التهاب با واسطه DNA میتوکندری در آسیب حاد کلیه و بیماری مزمن کلیه

لینی جین، 1 بینفنگ یو، 1 اینس آرماندو، 2 و فی هان 1

1 مرکز بیماری های کلیوی، اولین بیمارستان وابسته، دانشکده پزشکی دانشگاه ژجیانگ، موسسه نفرولوژی، دانشگاه ژجیانگ، آزمایشگاه کلیدی فناوری پیشگیری و کنترل بیماری های کلیوی، هانگژو، ژجیانگ، چین 2 گروه پزشکی، دانشکده پزشکی و علوم بهداشتی، مکاتبات دانشگاه جورج واشنگتن، واشنگتن دی سی، ایالات متحده باید به فی هان ارسال شود. hanf8876@zju.edu.cn

دریافت شده در 18 مارس 2021؛ پذیرش در 19 ژوئن 2021؛ منتشر شده در 30 ژوئن 2021

ویراستار آکادمیک: استفان ایمنشوه

حق چاپ © 2021 Lini Jin et al. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت مجوز Creative Commons Attribution توزیع شده است، که استفاده، توزیع و بازتولید نامحدود در هر رسانه را مجاز می‌کند، مشروط بر اینکه اثر اصلی به درستی ذکر شده باشد.

یکپارچگی و عملکرد میتوکندری برای فیزیولوژی طبیعی کلیه ضروری است. DNA میتوکندری (mtDNA) به طور گسترده در سال های اخیر نگران کننده بوده است زیرا ناهنجاری های آن ممکن است منجر به اختلال در تنفس هوازی، اختلال عملکرد سلولی و حتی مرگ سلولی شود. به ویژه، شماره کپی ناهنجار mtDNA (mtDNA-CN) با ایجاد آسیب حاد کلیه و بیماری مزمن کلیه مرتبط است و mtDNA-CN ادراری پتانسیل یک شاخص امیدوارکننده برای تشخیص بالینی و ارزیابی عملکرد کلیه را نشان می‌دهد. چندین خط شواهد نشان می دهد که mtDNA همچنین ممکن است باعث ایجاد ایمنی ذاتی شود و منجر به التهاب کلیه و فیبروز شود. در مکانیسم، mtDNA می‌تواند تحت استرس سلولی در سیتوپلاسم آزاد شود و با مکانیسم‌های حسگر DNA متعدد، از جمله گیرنده شبه Toll 9 (TLR9)، سیگنال‌دهی سیتوزولی cGAS ژن‌های اینترفرون (STING) و فعال‌سازی التهابی شناسایی شود. میانجی آبشارهای التهابی پایین دست. در این بررسی، ما ویژگی‌های این مسیرهای سنجش mtDNA را که واسطه پاسخ‌های التهابی هستند و نقش آن‌ها در پاتوژنز آسیب حاد کلیه، بیماری مزمن کلیوی غیردیابتی و بیماری کلیوی دیابتی را خلاصه می‌کنیم. علاوه بر این، ما هدف گیری مسیرهای التهابی با واسطه mtDNA را به عنوان یک هدف درمانی جدید برای این بیماری های کلیوی برجسته می کنیم.

1. معرفی

میتوکندری ها اندامک های دوگانه متصل به غشاء هستند که تقریباً در تمام سلول های یوکاریوتی ظاهر می شوند. علاوه بر تولید آدنوزین تری فسفات (ATP)، میتوکندری ها در فرآیندهای فیزیولوژیکی متعددی مانند تولید گرما، هموستاز ردوکس، سیگنال دهی کلسیم، مسیر رشد و مرگ سلولی، و ایمنی ضد میکروبی شرکت می کنند [1، 2]. با توجه به نقش اساسی آن در تامین انرژی، یکپارچگی و عملکرد طبیعی میتوکندری برای عملکرد طبیعی سلول ها، به ویژه در اندام هایی که به انرژی زیادی نیاز دارند، مانند قلب و کلیه، بسیار مهم است. هنگامی که میتوکندری ها آسیب می بینند، انواع مختلفی از اجزای میتوکندری در سیتوپلاسم یا محیط خارج سلولی آزاد می شوند و به عنوان الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) توسط گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) شناخته می شوند، بنابراین پاسخ های پیش التهابی پایین دست را ارتقا می دهند [3، 4]. ]. اگرچه بسیاری از اجزای دیگر میتوکندری مانند پپتیدهای N-formyl، ATP و کاردیولیپین می توانند به عنوان DAMP های میتوکندریایی عمل کنند، ما در این بررسی بر روی DNA میتوکندری (mtDNA) تمرکز می کنیم.

mtDNA از ژنوم باکتری اجدادی مشتق شده و دارای ساختار دایره ای دو رشته ای به طول 16.5 کیلوبایت است. تعداد کپی mtDNA در انواع مختلف سلول متفاوت است و از 100 تا 10000 متغیر است [5]. mtDNA پستانداران 11 RNA پیام رسان را کد می کند که می توانند به 13 پروتئین ترجمه شوند و چهار کمپلکس فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) را تشکیل دهند [6]. اگرچه یک سیستم کنترل کیفی ظریف برای حفظ هموستاز میتوکندری [2] تکامل یافته است، mtDNA در مقایسه با DNA هسته ای به ویژه در برابر آسیب اکسیداتیو آسیب پذیر است، به دلیل محلی سازی درون سلولی آن نزدیک به زنجیره انتقال الکترون که در آن ROS تولید می شود و فقدان هیستون های محافظ. آسیب یا جهش ژنوم میتوکندری ممکن است منجر به اختلال در تنفس هوازی، اختلال عملکرد سلولی و حتی مرگ سلولی شود.شواهد انباشته نشان می دهد که mtDNA ممکن است به فعال شدن پاسخ ایمنی ذاتی کمک کند که به عنوان مرکز مرکزی پاتوژنز بسیاری از بیماری ها عمل می کند. [7].

شکل 1: بررسی اجمالی مسیرهای سنجش mtDNA که واسطه آبشارهای التهابی هستند. در شرایط آسیب سلولی یا استرس، mtDNA نابجا از میتوکندری آزاد می‌شود و توسط سه حسگر اصلی برای ایجاد پاسخ‌های ایمنی ذاتی شناسایی می‌شود. اولاً، TLR9 به mtDNA در اندوزوم که NF-kB پایین‌دست را تسهیل می‌کند، متصل می‌شود و توسط آن فعال می‌شود، که منجر به افزایش بیان سیتوکین‌های پیش‌التهابی مانند TNF- و IL{6}} می‌شود. mtDNA سیتوزولی نیز توسط cGAS شناسایی می‌شود که منجر به انتقال STING از ER به دستگاه گلژی می‌شود که منجر به فعال‌سازی TBK1-IRF3 و افزایش بیان IFN نوع I می‌شود. علاوه بر این، mtDNA نامناسب همچنین PRRهایی مانند NLRP3 را فعال می‌کند، که ASC و پروکاسپاز 1 را برای تشکیل التهاب‌زا جذب می‌کند و به جدا شدن IL-1 و IL-18 به اشکال بالغ آنها کمک می‌کند. ASC، پروتئین آداپتور پروتئین لکه مانند مرتبط با آپوپتوز حاوی دامنه جذب کاسپاز. ATP، آدنوزین تری فسفات؛ cGAMP، گوانوزین مونوفسفات حلقوی-آدنوزین مونوفسفات. cGAS، گاز حلقوی؛ ER، شبکه آندوپلاسمی. GTP، گوانوزین تری فسفات؛ IFN، اینترفرون؛ IRF3، فاکتور تنظیمی IFN 3; mtDNA، DNA میتوکندری؛ PRR، گیرنده تشخیص الگو. STING، محرک ژن های اینترفرون؛ TBK1، کیناز اتصال به تانک 1. TLR9، گیرنده تلفن مانند 9.

آسیب حاد کلیه (AKI) با کاهش سریع عملکرد کلیه مشخص می شود که ممکن است به بیماری مزمن کلیه (CKD) و بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) تبدیل شود. این یک چالش جهانی برای عوارض و مرگ و میر بالای آن باقی مانده است [8، 9]. علل اصلی AKI شامل ایسکمی کلیوی، سپسیس و سمیت کلیوی است.پاتوژنز AKI و CKD هنوز نامشخص است، اگرچه نقش کلیدی التهاب طولانی مدت یا بیش از حد برای مدت طولانی شناخته شده است. در مکانیسم، آسیب سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای برای شروع پاسخ التهابی از طریق فعال‌سازی سلول‌های ایمنی ساکن مانند ماکروفاژها و لکوسیت‌های نفوذی در کلیه، که واسطه‌های التهابی را برای تقویت آبشارها آزاد می‌کنند، حیاتی است [10-13]. علاوه بر این، مطالعات اخیر نشان داده‌اند که پاسخ‌های التهابی مرتبط با mtDNA در پاتوژنز AKI و پیشرفت CKD نقش دارند [14-16].

اثر Cistanche deserticola - تقویت کننده کلیه

برای مشاهده محصولات Cistanche for Kidney بیماری اینجا را کلیک کنید

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

در این بررسی، ما درک کنونی را در مورد چگونگی تحریک غیرطبیعی mtDNA ایمنی ذاتی و نقش آن در التهاب کلیه و در ایجاد چندین بیماری کلیوی، از جمله AKI، CKD غیر دیابتی، و بیماری کلیوی دیابتی (DKD) خلاصه می‌کنیم. علاوه بر این، ما پتانسیل mtDNA را به عنوان یک شاخص جدید و همچنین یک هدف درمانی احتمالی برای این اختلالات برجسته کردیم.

2. مکانیسم های سنجش mtDNA

اگرچه mtDNA جزء ذاتی میتوکندری است، می‌توان آن را در سیتوزول برای ایجاد ایمنی ذاتی با مکانیسم‌های مختلف تشخیص داد، زیرا همانطور که در شکل 1 نشان داده شده است، نسبتاً جدا شده است. مسیرهای حسی

2.1. mtDNA و گیرنده مشابه 9 (TLR9). گیرنده های شبه تلفن (TLRs) متعلق به PRR های بسیار حفاظت شده هستند که نقش اساسی در شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و در تحریک پاسخ های ایمنی ذاتی و آبشارهای التهابی دارند [17-19]. در میان آنها، TLR9 در سنجش DNA باکتریایی، به ویژه DNA سیتوزین-گوانوسین دی نوکلئوتید غیر متیله (CpG) برای تحریک ایمنی ذاتی نقش محوری دارد [20، 21]. از نظر مکانیکی، اتصال TLR9 به DNA CpG باکتریایی با اندوسیتوز باکتری های خارجی و انتقال بعدی TLR9 از شبکه آندوپلاسمی به وزیکول های آندوسیتی انجام می شود [19، 22، 23]. mtDNA که به طور تکاملی از DNA باکتری مشتق شده است، در نتیجه نقوش CpG غیر متیله و همچنین توانایی فعال کردن مسیر TLR9 را به صورت موازی حفظ می کند [24].

