طول عمر تا 60 روز. منحنی های مرگ و میر جهش یافته های طول عمر و WT را می توان با معادله گومپرتز توصیف کرد.

شار گومپرتز پایین جهش یافته‌های با عمر طولانی‌تر هیچ اطلاعاتی در مورد تغییرات سلامتی نشان نمی‌دهد، به عنوان مثال، آیا افزایش طول عمر با سلامتی بهتر برای مدت طولانی‌تر نه به صورت مطلق روز بلکه به عنوان درصدی از کل طول عمر مرتبط است یا خیر. این مورد با جزئیات زیادی برای چهار جهش یافته با طول عمر (داف-2، ife-2، CLK-1، و eat-2) مورد مطالعه قرار گرفته است[83]. نتیجه نگران کننده این بود که هیچ یک از جهش یافته ها چیزی به دست نیاوردند: عمر طولانی تر همیشه با افزایش زمان صرف شده در ضعف همراه بود. در جعبه مکمل S1 آنلاین توضیح داده شده است که دمای محیط ممکن است یک عامل مخدوش کننده قوی در آزمایشات موش باشد. با کمال تعجب، قرار گرفتن در معرض نور یک متغیر مهم در آزمایشات C. elegans است. نور ممکن است به استرس اکسیداتیو اضافه کند (که توسط آنتی اکسیدان ها قابل پیشگیری است)، می تواند به طور چشمگیری طول عمر را تغییر دهد و می تواند برخی از تفسیرهای نتایج متغیر توسط آزمایشگاه های مختلف را توضیح دهد [84]. سه مطالعه مصور طول عمر متفورمین در زیر مورد بحث قرار گرفته است.

مکانیسم میکروبی فولات و متیونین مبتنی بر باکتری روده

متفورمین در 25 یا 50 میلی مولار میانگین طول عمر کرم های تغذیه شده با E.coli زنده را به ترتیب 18 و 36 درصد افزایش داد [85]. این اثر با یک پیشینه گومپرتز پایین همراه بود و می‌توان آن را با پیش تیمار باکتری‌های زنده با متفورمین تقلید کرد. کشت کرم ها به صورت آکسنیک (در غیاب باکتری های زنده) طول عمر را به طور چشمگیری افزایش داد (به 75 روز)، اما متفورمین در 50 میلی مولار سمی بود. نویسندگان یک همبستگی مثبت قوی بین توانایی متفورمین برای اثر باکتریواستاتیک روی سویه های مختلف E. coli و نسبت طول عمر مشاهده کردند.فواید سالسا سیستانچآنها در نهایت منشا اثر متفورمین افزایش دهنده زندگی را در مهار متابولیسم فولات باکتری ها و تحویل کمتر متیونین دنبال کردند. تری متوپریم، یک مهارکننده دی هیدروفولات ردوکتاز باکتریایی، اثرات متفورمین را تقلید می کند. نتیجه گیری شد که متفورمین ذاتاً سمی است (کوتاه کننده عمر) اما تا زمانی که باکتری های زنده متیونین کمتری ارائه دهند، کمبود مواد مغذی منجر به کاهش سطوح SAM (S-adenosyl methionine) و کاهش SAM/S-adenosyl-L- می شود. نسبت هموسیستئین اثر سمی مستقیم را متعادل می کند. به طور خلاصه، این نشریه به این نتیجه رسید که افزایش طول عمر با متفورمین که توسط دیگران مشاهده شد [81] غیر مستقیم بود.

