طراحی نانو دارو بر اساس خواص فیزیولوژیکی گلوتاتیون

خلاصه:گلوتاتیون (GSH) به عنوان یک آنتی اکسیدان ضروری در عملکردهای فیزیولوژیکی مهم بدن نقش دارد و آن را تنظیم می کند. GSH نقش مهمی درضد اکسیداسیون, سم زدایی, ضد پیری, تقویت ایمنی، وفعالیت ضد تومور. در اینجا، بر اساس خواص فیزیولوژیکی GSH در بیماری های مختلف، عمدتا از جملهکاهش پذیری قوی GSH, محتوای GSH بالا در سلول های تومور، وکاهش NADPH هنگامی که GSSH به GSH کاهش می یابد، ما به طور گسترده اصول طراحی، اثر و مشکلات احتمالی مختلف را گزارش می کنیمنانو داروها در دیابت, سرطان, بیماری های سیستم عصبیکاوشگرهای فلورسنت، تصویربرداری و غذا. این مطالعات از ارزش فیزیولوژیکی و پاتولوژیک GSH استفاده کامل می کند و روش های طراحی عالی را توسعه می دهدنانو مواد مخدرمربوط به GSH، که اهمیت علمی مهم و ارزش کاربردی برجسته را برای تحقیقات بیماری های مرتبط که GSH در آن شرکت می کند یا به آن پاسخ می دهد، نشان می دهد.

کلید واژه ها:گلوتاتیون؛ خاصیت فیزیولوژیکی؛ نانو مواد مخدر; مرور

برای دریافت سیستانچ برای ضد پیری اینجا را کلیک کنید

1. ساختار گلوتاتیون

گلوتاتیون (GSH) توسط هاپکینز در سال 1921 [1] کشف شد و یک ترکیب تری پپتیدی است که از اسید گلوتامیک، سیستئین و گلیسین از طریق تراکم پیوند پپتیدی تشکیل شده است. نام شیمیایی آن -L-glutamyl-L-cysteyl-glycine و فرمول مولکولی آن C10H17O6SN3 است [2]. دو نوع گلوتاتیون وجود دارد، یعنی گلوتاتیون احیا شده (GSH) و گلوتاتیون اکسید شده (GSSG). ساختار GSH حاوی یک گروه احیا کننده فعال به نام سولفیدریل (-SH) است که به راحتی اکسید و هیدروژنه می شود. گلوتاتیون پراکسیداز (GSH-Px) می تواند GSH را به GSSG کاتالیز کند، در حالی که گلوتاتیون ردوکتاز (GSH-R) می تواند از نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) برای کاتالیز GSSG به GSH استفاده کند. گروه فعال اصلی GSSG پیوند دی سولفیدی (-SS-) است. بیوسنتز GSH مستقیماً توسط سیستم سنتاز کنترل می شود، نه مانند سنتز پروتئین روی ریبوزوم [3-5]. ساختار خاص و روش سنتز در شکل 1 نشان داده شده است.

2. عملکرد فیزیولوژیکی GSH

GSH تقریباً در تمام سلول‌های بدن یافت می‌شود [6]، و به طور گسترده در انواع اندام‌ها و بافت‌های ضروری مانند خون، کبد و کلیه وجود دارد که در آن‌ها کبد و کلیه مواد اصلی مصنوعی، متابولیکی و دفعی هستند. اندام های GSH [7]. به طور کلی، GSH نقش فیزیولوژیکی مهمی در موجودات دارد، در حالی که GSSG برای دستیابی به فعالیت فیزیولوژیکی باید به GSH کاهش یابد. GSH عملکرد طبیعی سیستم ایمنی را حفظ می کند و اثرات آنتی اکسیدانی و سم زدایی آشکاری دارد. علاوه بر این، ساختار منحصربه‌فرد GSH باعث می‌شود که آن رادیکال‌های آزاد رادیکال‌های آزاد را در بدن حذف کنند [8-10]. بنابراین، GSH دارای مزایای نقش عالی در ضد پیری، افزایش ایمنی و فعالیت ضد تومور است [11-13]. هنگامی که مقدار کمی از H2O2 در سلول تولید می شود، GSH با GSH-Px H2O2 را به H2O کاهش می دهد، در حالی که به GSSG اکسید می شود. GSSG H پلاس را می پذیرد و با GSH-R به GSH کاهش می یابد، به طوری که واکنش مهار رادیکال های آزاد در بدن می تواند ادامه یابد، که از ساختار و عملکرد غشای سلولی در برابر تداخل و آسیب اکسیدها محافظت می کند [14]. علاوه بر این، GSH همچنین دارای یک فعالیت تسکین دهنده در مسمومیت تحریکی عصبی [15] است که می تواند برای کاهش واکنش های سمی و جانبی ناشی از شیمی درمانی در بیماران مبتلا به تومورهای بدخیم مورد استفاده قرار گیرد [16].