نشان داده شده است که تعامل بین mtDNA و TLR9 در ایجاد انواع اختلالات، مانند انفارکتوس حاد میوکارد [25]، کارسینوم سلولی کبدی [26، 27]، استئاتوهپاتیت غیر الکلی [28، 29] و آسیب استریل ریه نقش دارد. [30، 31]. به طور معمول، mtDNA نادرست، سیگنال دهی TLR9 و فاکتور تمایز میلوئیدی پایین دست 88 (MyD88) را فعال می کند، که منجر به تنظیم مثبت فاکتور هسته ای (NF-) κB و سایر عوامل پیش التهابی مانند فاکتور نکروز تومور و اینترلوکین 6، برای تقویت التهاب و اغراق آمیز آسیب سلولی [31]. علاوه بر این، mtDNA در گردش گزارش شده است که TLR9 را در نوتروفیل‌های پلی‌مورفونوکلئر تحریک می‌کند، سپس مسیر p{18}}MAPK را تسهیل می‌کند و به ترشح نوتروفیل کمک می‌کند [4].

2.2. mtDNA و مسیر سیگنالینگ cGAS-STING. در طی چند سال گذشته، گوانوزین مونوفسفات حلقوی (GMP-) آدنوزین مونوفسفات (AMP) (cGAMP) سنتاز (cGAS) به عنوان یک سنسور DNA سیتوزولی مهم شناسایی شده است که می تواند سیگنال دهی اینترفرون نوع I (IFN) را در سلول های پستانداران ایجاد کند. تحت شرایط استرس سلولی یا آسیب سلولی، DNA خود از هسته یا میتوکندری ممکن است به داخل سیتوزول نشت کند و cGAS را حساس کند، که بیشتر ATP و GTP را به GAMP حلقوی تبدیل می کند، یک پیام رسان دوم که واسطه فعال شدن محرک ژن های اینترفرون است. نیش). پس از آن، ترافیک STING از غشای شبکه آندوپلاسمی به دستگاه گلژی تحریک می شود و با کیناز 1 (TBK1) مرتبط با کیناز IκB کیناز (IKK-) برهم کنش می کند، که فاکتور تنظیم کننده IFN 3 (IRF3-I) را به IFe فسفریله می کند. بیان [32-35]. مسیر سیگنالینگ cGAS-STING به طور گسترده به عنوان مسیر غالب سنجش DNA و دفاع ایمنی در تعدادی از بیماری های عفونی ناشی از عوامل بیماری زا مختلف شناخته شده است.علاوه بر این، cGAS به عنوان اولین خط دفاع ضد توموری عمل می کند زیرا می تواند DNA سیتوزولی سلول های ارائه دهنده آنتی ژن یا سلول های تومور را حس کرده و پاسخ ایمنی ضد توموری را تحریک کند. پیری سلولی، بیماری‌های خودایمنی و نارسایی قلبی نیز با فعال‌سازی cGAS-STING با واسطه DNA مرتبط هستند.[36, 37].

mtDNA سیتوزولی یکی از دلایل اصلی فعال شدن مسیر cGAS-STING است. تا به امروز، به طور گسترده پذیرفته شده است که نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری وابسته به Bak/Bax (MOMP) آزادسازی mtDNA را آغاز می کند و بنابراین به مسیر سنجش DNA با واسطه cGAS-STING کمک می کند. در سال 2018، یک گروه استرالیایی با استفاده از میکروسکوپ ورقه نوری شبکه سلولی زنده دریافتند که منافذ Bak/Bax روی غشای خارجی تشکیل شده است که منجر به اکستروژن غشای میتوکندری داخلی به داخل سیتوزول می‌شود که حامل ژنوم میتوکندری است [38]. بعداً، گروهی در بریتانیا با استفاده از تصویربرداری با وضوح فوق‌العاده نشان دادند که در طول مرگ سلولی، نفوذپذیری غشای داخلی میتوکندری (MIMP) به دنبال MOMP رخ می‌دهد و اجازه effffffflux mtDNA را می‌دهد [39]. از سوی دیگر، یک مطالعه اخیر نشان داد که در سلول های غیر آپوپتوز، قطعات کوچک mtDNA از طریق منافذ در غشای خارجی میتوکندری (MOM) تشکیل شده توسط الیگومرهای کانال آنیون وابسته به ولتاژ (VDAC) آزاد شدند. تحت استرس اکسیداتیو متوسط، ستون فقرات mtDNA با بار منفی مستقیماً با دامنه N ترمینال دارای بار مثبت VDAC1 برای تسهیل الیگومریزاسیون VDAC1 و افزایش آزادسازی mtDNA که منجر به پاسخ سیگنالینگ IFN می‌شود و به پاتوژنز بیماری‌های خودایمنی کمک می‌کند، تعامل می‌کند [40، 41]. ]. علاوه بر این، تیگانو و همکاران. توضیح داد که شکستگی‌های دو رشته‌ای mtDNA (mtDSBs) پاسخ IFN نوع I را از طریق یک مکانیسم جدید نظارت ایمنی ذاتی ایجاد می‌کند که به وسیله آن فتق ایجاد شده توسط Bak و Bax، RNA میتوکندری را به داخل سیتوپلاسم آزاد می‌کند و مسیر سیگنالینگ RIG-I-MAVS را فعال می‌کند [42].

فاکتور رونویسی میتوکندری A (TFAM) یک پروتئین ضروری برای رونویسی و تکثیر mtDNA است. به طور معمول، TFAM، همراه با mtDNA و سایر پروتئین‌ها، نوکلوئید را تشکیل می‌دهند و ساختار، فراوانی و تفکیک آن را تنظیم می‌کنند. وست و همکاران نشان داد که کمبود TFAM می‌تواند استرس میتوکندری را افزایش دهد و منجر به بسته‌بندی غیرطبیعی mtDNA شود که در سیتوزول آزاد می‌شود و سپس cGAS-STING را برای ایجاد سیگنال‌های ضد ویروسی تحریک می‌کند [43].

Cistanche deserticola ma- مقوی کلیه

（مطالعات تجربی نشان داده اند که عصاره گیاه جینسنگ بیابانی Cistanche deserticola می تواند از سلول های لوله های کلیوی محافظت کند، از ضایعات بینابینی کلیوی جلوگیری کند، سرعت نارسایی کلیه را کاهش دهد و به طور موثر از عفونت های باکتریایی ثانویه در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی جلوگیری کند. دارای اثرات درمانی بر روی بیماری مزمن و حاد کلیه است.）

2.3. mtDNA و Inflammasomes. Inflammasome ها مجتمع های چند پروتئینی هستند و به دلیل نقش اساسی خود در فعالیت کاسپاز، ایمنی ذاتی و مرگ سلولی شناخته شده هستند. التهابات متعارف متشکل از PRR ها، پروتئین آداپتور پروتئین لکه مانند مرتبط با آپوپتوز است که حاوی دامنه جذب کاسپاز (CARD) (ASC) و پروکاسپاز 1 است. پس از فعال شدن توسط PAMP یا DAMP، PRR ها جمع شده و کاسپاز 1 را فعال می کنند که بلوغ را تقویت می کند. سیتوکین های پیش التهابی IL-18 و IL-1، و همچنین برش گاسترین D (GSDMD) که منجر به پیروپتوز، شکل التهابی نکروز تنظیم شده می شود [44، 45]. دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید- (NOD-) مانند گیرنده (NLR) و غایب در ملانوم 2- (AIM2-) مانند گیرنده های (ALR) دو مورد از پانزده PRR هستند که التهاب را تشکیل می دهند. به ویژه، NLRP3 inflammasome و AIM2 inflammasome اغلب با سیگنال دهی mtDNA مرتبط هستند.

NLRP3 التهابی بخش قابل توجهی از دفاع ایمنی ذاتی در برابر عفونت های مختلف را تشکیل می دهد و در پاتوفیزیولوژی بیماری های التهابی متعدد شرکت می کند [46، 47]. نشت mtDNA [48، 49]، و همچنین سایر محرک‌ها مانند K به علاوه effffflfflux [50] و تولید ROS میتوکندری [51]، برای تحریک آبشارهای التهابی NLRP3 کافی است. به طور خاص، mtDNA سیتوزولی به التهاب NLRP3 به شکل اکسیده متصل می شود و آن را فعال می کند [48]. شواهد بیشتر همچنین نشان می دهد که mtDNA به روش وابسته به التهاب NLRP3 از میتوکندری آزاد می شود [52]. بنابراین، بازخورد مثبت بین انتشار mtDNA و فعال شدن التهاب NLRP3 ممکن است روند التهابی را تقویت کرده و آسیب بافت را افزایش دهد.

AIM2 DNA دو رشته ای (dsDNA) را به جای DNA یا RNA تک رشته ای حس می کند و باعث تجمع و فعال شدن التهابی می شود. dsDNA درون زا مشتق شده از تابش یا آسیب DNA ناشی از شیمی درمانی در مرگ سلولی با واسطه AIM2 inflammasome دخیل است [53-56]. علاوه بر "self-DNA" سیتوزولی داخل سلولی، mtDNA ترشحی اگزوزوم و بدون سلول های گردش خون نیز برای کمک به التهاب ناشی از التهاب AIM2 پیشنهاد می شود [57].