Mitohormesis و گونه‌های اکسیژن فعال پس از اینکه مشخص شد متفورمین از طریق تغییر ترکیب مواد مغذی مشتق‌شده از E. coli عمل می‌کند، این سوال باقی ماند که آیا اثرات مستقیمی روی کرم نیز وجود دارد یا خیر. تجزیه و تحلیل تفاضلی جامع داده‌های پروتئومی [86] نشان داد که چندین مسیر توسط متفورمین، به‌ویژه تخریب آمینو اسیدهای شاخه‌دار، چرخه سیترات، گلیکولیز و متابولیسم پیروات تنظیم مثبت می‌شوند. افزایش تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS) مشاهده شد و آنتی اکسیدان ها به طور کامل از اثرات کوچک دارو بر طول عمر جلوگیری کردند. به عنوان حلقه مفقوده بین تولید ROS و افزایش طول عمر، پراکسیدوکسین PRDX{2}} شناسایی شد. پراکسیدوکسین ها (EC1.11.1.15) خانواده ای از پراکسیدازها هستند که به عنوان مولکول های سیگنال دهنده نیز عمل می کنند [87]. هنگامی که ژن پروکسی{8}} حذف شد، متفورمین دیگر عمر طولانی تری ایجاد نکرد بلکه کرم ها را از بین برد.

کل فرآیند به عنوان مسیر "mitohormet-ic" شناسایی شد. آزمایشات با میتوکندری های جدا شده و 25 میلی مولار متفورمین مهار کامل را نشان دادند.

شار O2 پیچیده مبتنی بر I و افزایش تولید ROS. در نتیجه، می توان انتظار نرخ تنفس پایین و تولید گرمای کمتر را داشت. نرخ تنفس کمتر به میزان قابل توجهی قبلاً با استفاده از 50 میلی مولار متفورمین فقط برای 30 دقیقه گزارش شده بود [88]. هنگامی که کرم ها (و غذای آنها) با 50 میلی مولار متفورمین به مدت 48 ساعت [86] دارو داده شدند، افزایش تنفس و همچنین تولید گرما در نتیجه پاسخ "میتوهورمتیک" مشاهده شد.

به طور خلاصه، نویسندگان پیشنهاد می کنند که اثرات مستقیم متفورمین وجود دارد اما به طور شگفت انگیزی غلظت متفورمین در حیوانات اندازه گیری نشده است.

متفورمین از طریق مسیر لیزوزومی عمل می‌کند، در حالی که هدف اولیه متفورمین در کرم برای مکانیسم میتوهورمتیک [86]مجموعه میتوکندری I است، نشریه دیگری [89] از لیزوزوم‌ها حمایت می‌کند. متفورمین (50 میلی‌مولار) عمر را از 30 به 40 روز افزایش داد و ارتولوژی AMPK (AAK{5}}) را فعال (فسفریله کرد). انواعی از جهش‌یافته‌ها، از جمله هتروزیگوت‌های daf{6}} (پروتئین مرتبط با تنظیم mTOR [RAPTOR]) و چهار جهش عملکردی (از طریق زیر واحد V-ATPase Vo) مورد مطالعه قرار گرفتند. domain]، از طریق-12 [زیر واحد دامنه V-ATPase Vi]، Imtr-3 [زیر واحد LAMTOR 3 Ragulator]، و من{16}} [زیر واحد LAM-TOR2 Ragulator ]). هتروزیگوت‌های دف{19}} به خودی خود طول عمر طولانی‌تری داشتند که توسط متفورمین بیشتر شد. همه جهش یافته های لیزوزومی نتوانستند طول عمر خود را افزایش دهند. جهش‌یافته‌های فاقد ارتولوگ LKB1 (par{21}}) یا اکسین (Axl-1) نیز پاسخگو نبودند. نویسندگان به این نتیجه رسیدند که متفورمین باعث افزایش طول عمر از طریق مهار mTORC1 و فعال کردن AMPK از طریق مسیر "لیزوزومی" می شود. اشاره شد که کرم‌های درمان‌شده با متفورمین سالم‌تر به نظر می‌رسند (رنگدانه‌های سنی کمتر) و کاهش تناسب اندام مرتبط با افزایش سن (انحراف‌های بدن) کاهش می‌یابد. غلظت متفورمین در کرم ها گزارش نشد. نویسندگان استدلال کردند که آنها با این دارو به حیوانات «تغذیه» می‌کردند، اما سوال اساسی باقی می‌ماند: آیا متفورمین با ورود به حیوان یا با تغییر مواد مغذی خوراک زنده‌شان، عمر طولانی‌تری در سی.الگانس دارد؟ کنترل با تری متوپریم، باکتری های پیش تیمار شده با متفورمین، یا E. coli مرده وجود ندارد.