اگرچه GSH نقش مهمی در عملکردهای فیزیولوژیکی ایفا می کند، محدودیت های قابل توجهی از جمله ناتوانی آن در نفوذ به غشای سلولی، اکسیداسیون آسان، پایداری ضعیف و فراهمی زیستی کم که به طور چشمگیری اثربخشی درمان در بیماری ها را به خطر می اندازد، باقی مانده است. نانوتکنولوژی یک فناوری جدید دارورسانی است که ماده فعال بیولوژیکی را عمدتاً از طریق روش‌های فیزیکی، شیمیایی و سایر روش‌های ترکیبی روی نانومواد تعبیه یا اصلاح می‌کند. نانوذرات تشکیل‌شده توسط کپسوله‌سازی یا خودآرایی نه تنها می‌توانند از فعالیت بیولوژیکی GSH محافظت کنند، بلکه پایداری و فراهمی زیستی آن را نیز بهبود می‌بخشند. علاوه بر این، ویژگی کاهش قوی GSH در ریزمحیط می‌تواند برای جدا کردن نانوذرات واکنش‌دهنده ردوکس خاص به منظور دستیابی به اثرات رهش کنترل‌شده و هدف داروها استفاده شود. بنابراین، در این بررسی، به طور جداگانه بر روی اصول طراحی، اثرات و مشکلات احتمالی نانوداروهای مختلف بر اساس ویژگی فیزیولوژیکی GSH در بیماری‌های مختلف تمرکز می‌کنیم. علاوه بر این، چالش‌های فعلی و استراتژی‌های آینده برای توسعه نانوداروها نیز از نقطه‌نظر کاربرد عملی مورد بحث قرار گرفته‌اند.

3. سیستم های تحویل نانو دارو

با سرمایه‌گذاری بالا و توسعه سریع در سال‌های اخیر، نانوتکنولوژی در تمامی زمینه‌های علوم و فناوری زیست‌پزشکی به کار گرفته شده است [17]. به طور مشابه، نانوتکنولوژی یک رویکرد جدید برای دارورسانی، به ویژه دارورسانی هدفمند ارائه می‌کند. سیستم‌های دارورسانی هدفمند، داروهای مورد نظر را به قسمت‌های بیمار می‌رسانند و توزیع را به بافت‌ها یا سلول‌های طبیعی کاهش می‌دهند [18]. مزایای نانوذرات به عنوان سیستم های دارورسانی به شرح زیر است: (1) داروهای نامحلول را حل می کند و از تجزیه دارو در بدن جلوگیری می کند. (2) طولانی شدن زمان گردش داروها؛ (3) زیست سازگاری و زیست تخریب پذیری خوبی را نشان می دهد. (4) دارای ظرفیت بارگیری دارو بالا و سمیت کم است. (4) داروها را به طور انتخابی به اهداف درمانی، مانند بافت تومور، سلول‌های تومور، سلول‌های استرومایی مرتبط با تومور و اندامک‌های فرعی تحویل می‌دهند [19]. تاکنون مواد متعددی مانند پلیمرها، لیپیدها و مواد معدنی توسعه یافته و به عنوان حامل دارو برای کنترل رفتار رهاسازی داروها استفاده شده است [20،21]. علاوه بر این، تحریک پاسخ REDOX در درمان بیماری بسیار ارزشمند بوده و به طور گسترده در دارورسانی نانو پزشکی استفاده می شود [22،23]. پتانسیل های REDOX در ریزمحیط ها در بافت های مختلف چند متغیره هستند و می توان از آنها برای طراحی سیستم های تحویل حساس به REDOX استفاده کرد. بنابراین، طراحی و ساخت نانوذرات پاسخگو به گلوتاتیون ممکن است یک رویکرد امیدوارکننده برای دارورسانی هدفمند باشد [24].