2.4. تعامل بین مسیرهای مختلف حسگر mtDNA. نشان داده شده است که مسیر cGAS-STING و فعال‌سازی التهاب در مجموعه‌های متعددی مانند آسیب حاد ریه [58] و آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کبدی مرتبط با سن (IRI) [59] مرتبط است. به طور معمول، محور cGAS-STING تحریک‌شده، تجمع و فعال‌سازی التهابی را از طریق سیگنال‌دهی IFN نوع I [60، 61] یا K به‌علاوه efffffffflux ناشی از انتقال STING به لیزوزوم و پارگی لیزوزوم بعدی آغاز می‌کند [62]. در کاردیومیوپاتی ناشی از LPS، IRF3 فسفریله STING به هسته وارد می شود و بیان NLRP3 را افزایش می دهد و سیگنال اولیه فعال شدن التهاب را ارائه می دهد [63]. با این حال، فعال شدن اینفلامازوم برای سرکوب مسیر cGAS-STING پیشنهاد شده است [64]. وانگ و همکاران دریافت که در پاسخ به عفونت ویروس DNA، فعال سازی التهابی متعارف یا غیر متعارف منجر به کاسپاز-1 یا کاسپاز-4، کاسپاز-5 و کاسپاز-11-شکاف وابسته به cGAS و کاهش می‌شود. تولید IFN [65]. علاوه بر این، بانرجی و همکاران. نشان داد که GSDMD فعال شده با التهاب AIM2 منافذی را روی غشای سلولی تشکیل می دهد و K به علاوه effffffflux را القا می کند، که باعث کاهش K پلاس داخل سلولی می شود که ظرفیت اتصال DNA و فعالیت آنزیمی cGAS را تضعیف می کند [66]. با وجود این، IL{25}}، محصول فعال شدن التهاب و پیروپتوز، باعث آزادسازی mtDNA و فعال کردن سیگنالینگ cGAS-STING می شود که از سلول ها در برابر عفونت ویروس RNA محافظت می کند [67]. بنابراین، روابط پیچیده مثبت و منفی بین مسیر cGAS-STING و فعال سازی التهابی مبهم باقی مانده و نیاز به بررسی بیشتر دارد.

فعال‌سازی التهابی NLRP3 با واسطه TLR در چندین مدل بیماری توصیف شده است [68-70]. با این حال، مکانیسم های این رابطه متقابل به طور کامل روشن نشده است. علاوه بر این، مسیرهای سیگنالینگ cGAS-STING و TLR9 حسگر DNA در مطالعات محدود پیشنهاد شد تا به طور هم افزایی در پاسخ ایمنی ذاتی کار کند [71، 72].

جدول 1: تغییرات mtDNA در گردش بدون سلول و ادرار و ارتباط آنها با آسیب حاد کلیه و بیماری های مزمن کلیوی.

توجه: AKI، آسیب حاد کلیه. CKD، بیماری مزمن کلیه؛ DKD، بیماری کلیه دیابتی؛ eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است.

3. mtDNA و بیماری های کلیوی

3.1. mtDNA و AKI.اهمیت یکپارچگی و عملکرد میتوکندری برای عملکرد طبیعی کلیه به طور جهانی ثابت شده است. به عنوان یک شاخص کلیدی عملکرد میتوکندری، ناهنجاری‌های شماره کپی mtDNA (mtDNA-CN) اغلب در طول توسعه AKI در مدل‌های حیوانی و آزمایش‌های بالینی مشاهده شده است، همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است. در مدل موشی آسیب کلیه ناشی از LPS، mtDNA-CN لیزات سلول کامل کاهش یافت [73]، در حالی که mtDNA-CN عصاره های سیتوپلاسمی افزایش یافت [15]، احتمالاً نشان می دهد که تحت استرس سلولی، تکثیر mtDNA محدود شده است اما mtDNA از قبل موجود همچنان از میتوکندری به سیتوزول آزاد می شود. تجزیه و تحلیل mtDNA-CN در گردش نشان داد که غلظت mtDNA در پلاسما تمایل به افزایش دارد، اگرچه در مدل‌های انسداد دو طرفه حالب (BUO) و ایسکمی-پرفیوژن مجدد در موش به طور قابل توجهی افزایش نمی‌یابد [16]. در مقایسه با mtDNA-CN در گردش، mtDNA- (UmtDNA-) CN ادرار دارای پتانسیل بیشتری به عنوان یک شاخص ایده آل برای AKI به دلیل دسترسی، ارتباط با عملکرد کلیه و ارزش پیش بینی کننده برای پیش آگهی کلیه است [74-76]. یک مطالعه مورد-شاهدی بر روی سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS) نشان داد که افزایش mtDNA در گردش با عملکرد کلیه ارتباطی ندارد، در حالی که سطح UmtDNA با شدت AKI ارتباط دارد. این مطالعه همچنین نشان داد که سلول های اپیتلیال لوله ای، سیتوکین های پیش التهابی را در پاسخ به مداخله mtDNA بیان می کنند [77].

مطالعات متعددی برای ارزیابی اینکه آیا و چگونه mtDNA نابجا به التهاب کلیه و شروع AKI کمک می کند انجام شده است. در اوایل سال 2008، یاسودا و همکاران. نشان داد که کمبود TLR9 یا سرکوب TLR9 توسط یک مهارکننده انتخابی H154 از موش‌ها در برابر AKI سپتیک محافظت می‌کند که با افزایش بقا، بهبود عملکرد کلیه و کاهش انتشار سیتوکین‌های التهابی و آپوپتوز طحال مشهود است [78]. در سال 2016، همان گروه دریافتند که موش‌هایی که به صورت داخل وریدی با بقایای میتوکندری اگزوژن تزریق شده‌اند، با آسیب کلیوی، آسیب میتوکندری و تولید سیتوکین مواجه شدند که در موش‌های Tlr9 KO یا با پیش‌درمان با DNase معکوس شد [14]. نتایج آنها نشان داد که mtDNA فعال سازی TLR9 را تسهیل می کند و به AKI سپتیک کمک می کند. با این حال، حذف سراسری Tlr9 در موش هیچ اثر محافظتی بر آسیب کلیه ایسکمیک نداشت [79، 80]، در حالی که کمبود اختصاصی توبول پروگزیمال کلیوی یا مهار TLR9 به طور قابل توجهی آسیب و اختلال عملکرد کلیه را پس از ایسکمی کلیوی بهبود بخشید [81، 82]. نتایج مختلف بر عملکردهای متنوع TLR9 بسته به نوع سلول خاص دلالت دارد که مستلزم بررسی بیشتر است. در AKI ناشی از سیس پلاتین، بیان cGAS و STING افزایش می یابد، همراه با افزایش فسفوریلاسیون پایین دست TBK1 و p65، و انتقال STING به دستگاه گلژی. کاهش STING با استفاده از موش‌های ناک اوت و مهار دارویی STING توسط C{20}} هر دو پاسخ‌های التهابی را کاهش داد و اختلال عملکرد کلیه را بهبود بخشید. با این حال، مولکول های کلاسیک پایین دستی شامل IRF3 و IFN های نوع I بدون تغییر باقی ماندند که نیاز به توضیح بیشتر داشت [15]. علاوه بر این، آسیب میتوکندری و فعال شدن التهاب NLRP3 در مدل‌های AKI ناشی از مواد حاجب توصیف شد. مهار میتوفاژی با واسطه مسیر پارکین{25} باعث افزایش تولید فعال‌سازی التهابی mt-ROS و NLRP3 در رده سلولی لوله‌ای پروگزیمال کلیه انسان (سلول HK2) شد.که می تواند با تجویز MitoTEMPO، یک آنتی اکسیدان هدفمند میتوکندری، کاهش یابد. با این حال، تنها DNA هسته ای اکسید شده اما mtDNA در این مجموعه تجربی مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتg [83].

3.2. mtDNA و CKD غیر دیابتی. شواهد فزاینده نشان می دهد که mtDNA-CN ارتباط نزدیکی با پیشرفت CKD دارد (جدول 1). کاهش محتوای mtDNA در قشر کلیوی موش‌هایی که تا حدی نفرکتومی شده‌اند، یک مدل CKD که معمولاً استفاده می‌شود، مشاهده شد [84]. مطالعه خطر آترواسکلروز در جوامع (ARIC) نشان داد که سطح mtDNACN بالاتر در پوشش بافی با کاهش بروز CKD مستقل از عوامل خطر سنتی مانند دیابت و فشار خون بالا مرتبط است [85]. در توافق، یک مطالعه کوهورت اخیر شامل 4812 بیمار CKD نشان داد که کاهش mtDNA-CN در خون کامل با افزایش مرگ و میر ناشی از همه علل و مرگ و میرهای مرتبط با عفونت مرتبط است [86]. سطح mtDNA-CN در سلول های خونی با وقوع و پیش آگهی CKD همبستگی منفی دارد، در حالی که mtDNA-CN بدون سلول در گردش با آسیب کلیوی ارتباط مثبت دارد [16]. قابل توجه، mtDNA در گردش بدون سلول نیز در افراد سالم به وفور شناسایی شد [87]. اساسا، نقش mtDNA در گردش بدون سلول به خوبی شناخته نشده است، زیرا کیفیت غیر از کمیت mtDNA به ندرت ارزیابی می شود و آسیب های mtDNA مانند اکسیداسیون، تکه تکه شدن و شکستن ممکن است محرک های مستقیم تری برای عمل به عنوان DAMP باشند. علاوه بر این، UmtDNA بالا در بیماران مبتلا به فشار خون در مقایسه با افراد سالم تشخیص داده شد و این افزایش با نشانگرهای آسیب کلیوی همراه بود [88]. در یک مطالعه طولی، تجزیه و تحلیل 131 بیمار CKD نشان داد که UmtDNA پایین در ابتدا با پیامدهای کلیوی مطلوب در 6 ماهگی مرتبط بود [89]. به طور مشابه، یک مطالعه مشاهده ای شامل 32 بیمار CKD غیر دیابتی نشان داد که سطح UmtDNA با میزان کاهش عملکرد کلیوی ارتباط دارد و خطر دو برابر شدن کراتینین سرم یا نیاز به دیالیز را پیش بینی می کند [90]. با این حال، در یک گروه بزرگتر از 102 بیمار CKD غیر دیابتی، هیچ ارتباط معنی داری بین سطح UmtDNA و میزان کاهش eGFR وجود نداشت، اگرچه سطح UmtDNA با eGFR پایه، پروتئینوری و آسیب پاتولوژیک مرتبط بود [91]. بر اساس این نتایج، اینکه آیا UmtDNA می تواند به عنوان یک شاخص قابل اعتماد برای پیشرفت CKD عمل کند، هنوز مشخص نیست.

سیستانچ زندگی بیابانی - کلیه مقوی

(مطالعات تجربی نشان داده است که اجزای مختلف گیاه سیستانچ کویر می تواند به طور موثری غدد کلیوی را تنظیم و دوباره پر کند، با قدرت کلیوی کافی که به طور مستقیم عملکرد میتوکندری کارخانه انرژی بدن را افزایش می دهد، به طور مداوم انرژی تولید می کند، بدن را در حالت هیجانی نگه می دارد، و باعث بهبود آن می شود. تحمل سرما و کاهش خستگی.)