D.melanogaster: متفورمین طول عمر را کاهش می دهد و سمی است

D. melanogaster یکی از ارگانیسم های مدل برای تحقیقات پیری متوسله است [90].دوز cistanche tubulosa redditمتفورمین برخلاف تأثیر آن بر کرم‌ها، طول عمر مگس‌های نر یا ماده را افزایش نداد [91]. نویسندگان سطوح بافتی مگس‌های دارویی را با طیف‌سنجی جرمی اندازه‌گیری کردند و زمانی که مگس‌ها 10 میلی‌مولار در غذا دریافت کردند، 0.3 میلی‌مول بر کیلوگرم را مشاهده کردند. AMPK به روشی وابسته به دوز تحریک شد، اما طول عمر با افزایش غلظت متفورمین و سطوح بافتی کاهش یافت. عمل سمی به ویژه در مگس ماده پس از تولید مثل مشخص شد. نتایج منفی طول عمر [90] به عنوان نتایج شرایط رژیم غذایی بهینه پیشنهاد شد، اما هیچ توضیحی برای سمیت ارائه نشد.

نتایج طول عمر و سمیت تکرار شده است [88] و هدف برای سمیت به عنوان NHE3 شناسایی شده است، ارتولوژی مگس NHE6 (SLC9A6) پستانداران، پروتئین سندرم کریستینسون [92]، که یکی از اعضای Nat/آندوزومی/لیزوزومی موضعی است. مبدل های Ht (NHE). وقتی مگس های جهش یافته ای که عنصر P را در اولین اگزون NHE3 درج کرده اند و mRNA قابل تشخیصی ندارند مورد آزمایش قرار می گیرند، در برابر اثرات سمی مقاوم هستند. به همین ترتیب، ارتولوگ C.elegans NHX5 مسئول سمیت متفورمین است که در مرحله اول لارو پس از گرسنگی مشاهده می شود. نویسندگان خاطرنشان کردند که متفورمین از افزایش وابسته به زمان در اتوفاگوزوم‌ها پس از گرسنگی دادن لارو جلوگیری می‌کند و پیشنهاد کردند که این دارو از اتوفاژی جلوگیری می‌کند. اگرچه هیچ اندازه گیری مستقیمی از اثرات متفورمین بر فعالیت مبدل گزارش نشد، اما متعاقباً مدلی ارائه شد که در آن متفورمین V-ATPase آندوزوم/لیزوزوم دیررس را از طریق eNHE مهار می‌کند [93].

روی هم، شواهدی وجود ندارد که متفورمین طول عمر مگس سرکه را افزایش دهد، اما سمی است. عامل میانجی مسمومیت در لارو C.elegans گرسنه و مگس های تغذیه شده به عنوان NHL شناسایی شد. این مبدل‌ها به احتمال زیاد مسئول تنظیم دقیق اندو/لیزوزوم‌های pHof داخلی هستند. NHE6 در موش ها با محدودیت کالری تنظیم می شود و در حال حاضر به عنوان یک هدف برای آسیب شناسی های مختلف انسانی مورد بحث قرار می گیرد [92].