4. طراحی نانو دارو برای دیابت بر اساس خواص فیزیولوژیکی GSH

4.1. طراحی نانو دارو بر اساس نقش GSH در استرس اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو به عنوان یک پاتوژنز غالب برای دیابت تایید شده است و هیپرگلیسمی یک عامل خطر اولیه برای ترویج تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) است. انواع مختلفی از ROS وجود دارد، مانند آنیون سوپراکسید (O2-)، پراکسید هیدروژن (H2O2)، رادیکال هیدروکسیل (OH-)، دی اکسید نیتروژن (NO2) و رادیکال های آزاد اکسید نیتریک (NO) و غیره [25]. یک سری از آنتی اکسیدان ها در بدن طبیعی شامل ویتامین A، ویتامین C، ویتامین E، GSH، سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، GSH-Px، و GSH-R و غیره می باشد [26]. در میان آنها، GSH یکی از اعضای مهم آنتی اکسیدان درون زا بدن است. مزایای آن از بین بردن رادیکال های آزاد، کاهش آسیب و حفظ تعادل ردوکس در سلول ها است [27]. هنگامی که بدن توسط رادیکال های آزاد مورد حمله قرار می گیرد، GSH می تواند به عنوان یک پاک کننده مستقیم رادیکال های آزاد، یک سوبسترای مشترک GSH-Px، یک کوفاکتور یک واکنش آنزیمی و یک مزدوج از بسیاری از واکنش های درون زا برای بهبود استرس اکسیداتیو و تاخیر استفاده شود. توسعه دیابت [28].

شایان ذکر است، بسیاری از محققان بر اساس نقش فیزیولوژیکی GSH در استرس اکسیداتیو، نانوداروهایی را برای درمان دیابت و عوارض طراحی کرده اند. وی وانگ و همکاران [29] یک لیپوزوم آنتی اکسیدانی گلوتاتیون (GSH-LIP) جدید را برای استفاده در درمان نفروپاتی دیابتی طراحی کرد. GSH-LIP نه تنها می تواند فراهمی زیستی GSH را بهبود بخشد، بلکه ROS اضافی ناشی از استرس اکسیداتیو را نیز حذف کرده و ظرفیت آنتی اکسیدانی را بهبود می بخشد. شیائو و همکاران [30] یک سیستم تحویل متشکل از Eudragit L{5}} سیستئین روده / نانوذرات گلوتاتیون کاهش یافته (Eul-cys/GSH NPs) برای تحویل خوراکی انسولین ایجاد کرد. آنها دریافتند که Eul-cys/GSH NPs می‌تواند جذب روده‌ای انسولین را افزایش داده و زمان کاهش قند خون را طولانی‌تر کند، که نشان می‌دهد Eul-cys/GSH NPs ممکن است یک سیستم تحویل امیدوارکننده برای درمان دیابت باشد. طرح‌های نانوداروی فوق GSH به این صورت بود که داروها در فسفولیپیدها یا مواد آمفی‌فیلیک مانند لیپوزوم‌ها و میسل‌ها محصور شدند، همانطور که در شکل 2A نشان داده شده است. کوان و همکاران [31] نانوذرات مغناطیسی متصل به GSH را طراحی کردند که از طریق پیوند کووالانسی GSH و نانوذرات تهیه شدند. نشان داده بود که این نانوذره مغناطیسی متصل به GSH می‌تواند تقریباً 87 درصد فعالیت آنزیمی را حفظ کند و پپتید شبه گلوکاگون{16}}، یک هورمون پپتیدی برای درمان دیابت نوع 2، به دست آورد. این طرح از نانو دارو، SH را در GSH با silla-NH2 با پیوند کووالانسی ترکیب می‌کرد، همانطور که در شکل 2B نشان داده شده است. متقی‌پیشه و همکاران. [32] کشف کردند که عصاره‌های S. marianum، B. vulgaris و D. sophia با ترکیب نانوذرات CuO تأثیر خاصی بر موش‌های دیابتی دارند و می‌توانند به طور قابل‌توجهی محتوای GSH-Px را برای جلوگیری از اکسیداسیون GSH کاهش دهند. گروه تحقیقاتی گوروناتان [33] از نانوذرات طلا (AuNPs) برای درمان دیابت استفاده کرد و خلأهای موجود در سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی بدن را جبران کرد. نتایج تجربی نشان داد که سطوح GSH، سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز و GSH-Px در موش‌های دیابتی تحت درمان با AuNP، با مهار پراکسیداسیون لیپیدی و تولید ROS در طول هیپرگلیسمی، به‌طور معنی‌داری افزایش یافت. بیشتر این نانوداروها نانو آنزیم‌های فعالی هستند که مستقیماً روی GSH یا GSH-Px برای تنظیم سنتز GSH عمل می‌کنند، همانطور که در شکل 2C نشان داده شده است.