ناهنجاری در mtDNA همچنین ممکن است التهاب و فیبروز کلیه را فعال کند و پیشرفت CKD را افزایش دهد. اختلال عملکرد میتوکندری مرتبط با TFAM در ایجاد بیماری های کلیوی مختلف از جمله AKI ناشی از سیس پلاتین [92]، CKD [93] و بیماری کیستیک کلیه [94] نقش دارد. چانگ و همکاران نشان داد که موش‌های با ناک اوت شرطی Tfam در سلول‌های توبول کلیه با کاهش mtDNA و اختلال بیوانرژیک در هفته 6 و فیبروز کلیه، انفیلتراسیون سلول‌های ایمنی و آزوتمی در هفته 12 ارائه شدند. از نظر مکانیکی، کمبود TFAM باعث بسته بندی نادرست mtDNA و نشت به داخل سیتوزول می شود که منجر به فعال شدن مسیر cGAS-STING و تنظیم بالادستی NF-kB می شود که زمینه ساز فیبروز کلیه و التهاب در پیشرفت CKD است [93].

اختلال عملکرد میتوکندری و فعال شدن متعاقب آن التهاب NLRP3 با آسیب توبولی کلیوی و فیبروز توبولو بینابینی در مدل‌های موش با اضافه بار آلبومین و سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای انسانی تحت درمان با آلدوسترون مرتبط است [95، 96]. در مدل‌های CKD نفرکتومی و انسداد یک طرفه حالب (UUO)، حذف Nlrp3 ناهنجاری‌های مورفولوژیکی میتوکندری و کاهش mtDNA-CN را بهبود بخشید، بنابراین فیبروز کلیوی را کاهش داد [97، 98]. به طور مشابه، تجویز سیکلوسپورین A (CSA)، یک مهارکننده منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (mPTP)، همچنین آسیب میتوکندری و فعال شدن التهاب NLRP3 را کاهش داد [95]. مطالعات اولیه نشان داد که قطعات mtDNA می توانند از طریق mPTP به داخل سیتوزول آزاد شوند و CsA از باز شدن منافذ و انتشار متعاقب آن mtDNA جلوگیری می کند [99، 100].روی هم رفته، این یافته‌ها نشان می‌دهند که mtDNA سیتوزولی از طریق فعال‌سازی التهاب NLRP3 به پیشرفت CKD کمک می‌کند.

3.3. mtDNA و بیماری کلیوی دیابتی (DKD). DKD علت اصلی CKD و ESRD در سراسر جهان است. بیماران DKD مستعد بیماری های قلبی عروقی، عفونت ها و مرگ و میر هستند [101]. با این وجود، پاتوژنز DKD هنوز مبهم است. عوارض دیابت در اندام هایی به جز کلیه، مانند رتینوپاتی دیابتی [102]، نوروپاتی محیطی دیابتی [103] و شرایط پوستی [104] با اختلال عملکرد میتوکندری و تغییرات mtDNA مرتبط است. دخالت استرس اکسیداتیو و آسیب mtDNA نیز به تدریج به عنوان یک عامل کلیدی در توسعه DKD شناخته می شود. حدود 20 سال پیش، آسیب اکسیداتیو mtDNA ناشی از هیپرگلیسمی، دخیل در نفروپاتی دیابتی (DN) یافت شد، همانطور که با افزایش بیان 8-OHdG و حذف متعاقب mtDNA مشهود است [105، 106]. با استفاده از کروماتوگرافی گازی - طیف سنجی جرمی، شارما و همکاران. دریافتند که بیشتر متابولیت های ادراری که به طور متفاوت در بیماران DKD بیان می شوند در مقایسه با افراد سالم با عملکردهای میتوکندریایی مرتبط هستند. کاهش mtDNA در اگزوزوم های ادرار، که سطوح mtDNA داخل کلیوی را منعکس می کند، بیشتر آسیب میتوکندری را در DKD تایید کرد [107]. علاوه بر این، سطوح mtDNA در مایع رویی ادرار با سطوح mtDNA داخل کلیوی همبستگی منفی دارد و ممکن است به عنوان یک شاخص بالقوه از شدت فیبروز بینابینی در بیمارانی که به طور پاتولوژیک DN تشخیص داده شده اند، عمل کند [108]. با این حال، تغییر mtDNA خون محیطی در بیماران DKD بحث برانگیز است. یک مطالعه اولیه افزایش mtDNA-CN خون محیطی را در بیماران دیابتی نوع{13}} مبتلا به نفروپاتی در مقایسه با بیماران بدون نفروپاتی و در افراد سالم نشان داد [109]، در حالی که نتیجه دیگری اخیراً نشان داد mtDNA-CN خون محیطی پایین است. در بیماران DN [110]. بنابراین، برای تعیین اهمیت تغییرات mtDNA در خون محیطی در بیماران DKD، مطالعات طولانی مدت در مقیاس بزرگ هنوز مورد نیاز است.

گلوکز بالا mtDNA داخل سلولی را در سلول‌های اندوتلیال و پودوسیت‌های موش کاهش داد و آزادسازی mtDNA را در گردش خون تسهیل کرد که از طریق کلیه فیلتر شد و باعث التهاب مزمن کلیه شد [111]. با این حال، سلول‌های مزانژیال انسانی تحت درمان با گلوکز بالا، محتوای mtDNA سلولی، تجمع ROS و افزایش تکه تکه شدن میتوکندری را نشان دادند [112]. پس از آن، ROS بیش از حد باعث آسیب mtDNA شد و مسیر TLR9 را فعال کرد که با افزایش بیان NF-kB و MYD88 مشهود است [113]. همچنین پیشنهاد شد که تغییر محتوای mtDNA و آسیب mtDNA زودتر از اختلال عملکرد زیستی رخ داده است.این نتایج نشان می دهد که تغییر mtDNA در سلول های مزانژیال ممکن است به توسعه DKD کمک کند.

4. اهداف درمانی و چشم اندازهای آینده

مجموعه‌ای از مکانیسم‌های درون سلولی، از جمله مهار mt-ROS، بیوژنز میتوکندری، میتوفاژی، و تعمیر mtDNA، از جمله سیستم‌های کنترل کیفیت میتوکندری هستند که به طور هم‌افزایی برای حفظ هموستاز میتوکندریایی عمل می‌کنند [2]. از آنجایی که مرحله اولیه اولیه مسیرهای سنجش mtDNA که واسطه پاسخ های التهابی است، آسیب یا آزاد شدن mtDNA است، می توان این نظریه را مطرح کرد که استراتژی های حفاظتی خاص mtDNA یا میتوکندری ممکن است انتخاب های ارجح برای درمان آسیب کلیوی باشد، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است. آنتی اکسیدان های متعدد هدفمند میتوکندری مانند میتوکوینول مزیلات (MitoQ)، SS{5}}، یا پلاستوکوئینول دسیل رودامین 19 (SkQR1)، نشان داده شده است که به طور موثر تجمع ROS و آسیب کلیه را کاهش داده و به بهبود عملکرد کلیه کمک می کند [114- 117]. در AKI ناشی از IR، تجویز MitoTEMPO، یک جاذب خاص سوپراکسید میتوکندری، آسیب و التهاب میتوکندری را تا حدی با نجات کاهش رونویسی TFAM و کاهش mtDNA ناشی از mt-ROS اضافی کاهش داد [118].علاوه بر این، درمان با دیازوکساید، یک بازکننده کانال KATP میتوکندری، همچنین برای کاهش تجمع ROS و اکسیداسیون mtDNA و در نتیجه بهبود آسیب ایسکمیک کلیوی یافت شد.[119].

میتوکندری ها به طور مداوم با حذف میتوکندری های قدیمی یا آسیب دیده توسط میتوفاژی و تولید میتوکندری های جدید و کاربردی توسط بیوژنز میتوکندری تجدید می شوند. هم فعال کننده گاما گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PGC{1}}) تنظیم کننده اصلی بیوژنز میتوکندری است و به شدت در کلیه بیان می شود و آن را به یک هدف درمانی بالقوه برای بیماری های کلیوی مختلف تبدیل می کند [120، 121]. درمان با فورموترول، یک آگونیست آدرنرژیک خاص، بیوژنز میتوکندری را تحریک کرد و بهبود عملکرد کلیه را از طریق تنظیم مثبت PGC1- به دنبال AKI ناشی از IR در موش تسهیل کرد [122].علاوه بر این، آگونیسم گیرنده های 5-هیدروکسی تریپتامین 1F (5-HT1F) همچنین سطوح رونوشت PGC1- را افزایش داد و بیان پروتئین های میتوکندری و mtDNA-CN تغییر یافته توسط AKI را بازسازی کرد.[123, 124].

گیاه سوپرمن سیستانچ - کی تونیف کنندهدنی

با این حال، هنوز کمبود درمانی وجود دارد که مستقیماً mtDNA را هدف قرار دهد [125، 126]. علیرغم ظرفیت محدود خود ترمیم mtDNA در مقایسه با DNA هسته، چندین مکانیسم ترمیم mtDNA قبلاً تعیین شده است، از جمله تعمیر برش پایه، ترمیم شکست DNA، ترمیم عدم تطابق و نوترکیبی همولوگ (HR) [127، 128]. . در کلیه، برخی از مولکول‌های کلیدی درگیر در نگهداری mtDNA نیز شناسایی شده‌اند، مانند پلیمراز و TWNK [129، 130]. علاوه بر این، 8-هیدروکسی‌آمین DNA گلیکوزیلاز (OGG1)، یک پروتئین ترمیم‌کننده mtDNA، در کلیه‌های موش‌های مبتلا به AKI سپتیک افزایش یافت [131]. علاوه بر این، پروتئین اتصال Y-box 1 (YBX1)، که واسطه ترمیم عدم تطابق mtDNA بود، در کلیه بیماران CKD و DKD و مدل های موش UUO تنظیم مثبت شد [132]. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر بر روی آرتریت روماتوئید نشان داد که مهار MRE11A، یک هسته ترمیم کننده DNA واقع در میتوکندری، منجر به اکسیداسیون و جابجایی mtDNA، ایجاد تجمع التهابی و التهاب بافتی می شود که با بیان بیش از حد MRE11A معکوس شد [133]. با این حال، اینکه آیا مداخلات بر روی پروتئین‌های ترمیم mtDNA تفاوتی در پیشرفت AKI و CKD ایجاد می‌کند، هنوز باید بررسی شود. علاوه بر این،به نظر می رسد که سرکوب انتشار mtDNA گزینه دیگری برای مهار التهاب پایین دستی باشد، با در نظر گرفتن مکانیسم هایی که قبلاً معرفی شده اند، از جمله MOMP وابسته به Bak/Bax، منافذ تشکیل شده از الیگومرهای VDAC و mPTP.