Mus musculus: شواهد کمی برای افزایش طول عمر وجود ندارد

اگرچه به طور گسترده به عنوان شواهدی برای اثرات اندک {{0}}.1 درصد متفورمین در رژیم غذایی بر طول عمر موش‌های نر همخون ذکر شده است، مقاله Martin-Montalvo و همکارانش. [94]، و همچنین نتایج قبلی به دست آمده توسط سایر محققان که توسط مارتین-مونتالوو و همکاران به دست آمده بود، باید نادیده گرفته شوند: موسسه ملی برنامه آزمایش مداخلات پیری نمی تواند یافته های مربوط به افزایش طول عمر را با 0.1 درصد متفورمین تکرار کند. نتایج منفی در سه مکان مختلف با استفاده از موش های ماده و نر ناهمگن ژنتیکی به دست آمد [95]. این نتایج منفی به ندرت مورد استناد قرار می گیرند، زیرا احتمالاً با دیدگاه نویسندگان مطابقت ندارند. مقاله [94] طول عمر قابل توجهی را فقط در موش های نر C57BL76 یافت، سویه ای که مستعد چاقی است و الکل و مواد مخدر را دوست دارد [96]، اما در موش های B6C3F1 نه.

نکته دیگری که شاید حتی مهمتر از آن باید در نظر گرفته شود دمای محیطی است که موشها در آن نگهداری می شوند (به منبع آنلاین BoxS1 مراجعه کنید). این موضوع توسط آزمایش‌های متعدد موش با اختلال در سیگنال‌دهی ترشح‌کننده هورمون رشد مشخص شده است. در دمای اتاق، فرد افزایش قابل توجهی از طول عمر و طول عمر را مشاهده می کند. با این حال، تفاوت‌های عمده متابولیک و نمایه‌های بیان ژن تقریباً به طور کامل ناپدید می‌شوند که موش‌های دارای کمبود WT و هورمون رشد در یک محیط گرما خنثی قرار گیرند [97].

نتیجه گیری، توصیه ها و دیدگاه ها

منطق کارآزمایی‌های متفورمین در حال انجام یا برنامه‌ریزی‌شده تقریباً به طور انحصاری بر اساس مشاهدات (تداعی‌ها) از مزایای بالقوه در یک جمعیت دیابتی (یا پیش دیابتی) است. اثربخشی آن حتی در گروهی از افراد مسن در معرض خطر هنوز ثابت نشده است. متفورمین با خطر بالاتر کمبود ویتامین B12 و ویتامین B مرتبط است که ممکن است منجر به افزایش خطر اختلال عملکرد شناختی شود [98]. مصرف مکمل برای مصرف کنندگان متفورمین به شدت توصیه می شود.

نگرانی بیشتر نتایج کارآزمایی‌های کوچکی است که در آنها تأثیر متفورمین بر پاسخ‌های متابولیکی به ورزش یا بر آمادگی قلبی تنفسی آزمایش شد. در یک کارآزمایی متقاطع، دوسوکور، کنترل شده با دارونما با افراد جوان سالم، متفورمین باعث کاهش کوچک اما قابل توجهی در حداکثر ظرفیت هوازی شد [99].سیستانچ แอ ม เว ย์یک کارآزمایی برجسته دوسوکور و کنترل شده با دارونما با افراد مسن با یک عامل خطر برای T2 اثرات متفورمین و 12 هفته ورزش هوازی را بررسی کرد[100]. بر خلاف انتظارات - یعنی اثرات ورزش و دارو اعتیاد آور است - متفورمین افزایش حساسیت به انسولین کل بدن را کاهش داد و افزایش با واسطه ورزش در تنفس میتوکندریایی عضله اسکلتی را لغو کرد.چه مقدار سیستانچ مصرف کنیم"نتایج کارآزمایی MASTER (NCT02308228؛ متفورمین برای تقویت پاسخ موثر تمرینات قدرتی در سالمندان) [100] آموزنده خواهد بود. MASERS در حال آزمایش این فرضیه است که درمان طولانی مدت افراد مسن با متفورمین اثرات را افزایش می دهد. ورزش مقاومتی، به ویژه در جمعیت سالخورده "بدون پاسخ".

این مقاله از متفورمین و پیری 587 Gerontology 2019 استخراج شده است؛ 65:581-590 DOI: 10.1159/000502257