شکل 2. نانوداروهای دیابت بر اساس GSH طراحی شده اند. (الف) GSH برای تهیه نانوذرات گلوتاتیون احیا شده (Eul-cys/GSH NPs) در داخل اودراژیت L100-سیستئین Enteric محصور شد [30]. (ب) نانوذرات مغناطیسی متصل به GSH (SPION@silica-NH2). GSH با انیدرید مالئیک واکنش داده شد تا نانوذرات SPION@silica-GSH را تشکیل دهد [31]. (C) تصاویر میکروسکوپ الکترونی عبوری از نانوذرات CuO و آنزیم نانوذرات طلا [32،33]

4.2. طراحی نانو دارو بر اساس نقش GSH در مسیر پلیول

هنگامی که غلظت گلوکز خون در دیابت افزایش می یابد و از ظرفیت متابولیک طبیعی فراتر می رود، مقدار زیادی گلوکز از طریق مسیر پلیول متابولیزه می شود. آلدوز ردوکتاز (AR) در مسیر پلی ال، گلوکز بیش از حد به سوربیتول را توسط NADPH به عنوان کوفاکتور کاهش می دهد. مقدار زیادی از تجمع سوربیتول منجر به سوربیتول بیش از حد در سلول می شود و به دلیل چربی دوستی کم به نفوذپذیری سلول آسیب می رساند. متعاقباً، سوربیتول به غشای سلولی نفوذ نمی کند و بیشتر باعث تورم و پارگی سلول می شود و باعث ایجاد یک سری دیابت و ایجاد عوارض مزمن می شود [34-37]. GSSH می تواند NADPH را تخلیه کند و توسط GSH-R به GSH کاهش یابد. اگر سنتز GSH طبیعی باشد یا کاهش چشمگیری در GSH رخ دهد، مصرف NADPH مسلما افزایش می یابد [21]. از این رو، مسیر پلیول معکوس می شود تا تولید سوربیتول را مهار کند، که هدف جدیدی برای پیشگیری و کاهش دیابت فراهم می کند (شکل 3A).

با رقابت برای NADPH با GSH-R و در نتیجه منجر به کاهش مقدار GSH، مسیر پلیول حساسیت به استرس اکسیداتیو درون سلولی را افزایش می‌دهد. وانگ و همکاران [29] لیپوزوم های آنتی اکسیدانی جدید GSH (GSH-LIP) را تهیه کردند که در درمان نفروپاتی دیابتی به کار رفت. این نشان داد که GSH-LIP به طور موثر NADPH را کاهش می دهد تا مسیر پلیول را مسدود کند، و به طور چشمگیری نفروپاتی دیابتی را تسکین می دهد، که مبنای نظری جدیدی برای تحقیقات نانودارویی در درمان نفروپاتی دیابتی فراهم می کند.

5. طراحی نانو دارو برای تومور بر اساس خواص فیزیولوژیکی GSH

5.1. نانوذرات مکانیسم‌های هدف‌گیری تومور را پیاده‌سازی می‌کنند

5.1.1. هدف گذاری غیرفعال

هدف گیری غیرفعال عمدتاً به اندازه نانومتری آن و ساختار میکروواسکولار در محل تومور بستگی دارد. در مقایسه با بافت‌های طبیعی، اکثر بافت‌های تومور به دلیل رشد شدید و متابولیسم، بازسازی عروقی ناقص دارند، با فاصله 10-1000 نانومتر بین اندوتلیوم عروقی. بنابراین، نانوذرات با اندازه متناظر می‌توانند از طریق گردش خون به بافت‌های تومور برسند و از طریق اثر نفوذپذیری و احتباس افزایش یافته (EPR) در بافت‌های تومور غنی‌سازی می‌شوند [38]. عموماً اعتقاد بر این است که نانوذرات 10-100 نانومتری اثر EPR بهتری دارند [39]. از سوی دیگر، وضعیت رشد و تراکم اندوتلیال عروقی در نواحی تومور نیز می تواند بر اثر EPR تأثیر بگذارد [40].