فناوری تشخیص mtDNA-CN یکی دیگر از موارد قابل توجه است. تاکنون، پرکاربردترین روش برای اندازه‌گیری mtDNA-CN، واکنش زنجیره‌ای پلیمراز کمی (qPCR) با محاسبه نسبت تعداد کپی یک ژن میتوکندریایی به یک ژن هسته‌ای است [134]. محدودیت qPCR برای اندازه گیری mtDNA-CN این است که فقط می تواند یک عدد کپی نسبی را کمیت کند. اخیراً، PCR دیجیتال (dPCR) به عنوان یک روش جدید برای تعیین کمیت mtDNACN مطلق ظاهر شده است [90، 91]. روش‌های دیگری مانند سنجش مبتنی بر PCR نرمال‌شده با پلاسمید و ریزآرایه‌های DNA نیز برای تخمین mtDNA-CN آزمایش شده‌اند [85، 86]. از این رو،برای دقت و راحتی بالا در اندازه گیری mtDNA-CN به پیشرفت های تکنولوژیکی بیشتری در آینده نیاز است..

گیاه چینی سیستانچ - Tتحریک کننده کیدنی

در نتیجه، اختلال عملکرد میتوکندری و ناهنجاری mtDNA با AKI و CKD مرتبط است و mtDNA-CN ممکن است یک نشانگر زیستی بالقوه برای ارزیابی آسیب کلیه و برای پیش‌بینی پیش آگهی کلیوی باشد. علاوه بر این، نشت mtDNA به سیتوپلاسم ممکن است مصونیت ذاتی را از طریق چندین مکانیسم حسگر DNA از جمله TLR9، cGAS-STING، و سیگنالینگ التهابی NLRP3/AIM2 و همچنین فعل و انفعالات بین این مسیرها ایجاد کند، که منجر به التهاب کلیه و فیبروز می شود که در این بیماری نقش دارند. پاتوژنز AKI، CKD غیر دیابتی و DKD. افعلاوه بر این، استراتژی‌هایی که التهاب ناشی از مسیر سنجش mtDNA را هدف قرار می‌دهند، از جمله استفاده از آنتی‌اکسیدان‌های هدفمند میتوکندری، مهارکننده‌های STING یا TLR9، افزایش بیوژنز میتوکندری یا تخریب mtDNA، و کاهش انتشار mtDNA، ممکن است درمان‌های امیدوارکننده‌ای برای این بیماری‌های کلیوی باشد.

منابع

[1] DL Galvan، NH Green و FR Danesh، "علائم بارز اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری مزمن کلیه"، Kidney International، جلد. 92، شماره 5، صص 1051-1057، 2017.

[2] C. Tang, J. Cai, XM Yin, JM Weinberg, MA Venkatachalam, and Z. Dong, "کنترل کیفیت میتوکندری در آسیب و ترمیم کلیه" Nature Reviews Nephrology, vol. 17، شماره 5، صفحات 299-318، 2021.

[3] AP West، GS Shadel و S. Ghosh، "میتوکندری در پاسخ های ایمنی ذاتی"، Nature Reviews Immunology، جلد. 11، نه 6، صفحات 389-402، 2011.

[4] Q. Zhang, M. Raoof, Y. Chen et al., " DAMP های میتوکندری در گردش باعث پاسخ های التهابی به آسیب می شوند" Nature, vol. 464، شماره 7285، صفحات 104-107، 2010.

[5] T. Wai, A. Ao, X. Zhang, D. Cyr, D. Dufort, and EA Shoubridge, "نقش تعداد کپی DNA میتوکندری در باروری پستانداران1" Biology of Reproduction, vol. 83، شماره 1، صفحات 52-62، 2010.

[6] دی سی والاس، "پزشکی ژنتیکی میتوکندری"، ژنتیک طبیعت، جلد. 50، شماره 12، صفحات 1642-1649، 2018.

[7] LV Collins, S. Hajizadeh, E. Holme, IM Jonsson, and A. Tarkowski, "DNA میتوکندری اکسید شده درون زا واکنش های التهابی in vivo و in vitro را القا می کند." Journal of Leukocyte Biology, vol. 75، شماره 6، صص 995-1000، 2004.

[8] NH Lameire، A. Bagga، D. Cruz، و همکاران، "آسیب حاد کلیه: نگرانی جهانی فزاینده"، Lancet، جلد. 382، شماره 9887، صفحات 170-179، 2013.

[9] به نمایندگی از گروه کاری ابتکار کیفیت بیماری حاد 16، LS Chawla، R. Bellomo، و همکاران، "بیماری حاد کلیه و بهبودی کلیوی: گزارش توافقی گروه کاری ابتکار کیفیت بیماری حاد (ADQI) 16، "Nature Reviews" . نفرولوژی، ج. 13، شماره 4، صفحات 241-257، 2017.

[10] JM Thurman، "محرک های التهاب پس از ایسکمی / خونرسانی مجدد کلیه"، ایمونولوژی بالینی، جلد. 123، شماره 1، صفحات 7-13، 2007.

[11] MA Venkatachalam، KA Griffifffin، R. Lan، H. Geng، P. Saikumar، و AK Bidani، "آسیب حاد کلیه: سکوی پرشی برای پیشرفت در بیماری مزمن کلیه"، مجله آمریکایی فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 298، شماره 5، صفحات F1078–F1094، 2010.

[12] DP Basile، MD Anderson، و TA Sutton، "پاتوفیزیولوژی آسیب حاد کلیه"، Comprehensive Physiology، vol. 2، نه 2، صص 1303–1353، 2012.

[13] F. Guzzi، L. Cirillo، RM Roperto، P. Romagnani، و E. Lazzeri، "مکانیسم های مولکولی آسیب حاد کلیه به انتقال بیماری مزمن کلیه: یک دیدگاه به روز شده"، مجله بین المللی علوم مولکولی، جلد. 20، نه 19، ص. 4941، 2019.

[14] N. Tsuji، T. Tsuji، N. Ohashi، A. Kato، Y. Fujigaki، و H. Yasuda، "نقش DNA میتوکندری در AKI سپتیک از طریق گیرنده Toll-like 9"، مجله انجمن آمریکایی نفرولوژی، ج. 27، شماره 7، صفحات 2009–2020، 2016.

[15] H. Maekawa، T. Inoue، H. Ouchi، و همکاران، "آسیب میتوکندریایی باعث التهاب از طریق سیگنال دهی cGAS-STING در آسیب حاد کلیه می شود." Cell Reports, vol. 29، شماره 5، صفحات 1261-1273.e6، 2019، e6.

[16] J. Homolová, Ľ. Janovičová، B. Konečná، و همکاران، "غلظت پلاسمایی DNA خارج سلولی در آسیب حاد کلیه،" Diagnostics، جلد. 10، نه 3، ص. 152، 2020.

[17] K. Takeda، T. Kaisho، و S. Akira، "گیرنده های مشابه عوارض"، بررسی سالانه ایمونولوژی، جلد. 21، شماره 1، صفحات 335-376، 2003.

[18] HJ Anders، B. Banas و D. Schlondorffff، "خطر سیگنالینگ: گیرنده های شبه تلفن و نقش بالقوه آنها در بیماری کلیوی"، مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد. 15، نه 4، صص 854-867، 2004.

[19] O. Majer، B. Liu، و GM Barton، "Nucleic acid-sensing TLRs: Traffifficking and Regulation," Current Opinion in Immunology, vol. 44، صفحات 26-33، 2017.

[20] H. Hemmi، O. Takeuchi، T. Kawai، و همکاران، "یک گیرنده Toll مانند DNA باکتری را تشخیص می دهد"، Nature، vol. 408، شماره 6813، صفحات 740-745، 2000.

[21] F. Takeshita, CA Leifer, I. Gursel, et al., "Cutting edge: نقش گیرنده Toll-like 9 در فعال سازی سلول های انسانی ناشی از DNA CpG"، مجله ایمونولوژی، جلد. 167، شماره 7، صفحات 3555-3558، 2001.

[22] CA Leifer، MN Kennedy، A. Mazzoni، CW Lee، MJ Kruhlak، و DM Segal، "TLR9 قبل از تحریک در شبکه آندوپلاسمی موضعی شده است." Journal of Immunology, vol. 173، شماره 2، صص 1179-1183، 2004.

[23] E. Latz، A. Schoenemeyer، A. Visintin، و همکاران، "سیگنال های TLR9 پس از انتقال از ER به DNA CpG در لیزوزوم"، Nature Immunology، جلد. 5، نه 2، صفحات 190-198، 2004.

[24] LR Cardon، C. Burge، DA Clayton و S. Karlin، "سرکوب فراگیر CpG در ژنوم های میتوکندری حیوانات"، مجموعه مقالات آکادمی ملی علوم ایالات متحده آمریکا، جلد. 91، شماره 9، صص 3799-3803، 1994.

[25] M. Bliksøen, LH Mariero, MK Torp, et al., "MtDNA خارج سلولی NF-kB را از طریق گیرنده شبه 9 فعال می کند و باعث مرگ سلولی در قلب می شود." Basic Research in Cardiology, vol. 111، شماره 4، ص. 42, 2016.

[26] Y. Liu، W. Yan، S. Tohme، و همکاران، "HMGB1 ناشی از هیپوکسی و تعاملات DNA میتوکندریایی باعث رشد تومور در سرطان کبد از طریق گیرنده Toll-like 9 می شود،" Journal of Hepatology, vol. 63، شماره 1، صفحات 114-121، 2015.

[27] D. Bao, J. Zhao, X. Zhou, et al., "استرس mtDNA ناشی از شکافتن میتوکندری باعث افزایش نفوذ ماکروفاژهای مرتبط با تومور و پیشرفت HCC می شود." Oncogene, vol. 38، شماره 25، صفحات 5007–5020، 2019.

[28] I. Garcia-Martinez, N. Santoro, Y. Chen et al., "DNA میتوکندری هپاتوسیت ها با فعال سازی TLR9 استئاتوهپاتیت غیرالکلی را تحریک می کند." The Journal of Clinical Investigation, vol. 126، شماره 3، ص 859–864، 2016.

[29] Y. Gao، Y. Wang، H. Liu، Z. Liu، و J. Zhao، "DNA میتوکندری از سلول‌های کبدی باعث تحریک بیان اینترلوکین{1}} ماکروفاژها در استئاتوهپاتیت غیر الکلی، بیماری گوارشی و کبدی می‌شود. ، جلد 52، شماره 6، صفحات 637-643، 2020.

[30] JZ Zhang، Z. Liu، J. Liu، JX Ren، و TS Sun، "DNA میتوکندری باعث التهاب می شود و بیان TLR9/NF-kB را در بافت ریه افزایش می دهد." International Journal of Molecular Medicine, vol. 33، شماره 4، صفحات 817-824، 2014.

[31] R. Jing، ZK Hu، F. Lin، و همکاران، "انتشار mtDNA با واسطه میتوفاژی التهاب ناشی از کشش و آسیب سلول های اپیتلیال ریه را از طریق مسیر TLR9/MyD88/NF-kB تشدید می کند." Frontiers in Cell و زیست شناسی توسعه، جلد. 8، ص. 819، 2020.

[32] L. Sun، J. Wu، F. du، X. Chen، و ZJ Chen، "Cyclic GMP-AMP synthase یک حسگر DNA سیتوزولی است که مسیر اینترفرون نوع I را فعال می کند." Science, vol. 339، شماره 6121، صفحات 786-791، 2013.

[33] J. Wu, L. Sun, X. Chen, et al., "Cyclic GMP-AMP یک پیام رسان دوم درون زا در سیگنال دهی ایمنی ذاتی توسط DNA سیتوزولی است." Science, vol. 339، شماره 6121، صفحات 826-830، 2013.

[34] H. Ishikawa، Z. Ma، و GN Barber، "STING ایمنی ذاتی وابسته به اینترفرون نوع I با واسطه DNA درون سلولی را تنظیم می کند." Nature، جلد. 461، شماره 7265، صفحات 788-792، 2009.

[35] X. Cai، YH Chiu، و ZJ Chen، "مسیر cGAS-cGAMPSTING سنجش و سیگنال دهی DNA سیتوزولی"، Molecular Cell، جلد. 54، شماره 2، صفحات 289-296، 2014. [36] M. Motwani، S. Pesiridis، و KA Fitzgerald، "سنسور DNA توسط مسیر cGAS-STING در سلامت و بیماری"، نقدهای طبیعت. ژنتیک، جلد. 20، نه 11، صفحات 657-674، 2019.

[37] A. Ablasser و ZJ Chen، "cGAS در عمل: نقش های گسترش دهنده در ایمنی و التهاب"، Science، جلد. 363، شماره 6431, 2019.

[38] K. McArthur, LW Whitehead, JM Heddleston, et al., "BAK/BAX macropores فتق میتوکندری و جریان mtDNA را در طول آپوپتوز تسهیل می کنند." Science, vol. 359، شماره 6378, 2018.

[39] JS Riley, G. Quarato, C. Cloix, et al., "نفوذپذیری غشای داخلی میتوکندری باعث آزادسازی mtDNA در طول آپوپتوز می شود." The EMBO Journal, vol. 37، شماره 17، 2018.

[40] J. Kim, R. Gupta, LP Blanco, et al., "الیگومرهای VDAC منافذ میتوکندری را تشکیل می دهند تا قطعات mtDNA را آزاد کنند و بیماری لوپوس مانند را ترویج دهند." Science, vol. 366، شماره 6472، صفحات 1531-1536، 2019.

[41] MK Crow، "DNA میتوکندریایی خودایمنی را ارتقا می دهد"، Science، جلد. 366، شماره 6472، ص. 1445-1446، 2019، پسرفت در علم. 2019 دسامبر 20;366(6472):1531-1536.

[42] M. Tigano، DC Vargas، S. Tremblay-Belzile، Y. Fu و A. Sfeir، "حسگر هسته ای شکست در DNA میتوکندری، نظارت ایمنی را افزایش می دهد"، Nature، جلد. 591، شماره 7850، صفحات 477-481، 2021.

[43] AP West, W. Khoury-Hanold, M. Staron, et al., "استرس DNA میتوکندری پاسخ ایمنی ذاتی ضد ویروسی را آغاز می کند" Nature, vol. 520، شماره 7548، صفحات 553-557، 2015.

[44] M. Lamkanfifi و VM Dixit, "مکانیسم ها و عملکردهای التهابی" Cell, vol. 157، شماره 5، صفحات 1013-1022، 2014.

[45] پی. بروز و وی. ایمونولوژی، جلد. 16، شماره 7، صفحات 407-420، 2016.

[46] F. Martinon، K. Burns، و J. Tschopp، "The Inflammasome: a Molecular Platfor باعث فعال شدن کاسپازهای التهابی و پردازش proIL-beta"، Mol Cell، جلد. 10، نه 2، صفحات 417-426، 2002.

[47] SM Srinivasula، JL Poyet، M. Razmara، P. Datta، ZJ Zhang و ES Alnemri، "PYRIN-CARD Protein ASC is a Activating Adapter for Caspase-1"، مجله شیمی بیولوژیکی، جلد 277، شماره 24، صفحات 21119–21122، 2002.

[48] ​​K. Shimada، TR Crother، J. Karlin، و همکاران، "DNA میتوکندری اکسید شده، التهاب NLRP3 را در طول آپوپتوز فعال می کند." Immunity, vol. 36، شماره 3، صفحات 401-414، 2012.

[49] Z. Zhong، S. Liang، E. Sanchez-Lopez و همکاران، "سنتز جدید DNA میتوکندریایی فعال سازی التهابی NLRP3 را امکان پذیر می کند"، Nature، جلد. 560، شماره 7717، صفحات 198-203، 2018.

[50] R. Muñoz-Planillo، P. Kuffffa، G. Martínez-Colón، BL Smith، TM Rajendiran و G. Núñez، "K plus Efflfflfflux عامل رایج فعال سازی التهاب NLRP3 توسط سموم باکتریایی و ذرات است." مصونیت، ج. 38، شماره 6، صص 1142-1153، 2013.

[51] R. Zhou, AS Yazdi, P. Menu, and J. Tschopp, "A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation," Nature, vol. 469، شماره 7329، صفحات 221-225، 2011.

[52] K. Nakahira، JA Haspel، VAK Rathinam و همکاران، "پروتئین های اتوفاژی پاسخ های ایمنی ذاتی را با مهار آزادسازی DNA میتوکندری به واسطه التهاب NALP3 تنظیم می کنند." Nature Immunology, vol. 12، شماره 3، صفحات 222-230، 2011.

[53] V. Hornung، A. Ablasser، M. Charrel-Dennis، و همکاران، "AIM2 dsDNA سیتوزولی را می شناسد و یک کاسپاز{3}} فعال کننده التهاب با ASC تشکیل می دهد،" Nature، vol. 458، شماره 7237، صفحات 514-518، 2009.

[54] T. Fernandes-Alnemri، JW Yu، P. Datta، J. Wu، و ES Alnemri، "AIM2 در پاسخ به DNA سیتوپلاسمی، التهاب و مرگ سلولی را فعال می کند." Nature، جلد. 458، شماره 7237، صفحات 509-513، 2009.

[55] B. Hu, C. Jin, HB Li et al., "Inflammasome AIM2-sensing DNA, مرگ سلولی و آسیب بافتی ناشی از تشعشع را کنترل می کند." Science, vol. 354، شماره 6313، صفحات 765-768، 2016.

[56] Q. Lian، J. Xu، S. Yan، و همکاران، "پاسخ های التهابی روده ای ناشی از شیمی درمانی با ترشح اگزوزوم DNA دو رشته ای از طریق فعال سازی التهابی AIM2 انجام می شود." Cell Research, vol. 27، شماره 6، صص 784-800، 2017.

[57] JH Bae, SII Jo, SJ Kim, et al., "MtDNA بدون سلول در گردش به التهاب مزمن ناشی از التهاب AIM2 در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کمک می کند." Cell, vol. 8، نه 4، ص. 328, 2019.

[58] L. Ning، W. Wei، J. Wenyang، X. Rui، و G. Qing، "محور سیتوزولی DNA-STING-NLRP3 در آسیب حاد ریه موش ناشی از لیپوپلی ساکارید نقش دارد"، Clinical and Translational Medicine، جلد . 10، نه 7، مقاله e228، 2020.

[59] و. 19، شماره 8، مقاله e13186، 2020.

[60] N. Kerur, S. Fukuda, D. Banerjee, et al., "cGAS باعث فعال شدن غیر متعارف التهابی در دژنراسیون ماکولای وابسته به سن می شود." Nature Medicine, vol. 24، شماره 1، صفحات 50-61، 2018.

[61] F. Liu، Q. Niu، X. Fan، و همکاران، "پرایمینگ و فعال سازی التهابی توسط ناقل ویروس آبله قناری ALVAC از طریق مسیر IFN cGAS/IFI{1} نوع STING و حسگر AIM2 مجله ایمونولوژی، جلد. 199، شماره 9، صص 3293-3305، 2017.

[62] MM Gaidt، TS Ebert، D. Chauhan، و همکاران، "آفتاب DNA در سلول های میلوئیدی انسان توسط یک برنامه مرگ سلول STING در بالادست NLRP3 آغاز می شود." Cell, vol. 171، شماره 5، صفحات 1110–1124.e18، 2017، e18.

[63] N. Li، H. Zhou، H. Wu و همکاران، "STING-IRF3 با فعال کردن NLRP3 به اختلال عملکرد قلبی، التهاب، آپوپتوز و پیروپتوز ناشی از لیپوپلی ساکارید کمک می کند." Redox Biology, vol. 24، ص. 101215، 2019.

[64] L. Corrales، SR Woo، JB Williams، SM McWhirter، TW Dubensky Jr. و TF Gajewski، "تضاد مسیر STING از طریق فعال سازی التهاب AIM2 توسط DNA داخل سلولی"، مجله ایمونولوژی، جلد. 196، شماره 7، صفحات 3191-3198، 2016.

[65] Y. Wang, X. Ning, P. Gao et al., "فعال شدن التهاب باعث برهم خوردن کاسپاز-1-واسطه ای از cGAS برای تنظیم پاسخ به عفونت ویروس DNA می شود." Immunity, vol. 46، شماره 3، صص 393-404، 2017.

[66] I. Banerjee, B. Behl, M. Mendonca, et al., "Gasdermin D پاسخ اینترفرون نوع I به DNA سیتوزولی را با مختل کردن هموستاز یونی مهار می کند." Immunity, vol. 49، شماره 3، صفحات 413– 426.e5، 2018، e5.