5.1.2. هدف گذاری فعال

به منظور افزایش بیشتر جذب سیستم تحویل نانودارو توسط سلول‌های تومور، سطح نانوذرات را می‌توان با لیگاندهای هدف‌دار فعال اصلاح کرد، به طوری که آنها می‌توانند از طریق اندوسیتوز با واسطه گیرنده لیگاند با شناسایی گیرنده‌های خاص روی سلول‌ها وارد سلول شوند. سطح سلول های تومور [41]. در مقایسه با هدف‌گیری غیرفعال، نانوذرات هدف‌گیری فعال ویژگی قوی‌تری دارند و می‌توانند به طور قابل‌توجهی غلظت داروی داخل سلولی را در سلول‌های تومور افزایش دهند [42].

5.1.3. میکرومحیط تومور پاسخگو سیستم تحویل نانو دارو

در مقایسه با بافت‌های طبیعی، بافت‌های تومور و سلول‌ها ویژگی‌های منحصربه‌فردی از ریزمحیط را دارند که عمدتاً جنبه‌های زیر را منعکس می‌کنند [43]: (1) مقدار pH: محیط تومور ضعیف اسیدی است، pH 6.5-7.{5}}. انکلوزیون یا لیزوزوم سلول های تومور دارای pH پایین 4 است.0-6.0 [44]; (2) سلول های تومور یک محیط تقلیل دهنده را ارائه می دهند که در آن غلظت گلوتاتیون می تواند به 1-10 میلی مولار برسد که 100-1000 برابر محیط خونی است [45]. (3) میتوکندری سلول های تومور یک محیط اکسیداتیو را ارائه می دهد که در آن غلظت گونه های فعال اکسیژن (ROS) می تواند به سطح میلی مولار برسد [46]. سیستم تحویل نانودارو پاسخگو به pH: تغییر خواص بدن تحت تحریک pH باعث می‌شود که نانوذرات برای رسیدن به هدف تحویل دارو در سلول‌های تومور، دپلیمریزه شوند [47]. سیستم تحویل نانو داروی کاهشی: با توجه به اختلاف غلظت GSH در سلول‌های تومور و بافت‌های طبیعی، مواد نانوحامل حساس به کاهش طراحی می‌شوند. پیوندهای دی سولفیدی یا دی سلنیوم موجود در مواد حامل را می توان با GSH داخل سلولی کاهش داد و شکسته شد، در نتیجه تغییرات شدیدی در خواص حامل ایجاد کرد و داروهای کپسوله شده را آزاد کرد [48].

5.2. طراحی نانو دارو بر اساس کاهش NADPH در طی کاهش GSSG در فروپتوزیس

فروپتوزیس یک مسیر مرگ سلولی برنامه ریزی شده است که دارای تغییر هموستاز آهن و ردوکس است. به طور کلی اعتقاد بر این است که ویژگی فروپتوز تجمع ROS متکی بر آهن است که منجر به بروز پراکسیداسیون لیپیدی و مرگ سلولی می شود [49]. علاوه بر این، فروپتوز همچنین کاهش تنظیم آنزیم هسته GPX4 در سیستم آنتی اکسیدانی (سیستم گلوتاتیون) را نشان می دهد. پراکسیدهای لیپیدی توسط GPX4 پاکسازی خواهند شد. اگر فعالیت GPX4 مهار شود، پراکسیدهای لیپیدی بیشتری تولید می شود که منجر به عدم تعادل اکسیداتیو و وقوع فروپتوز می شود [50]. بنابراین، مهار GPX4 یا مدولاسیون بیوسنتز GSH برای کاهش فعالیت GPX4 دو رویکرد معمولی برای القای فروپتوز است. GSSG با GSH-R و مصرف NADPH به GSH کاهش می یابد. NADPH یک عامل کاهنده درون سلولی ضروری برای حذف هیدروپراکسیدهای لیپیدی است و هنگامی که این فرآیندها مختل شوند، فروپتوز ایجاد می شود [51]. علاوه بر این، مکانیسم دیگر فروپتوزیس اسید آراشیدونیک/آدرنیک اسید (AA/AdA) است که در آن تجمع PE-AA-OOH یکی دیگر از نشانگرهای آشکار فروپتوز است. شایان ذکر است که تجمع PE-AA-OOH در سلول ها به فعالیت GPX4 بستگی دارد و PE-AA-OOH می تواند در حضور GPX4 به PE-AA-OH اکسید شود [52-54]. بنابراین، کاهش NADPH، کمبود بیش از حد PE-AA-OOH، و کمبود GPX4 به طور کلی به عنوان ویژگی های اصلی فروپتوز القایی [55-57]، همانطور که در شکل 3B نشان داده شده است، پیشنهاد می شود.

شکل 3. پاتوژنز GSH در: (الف) مکانیسم مسیر پلیول [21]. (ب) مکانیسم فروپتوز [58].

وانگ و همکاران [58] پیوند آزوبنزن را با پلی پپتید کونژوگه با نیترویمیدازول (DHM@RSL3) طراحی کرد که در یک محیط بی هوازی شکافت. نانومیسل‌های DHM@RSL3 وارد سلول‌ها شدند و برای آزادسازی RSL3، نوعی مهارکننده GPX4، شکافتند. در همین حال، آزوبنزن NADPH، یک کوآنزیم کلیدی در سنتز GSH و Trx(SH)2 را کاهش می دهد و در نتیجه باعث کاهش محتویات GSH و Trx(SH)2 می شود و باعث القای دوگانه فروپتوز برای ترویج آپوپتوز سلول های تومور می شود. ژائو و همکاران [59] یک القا کننده فلورسانس FL آهن RSL3 را تهیه کرد که در میسل ها برای هدف قرار دادن GPX4 محصور شد. آنها دریافتند که در مدل‌های سلولی آدنوکارسینومای تخمدان انسانی مقاوم به دارو، میسل‌های RSL3 30 برابر سمی‌تر از میسل‌های کنترل فعال هستند. این عمدتا به دلیل کاهش GSH است که توانایی RSL3 را برای القای فروپتوز افزایش می دهد.

5.3. طراحی نانو دارو بر اساس توانایی کاهش GSH در ریزمحیط تومور

5.3.1. نظریه حساسیت به ردوکس در سیستم تحویل نانو دارو

GSH به عنوان بافر ردوکس مرکاپتان-دی سولفید اولیه به عنوان یک عامل کاهنده در سلول ها در نظر گرفته می شود [6{3}}،61]. غلظت GSH در خون تنها 0.1 تا 1 درصد از غلظت سلول‌ها است [62]، از این رو خون معمولاً محیطی است که در آن واکنش‌های ردوکس کمتر واسطه GSH است. با این حال، سلول‌های تومور به عنوان متابولیسم غیرطبیعی تومور و افزایش سطح GSH در هنگام تولید استرس اکسیداتیو مشخص می‌شوند، و غلظت سیتوزولی GSH در سلول‌های تومور (2-20 mmol·L-1) 1000 برابر بیشتر از سلول‌های طبیعی است که منجر به ارائه محیط کاهنده قوی [63،64]. این تفاوت شدید در غلظت باعث می شود که GSH یک محرک ردوکس در سیستم دارورسانی باشد. بنابراین، یک سیستم تحویل نانوداروی هدفمند حساس به ردوکس پدیدار شده است که ویژگی اصلی طراحی آن، معرفی پیوندهای شیمیایی پاسخگو در ستون فقرات حامل، زنجیره جانبی یا عامل اتصال عرضی است. علاوه بر این، این پیوندهای شیمیایی در محیط طبیعی بدن انسان از جمله خون و بافت نسبتاً پایدار هستند، اما به راحتی تحت واکنش های ردوکس با غلظت های بالای GSH قرار می گیرند که منجر به جدا شدن پیوندهای شیمیایی برای آزادسازی داروها و رسیدن به تحویل دقیق می شود. داروها در سلول های تومور [65،66].