[67] LD Aarreberg، K. Esser-Nobis، C. Driscoll، A. Shuvarikov، JA Roby، و M. Gale Jr.، "اینترلوکین-1بتا آزادسازی mtDNA را برای فعال کردن سیگنال‌های ایمنی ذاتی از طریق cGAS-STING القا می‌کند. "مول سلول، جلد. 74، شماره 4، صفحات 801–815، 2019، e6.

[68] G. Wu، Q. Zhu، J. Zeng و همکاران، "DNA میتوکندری خارج سلولی باعث فعال شدن التهاب NLRP3 و ایجاد آسیب حاد ریه از طریق TLR9 و NF-kB می شود." Journal of Thoracic Disease, vol. 11، نه 11، صفحات 4816-4828، 2019.

[69] CC Zhao، QM Xie، J. Xu، XB Yan، XY Fan، و HM Wu، "TLR9 واسطه فعال شدن NLRP3 التهابی و استرس اکسیداتیو در التهاب راه هوایی آلرژیک موش است." Molecular Immunology, vol. 125، صفحات 24-31، 2020.

[70] SK Kim، KY Park و JY Choe، "گیرنده شبه Toll 9 در فعال سازی التهابی NLRP3 و تولید IL{4}} از طریق DNA میتوکندریایی ناشی از اورات مونوسدیم نقش دارد." Inflammation، جلد. 43، شماره 6، صفحات 2301-2311، 2020.

[71] B. Temizoz، E. Kuroda، K. Ohata، و همکاران، "آگونیست های TLR9 و STING به طور هم افزایی IFN نوع دوم ذاتی و تطبیقی ​​را القا می کنند،" مجله اروپایی ایمونولوژی، جلد. 45، شماره 4، صص 1159-1169، 2015.

[72] L. Liu، Y. Mao، B. Xu و همکاران، "القا تله های خارج سلولی نوتروفیل در طول آسیب بافت: درگیری مسیرهای STING و گیرنده 9 مانند Toll"، Cell Proliferation، جلد. 52، شماره 3، مقاله e12579، 2019.

[73] Y. Ding، Y. Zheng، J. Huang، و همکاران، "UCP2 اختلال عملکرد میتوکندری، التهاب، و استرس اکسیداتیو را در آسیب حاد کلیه ناشی از لیپوپلی ساکارید بهبود می بخشد." International Immunopharmacology, vol. 71، صفحات 336-349، 2019.

[74] RM Whitaker، LJ Stallons، JE Kneffff، و همکاران، "DNA میتوکندری ادراری یک نشانگر زیستی اختلال میتوکندری و اختلال عملکرد کلیه در آسیب حاد کلیه است." Kidney International, vol. 88، شماره 6، صص 1336–1344، 2015.

[75] Q. Hu، J. Ren، H. Ren، و همکاران، "DNA میتوکندری ادراری اختلال عملکرد کلیوی و آسیب میتوکندری را در آسیب حاد کلیه ناشی از سپسیس شناسایی می کند." Oxidative Medicine and Cellular Longevity، جلد. 2018، شناسه مقاله 8074936، 14 صفحه، 2018.

[76] Q. Hu، J. Ren، J. Wu و همکاران، "سطوح DNA میتوکندری ادراری آسیب حاد کلیه را در بیماران مبتلا به بیماری بحرانی جراحی شناسایی می کند." Shock, vol. 48، شماره 1، صفحات 11-17، 2017.

[77] MPB Jansen، WP Pulskens، LM Butter، و همکاران، "DNA میتوکندریایی در ادرار بیماران SIRS با آسیب حاد کلیه آزاد می شود و با شدت اختلال عملکرد کلیوی ارتباط دارد." Shock, vol. 49، شماره 3، صفحات 301-310، 2018.

[78] H. Yasuda، A. Leelahavanichkul، S. Tsunoda، و همکاران، "Chloroquine و مهار گیرنده Toll-like 9 از آسیب حاد کلیه ناشی از سپسیس محافظت می کند،" مجله آمریکایی فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 294، شماره 5، صفحات F1050– F1058، 2008.

[79] PJ Bakker، AM Scantlebery، LM Butter، و همکاران، "TLR9 واسطه آسیب کبدی از راه دور به دنبال ایسکمی خونرسانی مجدد کلیوی شدید" PLoS One، جلد. 10، نه 9, 2015.

[80] X. Li، Z. Yun، Z. Tan، و همکاران، "نقش گیرنده Toll مانند (TLR) 2 و 9 در ایسکمی کلیوی و آسیب خونرسانی مجدد"، Urology، جلد. 81، شماره 6، صص 1379.e15–1379.e20، 2013.

[81] SJ Han، H. Li، M. Kim، MJ Shlomchik، و HT Lee، "TLR9 لوله پروگزیمال کلیه، آسیب حاد کلیه ایسکمیک را تشدید می کند"، مجله ایمونولوژی، جلد. 201، شماره 3، صفحات 1073-1085، 2018.

[82] SJ Han، RM Williams، V. D'Agati، EA Jaimes، DA Heller، و HT Lee، "هدف گیری انتخابی با واسطه نانوذرات گیرنده 9 شبه Toll توبولار کلیوی آسیب حاد ایسکمیک کلیه را کاهش می دهد"، Kidney International، جلد . 98، شماره 1، صفحات 76-87، 2020.

[83] Q. Lin، S. Li، N. Jiang، و همکاران، "مسیر PINK1-میتوفاژی در برابر آسیب حاد کلیه ناشی از کنتراست از طریق کاهش ROS میتوکندری و فعال سازی التهابی NLRP3 محافظت می کند،" Redox Biology ، جلد 26، ص. 101254، 2019.

[84] LV Fedorova، A. Tamirisa، DJ Kennedy، و همکاران، "اختلال میتوکندری در مدل نفرکتومی پنج ششم نارسایی مزمن کلیه: رویکرد پروتئومی"، BMC Nephrology، جلد. 14، شماره 1, 2013.

[85] A. Tin, ME Grams, FN Ashar, et al., "ارتباط بین تعداد کپی DNA میتوکندری در خون محیطی و بروز CKD در مطالعه خطر آترواسکلروز در جوامع" مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد. 27، شماره 8، ص 2467-2473، 2016.

[86] F. Fazzini, C. Lamina, L. Fendt, et al., "تعداد کپی DNA میتوکندری با مرگ و میر و عفونت در گروه بزرگی از بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرتبط است." Kidney International, vol. . 96، شماره 2، صفحات 480-488، 2019.

[87] R. Meddeb, ZAA Dache, S. Thezenas, et al., "Quantifying Quantifying circulating free-cell DNA in humans," Scientific Reports, vol. 9، نه 1، ص. 5220، 2019.

[88] A. Eirin, A. Saad, H. Tang, et al., "شماره کپی DNA میتوکندری ادراری آسیب مزمن کلیوی را در بیماران مبتلا به فشار خون بالا مشخص می کند" Hypertension, vol. 68، شماره 2، صفحات 401-410، 2016.

[89] CC Chang، PF Chiu، CL Wu و همکاران، "اسید دئوکسی ریبونوکلئیک هسته ای و میتوکندری بدون سلول ادراری با پیش آگهی بیماری های مزمن کلیوی ارتباط دارد." BMC Nephrology, vol. 20، نه 1، ص. 391, 2019.

[90] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "سطح DNA میتوکندری ادراری در بیماریهای مزمن کلیه غیر دیابتی" Clinica Chimica Acta, vol. 484، صفحات 36-39، 2018.

[91] Z. Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "سطح DNA میتوکندری ادراری به عنوان نشانگر زیستی آسیب بافتی در بیماری های مزمن کلیه غیر دیابتی" BMC Nephrology, vol. 19، شماره 1، ص. 367, 2018.

[92] Y. Guo, J. Ni, S. Chen, et al., "MicroRNA{1}} واسطه آسیب حاد لوله ای از طریق تأثیرات بر عملکرد میتوکندری می شود." مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد. 29، شماره 2، صفحات 449-461، 2018.

[93] KW Chung, P. Dhillon, S. Huang, et al., "آسیب میتوکندری و فعال شدن مسیر STING منجر به التهاب و فیبروز کلیه می شود" Cell Metabolism, vol. 30، شماره 4، صفحات 784–799.e5، 2019، e5.

[94] K. Ishii, H. Kobayashi, K. Taguchi, et al., "Kidney اپیتلیال هدفمند فاکتور رونویسی میتوکندری A منجر به تخلیه پیشرونده میتوکندری همراه با بیماری شدید کیستیک می شود." Kidney International, vol. 99، شماره 3، صفحات 657-670، 2021.

[95] Y. Zhuang، M. Yasinta، C. Hu و همکاران، "اختلال میتوکندری باعث فعال شدن التهاب NLRP3 ناشی از آلبومین و آسیب لوله های کلیوی می شود"، مجله آمریکایی فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 308، شماره 8، صفحات F857–F866، 2015.

[96] X. Bi، J. Wang، Y. Liu، Y. Wang، و W. Ding، "درمان MnTBAP آسیب کلیوی ناشی از آلدوسترون را با تنظیم اختلال عملکرد میتوکندری و سیگنالینگ التهابی NLRP3 بهبود می بخشد"، مجله آمریکایی تحقیقات ترجمه، جلد. . 10، نه 11، صفحات 3504–3513، 2018.

[97] W. Gong، S. Mao، J. Yu و همکاران، "حذف NLRP3 از فیبروز کلیه محافظت می کند و ناهنجاری میتوکندری را در موش با نفرکتومی 5/6 کاهش می دهد"، مجله آمریکایی فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 310، شماره 10، صفحات F1081– F1088، 2016.

[98] H. Guo، X. Bi، P. Zhou، S. Zhu، و W. Ding، "NLRP3 defies- Science فیبروز کلیه را کاهش می دهد و اختلال عملکرد میتوکندری را در مدل انسداد یک طرفه حالب در موش بیماری مزمن کلیوی بهبود می بخشد." از التهاب، ج. 2017، شناسه مقاله 8316560، 10 صفحه، 2017.

[99] MI Ekstrand، M. Falkenberg، A. Rantanen، و همکاران، "فاکتور رونویسی میتوکندری A تعداد کپی mtDNA در پستانداران را تنظیم می کند." Human Molecular Genetics, vol. 13، شماره 9، صفحات 935-944، 2004.

[100] M. Patrushev, V. Kasymov, V. Patrusheva, T. Ushakova, V. Gogvadze, and AI Gaziev, "Release of mitochondrial DNA fragments from brain mitochondria of rayed mice," Mitochondrion, vol. 6، نه 1، صفحات 43-47، 2006.

[101] آر. 12، شماره 12، صفحات 2032–2045، 2017.

[102] AN Malik، CK Parsade، S. Ajaz، و همکاران، "DNA میتوکندری در گردش تغییر یافته و افزایش التهاب در بیماران مبتلا به رتینوپاتی دیابتی"، Diabetes Research and Clinical Practice، جلد. 110، شماره 3، صص 257-265، 2015.

[103] K. Chandrasekaran، M. Anjaneyulu، J. Choi، و همکاران، "نقش میتوکندری در نوروپاتی محیطی دیابتی: تاثیر بر NAD به علاوه وابسته به SIRT{2}}PGC-1 -مسیر TFAM،" بررسی بین المللی نوروبیولوژی، جلد. 145، صفحات 177–209، 2019.

[104] H. Rizwan، S. Pal، S. Sabnam و A. Pal، "High glucose augments Generation ROS، اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز را از طریق آبشارهای سیگنالینگ استرس در کراتینوسیت ها تنظیم می کند." Life Sciences, vol. 241، ص. 117148، 2020.

[105] S. Suzuki، Y. Hinokio، K. Komatsu، و همکاران، "آسیب اکسیداتیو به DNA میتوکندری و ارتباط آن با عوارض دیابت"، Diabetes Research and Clinical Practice، جلد. 45، شماره 2-3، صفحات 161-168، 1999.

[106] M. Kakimoto, T. Inoguchi, T. Sonta, et al., "Acumulation of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and mitochondrial DNA deletion in all of diabetic rats," Diabetes, جلد 51، شماره 5، صص 1588-1595، 2002.

[107] K. Sharma, B. Karl, AV Mathew, et al., "Metabolomics نشانه اختلال عملکرد میتوکندری را در بیماری کلیه دیابتی نشان می دهد" مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد. 24، شماره 11، صفحات 1901–1912، 2013.

[108] PZ Wei, BCH Kwan, KM Chow, et al., "سطح DNA میتوکندری ادراری نشانگر تخلیه میتوکندری داخل کلیه و اسکار کلیه در نفروپاتی دیابتی است." Nephrology, Dialysis, Transplantation, vol. 33، شماره 5، صفحات 784-788، 2018.

[109] AN Malik، R. Shahni و MM Iqbal، "افزایش DNA میتوکندری خون محیطی در بیماران دیابتی نوع 2 مبتلا به نفروپاتی"، Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 86، خیر. 2، صفحات e22–e24، 2009.

[110] G. al-Kafaji, A. Aljadaan, A. Kamal, and M. Bakhiet, "تعداد کپی DNA میتوکندری خون محیطی به عنوان نشانگر زیستی بالقوه جدید برای نفروپاتی دیابتی در بیماران دیابتی نوع 2" Experimental and Therapeutic Medicine, vol. . 16، شماره 2، ص 1483-1492، 2018.

[111] H. Cao، J. Wu، J. Luo، X. Chen، J. Yang، و L. Fang، "DNA میتوکندری ادرار: نشانگر اولیه بالقوه نفروپاتی دیابتی"، تحقیقات و بررسی های دیابت/متابولیسم، جلد . 35، شماره 4، مقاله e3131، 2019.

[112] G. Al-Kafaji و J. Golbahar، "استرس اکسیداتیو ناشی از گلوکز بالا تعداد کپی DNA میتوکندری را در سلول های مزانژیال انسان افزایش می دهد." BioMed Research International, vol. ۱۳۹۲، شناسه مقاله ۷۵۴۹۴۶، ۸ صفحه، ۱۳۹۲.

[113] A. Czajka، S. Ajaz، L. Gnudi، و همکاران، "عملکرد میتوکندری تغییر یافته، DNA میتوکندری و کاهش انعطاف پذیری متابولیک در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی"، biomedicine، جلد. 2، نه 6، صفحات 499-512، 2015.

[114] EY Plotnikov، I. Pevzner، L. Zorova، و همکاران، "آسیب میتوکندری و محافظت آنتی اکسیدانی هدفمند میتوکندری در آسیب کلیوی حاد ناشی از LPS"، Antioxidants، vol. 8، نه 6، ص. 176، 2019.

[115] DA Lowes، BMV Thottakam، NR Webster، MP Murphy، و HF Galley، "آنتی اکسیدان هدفمند میتوکندری MitoQ از آسیب اندام در یک مدل لیپوپلی ساکارید-پپتیدوگلیکان از سپسیس محافظت می کند"، Free Radical Biology & Medicine، جلد. 45، شماره 11، صفحات 1559-1565، 2008.

[116] AJ Dare، EA Bolton، GJ Pettigrew، JA Bradley، K. Saeb-Parsy، و MP Murphy، "محافظت در برابر آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه در داخل بدن توسط آنتی اکسیدان هدفمند میتوکندری MitoQ"، Redox Biology، جلد. 5، صص 163-168، 2015.

[117] AV Birk، S. Liu، Y. Soong، و همکاران، "ترکیب هدفمند میتوکندریایی SS{2}} با تعامل با کاردیولیپین، میتوکندری های ایسکمیک را دوباره انرژی می دهد،" مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد . 24، شماره 8، صفحات 1250-1261، 2013.

[118] M. Zhao, Y. Wang, L. Li et al., "ROS میتوکندریایی اختلال عملکرد و التهاب میتوکندری را در آسیب حاد ایسکمیک کلیه با اختلال در نگهداری mtDNA با واسطه TFAM ترویج می کند." Theranostics, vol. 11، نه 4، صفحات 1845-1863، 2021.

[119] Z. Sun، X. Zhang، K. Ito، و همکاران، "بهبود آسیب اکسیداتیو میتوکندری DNA و حذف پس از آسیب ایسکمیک کلیوی توسط دیازوکسید بازکننده کانال KATP"، مجله آمریکایی فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 294، شماره 3، صفحات F491–F498، 2008.

[120] RM Whitaker، D. Corum، CC Beeson و RG Schnellmann، "بیوژنز میتوکندری به عنوان یک هدف فارماکولوژیک: رویکردی جدید به بیماری‌های حاد و مزمن، بررسی سالانه فارماکولوژی و سم شناسی، جلد. 56، شماره 1، صفحات 229-249، 2016.

[121] M. Tran, D. Tam, A. Bardia, et al., "PGC{1}} بهبودی پس از آسیب حاد کلیه را در طول التهاب سیستمیک در موش ها بهبود می بخشد." The Journal of Clinical Investigation, vol. 121، شماره 10، صفحات 4003-4014، 2011.

[122] SR Jesinkey، JA Funk، LJ Stallons، و همکاران، "فورموترول عملکرد میتوکندری و کلیه را پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد بازیابی می کند"، مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد. 25، شماره 6، صص 1157-1162، 2014.

[123] SM Garrett, RM Whitaker, CC Beeson, and RG Schnellmann, "Agonism of the 5-hydroxytryptamine 1F گیرنده بیوژنز میتوکندری و بهبودی از آسیب حاد کلیه را ترویج می کند." مجله فارماکولوژی و تجربی درمانی، جلد. 350، شماره 2، صص 257-264، 2014.

[124] WS Gibbs، JB Collier، M. Morris، CC Beeson، J. Megyesi، و RG Schnellmann، "5-Freceptor HT1 هموستاز میتوکندری را تنظیم می کند و از دست دادن آن آسیب حاد کلیه را تقویت می کند و ریکاوری کلیه را مختل می کند." فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 315، شماره 4، صفحات F1119–F1128، 2018.

[125] R. Che، Y. Yuan، S. Huang، و A. Zhang، "اختلال میتوکندری در پاتوفیزیولوژی بیماری های کلیوی"، مجله آمریکایی فیزیولوژی. فیزیولوژی کلیه، ج. 306، شماره 4، صفحات F367–F378، 2014.

[126] HH Szeto، "رویکردهای فارماکولوژیک برای بهبود عملکرد میتوکندری در AKI و CKD"، مجله انجمن نفرولوژی آمریکا، جلد. 28، شماره 10، ص 2856-2865، 2017.

[127] L. Kazak، A. Reyes، و IJ Holt، "به حداقل رساندن آسیب: مسیرهای ترمیم DNA میتوکندری را دست نخورده نگه می دارد"، Nature Reviews. زیست شناسی سلولی مولکولی، جلد. 13، شماره 10، صفحات 659-671، 2012.

[128] S. Dahal، S. Dubey و SC Raghavan، "تعمیر با واسطه نوترکیبی همولوگ شکستگی‌های دو رشته‌ای DNA در میتوکندری پستانداران عمل می‌کند،" Cellular and Molecular Life Sciences, vol. 75، شماره 9، صفحات 1641-1655، 2018.

[129] P. Sykora, S. Kanno, M. Akbari, et al., "DNA polymerase beta در ترمیم DNA میتوکندری مشارکت می کند" Molecular and Cellular Biology, vol. 37، شماره 16, 2017.

[130] E. Herbers, NJ Kekäläinen, A. Hangas, JL Pohjoismäki, and S. Goffffart, "تفاوتهای خاص بافتی در نگهداری و بیان DNA میتوکندری" Mitochondrion, vol. 44، صفحات 85-92، 2019.

[131] RR Bartz, P. Fu, HB Suliman, et al., "Staphylococcus aureus sepsis باعث ترمیم اولیه DNA میتوکندری کلیه و بیوژنز میتوکندریایی در موش می شود" PLoS One, vol. 9، نه 7، مقاله e100912، 2014.

[132] U. Bhreathnach، B. Griffifffin، E. Brennan، L. Ewart، D. Higgins، و M. Murphy، کمپلکس های "Profifibrotic IHG{1}} با بیماری کلیوی مرتبط با HSPA5 و TRAP1 در میتوکندری،" Biochimica et. Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease, vol. 1863، شماره 4، صص 896–906، 2017.

[133] Y. Li، Y. Shen، K. Jin، و همکاران، "نوکلئاز ترمیم DNA MRE11A به عنوان محافظ میتوکندری عمل می کند و از پیروپتوز سلول T و التهاب بافت جلوگیری می کند." Cell Metabolism, vol. 30، شماره 3، صفحات 477–492.e6، 2019، e6.

[134] CA Castellani، RJ Longchamps، J. Sun، E. Guallar، و DE Arking، "تفکر خارج از هسته: تعداد کپی DNA میتوکندری در سلامت و بیماری"، Mitochondrion، جلد. 53، صفحات 214-223، 2020.