5.3.2. پیوندهای شیمیایی که با GSH واکنش می دهند

پیوندهای شیمیایی حساس به ردوکس نقش مهمی در سیستم تحویل هدفمند نانودارو حساس به اکسیداسیون و کاهش، که معادل سوئیچ سیستم تحویل است و مستقیماً بر رهایش دارو تأثیر می‌گذارد، ایفا می‌کند. برخی از پیوندهای شیمیایی حساس به اکسیداسیون و کاهش متداول وجود دارد، مانند پیوند دی سولفیدی (-SS-)، پیوند مونو تیو اتر (-S-)، پیوند مزدوج -Pt-O-، پیوند مزدوج با دیزلنید (-Se-Se-) ، پیوند مزدوج -Se-N-، پیوند سلنیوم مونو (-Se-). در میان آنها، پیوند دی سولفید به طور گسترده ای برای توسعه یک سیستم تحویل داروی پاسخگو به کاهش برای درمان سرطان استفاده شده است. انواع و ویژگی های پیوندهای شیمیایی حساس به ردوکس رایج در جدول 1 نشان داده شده است.

5.3.3. طراحی نانو دارو بر اساس پیوندهای شیمیایی مختلف نانودارو با SS

پیوند دی سولفیدی (SS) یکی از رایج‌ترین پیوندهای حساسیت کاهشی GSH است و روش اصلی معرفی -SS- طراحی پیش‌داروهایی با پیوندهای حساس به ردوکس است. شائو و همکاران [67] با موفقیت کمپتوتسین و کلرامبوسیل را با پیوندهای دی سولفیدی برای طراحی یک پیش داروی جدید مزدوج با دارو ترکیب کرد. تحت غلظت بالای GSH در سلول های تومور، پیوندهای دی سولفید از بین می روند و به طور موثر این دو داروی ضد سرطان را آزاد می کنند. در مقایسه با یک داروی ضد سرطان، دو داروی ضد سرطان نه تنها می توانند به طور موثر سلول های تومور را از بین ببرند، بلکه به طور قابل توجهی اثرات جانبی نامطلوب روی سلول های طبیعی را کاهش می دهند (شکل 4A). خرسند و همکاران [68] میسل های تجزیه پذیر پاسخگو به تیول متشکل از یک بلوک پلیمری متاکریلات با برچسب دی سولفید آویز (PHMssEt) و یک بلوک پلی آبدوست (اتیلن اکسید) (PEO) طراحی کردند. پیوند دی سولفیدی در PEO-b-PHMssEt تحت تأثیر GSH شکافته می‌شود که منجر به ناپایداری میسل‌های خودآرایی می‌شود. این ناپایداری میسل ناشی از GSH توزیع اندازه آنها را تغییر داد و توده های بزرگی را تشکیل داد، در نتیجه انتشار داروهای ضد سرطان محصور شده را افزایش داد و برنامه های کاربردی دارورسانی چند منظوره را ارائه داد (شکل 4B). سان و همکاران [69] نانوذرات PTX-SS CIT را با حساسیت ردوکس دوگانه بالاتر، انتشار داروی خاص تومور سریع‌تر و فعالیت ضد تومور قوی‌تر تهیه کردند (شکل 4C). لو و همکاران [70] کونژوگه های جدید پاسخگو به اکسیداسیون و کاهش را با پل زدن PTX و OA با یک پیوند دی سولفیدی (PTX-SS-OA) طراحی کرد. نانوذرات PTX SS-OA برتری مشخصی نسبت به تاکسول و PTX-OA نشان دادند و تومور تقریباً به طور کامل در موش‌ها پس از درمان با نانوذرات ناپدید شد (شکل 4D). علاوه بر این، طرح‌های نانوداروی زیادی برای درمان ضد تومور مبتنی بر پیوندهای دی سولفیدی وجود دارد [71،72] که چشم‌انداز امیدوارکننده‌ای را برای طراحی سیستم تحویل نانودارو ارائه می‌دهد.

شکل 4. طراحی شماتیک داروهای مختلف ضد سرطان پاسخگو به GSH با باند دی سولفید. (الف) کمپتوتسین و کلرامبوسیل کونژوگه شده با داروهای ضد سرطان فوق مولکولی باند دی سولفیدی (SS). تجزیه نانوذرات به CPT با GSH [67]. (ب) میسل های تجزیه پذیر PEO-b PHMssEt پاسخگو به GSH. PEO-b-PHMssEt برش به PEO-b-PHMSH با GSH [68]. (C) پیش داروهای پل شده با پیوند دی سولفیدی PTX-SS-CIT به ترکیبات مختلف با GSH [60]; (د) کونژوگه‌های واکنش‌دهنده ردوکس با پل زدن PTX و OA با پیوند دی سولفیدی (PTX-SS-OA). PTX-SS-OA برش به PTX با GSH [70].

بیشتر بخواهید:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plus 86 15292862950