نارینگین و هسپریدین با سمیت کبدی ناشی از دیکلوفناک در موش‌های صحرایی نر نژاد ویستار از طریق فعالیت‌های آنتی‌اکسیدانی، ضد التهابی و ضدآپوپتوز مقابله می‌کنند.

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

4. بحث

دیکلوفناک سدیم یک نماینده شناخته شده داروها (NSAIDs) است و به طور گسترده برای کنترل درد و التهاب با منشاء روماتیسمی و غیر روماتیسمی استفاده می شود[35]. با عوارض جانبی جدی از جمله زخم معده و صدمات کبدی، کلیوی و قلبی مرتبط بود [36-38]. مرکبات یکی از پرمصرف‌ترین میوه‌ها در سرتاسر جهان است و مطالعات متعددی فعالیت‌های سلامتی قابل‌توجهی مانند آنتی‌اکسیدان، ضد سرطان، ضد التهاب و فعالیت‌های محافظت از قلب و عروق را نشان داده‌اند [39]. چنین فعالیت هایی تا حد زیادی به ترکیبات شیمیایی متنوع مرکبات، از جمله ویتامین ها، مواد معدنی، ترپنوئیدها و فلاونوئیدها بستگی دارد که به دلیل اثرات مفید متمایزشان بر سلامت انسان، توجه روزافزونی را به خود جلب کرده اند. میوه ها و سبزیجات مصرفی روزانه منابع غنی از مواد مغذی مانند کربوهیدرات ها، ویتامین ها و مواد معدنی و غیر مغذی هستند.

ترکیبات، به ویژه پلی فنل ها از جمله فلاونوئیدها و اسیدهای فنولیک [40]. فلاونوئیدها به ویژه فلاوانون ها که حاوی هسپریدین و نارینگین هستند، به دلیل خواص آنتی اکسیدانی خود و به عنوان مولکول های ارتقاء دهنده سلامتی با فعالیت های بیولوژیکی چند منظوره به خوبی شناخته شده اند. نشان داده شده بود که آنها التهاب را کاهش می دهند، گونه های اکسیژن فعال را خاموش می کنند [41]، و از سمیت های کبد، کلیه و قلب و همچنین انواع مختلفی از سرطان جلوگیری می کنند [42-44].

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا کلیک کنید

مطالعه حاضر به منظور بررسی اثرات پیشگیرانه نارینژین، هسپریدین و ترکیب آنها در برابر آسیب کبدی ناشی از دیکلوفناک در موش صحرایی و برای روشن کردن نحوه عملکرد با ارزیابی اثرات بر استرس اکسیداتیو، سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی، التهاب و آپوپتوز انجام شد. . مطالعه حاضر نشان داد که تجویز دیکلوفناک عمیقاً افزایش قابل توجهی در سرم ایجاد کردآنزیمفعالیت های (ALT، AST، LDH، ALP، و GGT)، سطح بیلی روبین، و سطوح سیتوکین پیش التهابی (TNF- و IL{1}}) و همچنین بیان mRNA ژن LPO، کاسپاز-3 و p53 کبد، اما کاهش قابل توجهی در سرم ایجاد کردضد التهابسطح سیتوکین (IL{0}}) و محتوای GSH کبد و همچنین فعالیت‌های SOD و GPx. این تغییرات منعکس کننده استهپاتوسیتآسیب و نکروز، اختلال عملکرد کبد صفراوی، افزایش استرس اکسیداتیو، سرکوب سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی و افزایش التهاب و آپوپتوز. مطالعه حاضر با بسیاری از انتشارات قبلی [45-51 مطابقت دارد. تغییرات بیوشیمیایی و پاتوفیزیولوژیک موجود در موش های تزریق شده با دیکلوفناک با تغییرات بافتی کبد از جمله دژنراسیون هیدروپیک و واکوئلی سلول های کبدی، سلول های التهابی مرتبط است.نفوذنکروز کانونی کبدی،آپوپتوزاحتقان رگ ها و سینوس ها، تغییرات چربی، تکثیر سلول های کوپفر و

هیپرپلازی اپیتلیال پوشاننده کانال های صفراوی. نمرات بافت شناسی این ضایعات در موش های تزریق شده با دیکلوفناک تحت درمان با نارینگین و/یا هسپریدین نسبت به گروه کنترل تزریق شده با دیکلوفناک بسیار کمتر بود. تأثیر این ترکیب بیشترین تأثیر را در کاهش امتیاز ضایعات داشت. ضایعات بافتی قبلی در موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک ممکن است به افزایش استرس اکسیداتیو و انتشار بیش از حد رادیکال‌های آزاد و ROS نسبت داده شود. این تولید تشدید شده تجویز ROS، آپوپتوز را از طریق مسیر ذاتی فعال می کند، نکروز سلولی را از طریق پراکسیداسیون لیپیدهای غشایی تشدید می کند و شکستگی و جهش DNA را با آسیب اکسیداتیو تحریک می کند |43، 52] (شکل 6). علاوه بر اثرات نکروزی آن، افزایش TNF- ممکن است آپوپتوز هپاتوسیت را از طریق پیوند به گیرنده TNF (TNFR) و گیرنده های مرگ که منجر به فعال شدن مسیر بیرونی آپوپتوز می شود، افزایش دهد [43، 52،53] (شکل 6). به نوبه خود، اثرات بهبود نارینژین و هسپریدین بر ضایعات بافتی کبد و همچنین بهبود پارامترهای بیوشیمیایی سرمی ممکن است به دلیل اثرات سرکوب‌کننده این دو فلاونوئید بر استرس اکسیداتیو و تقویت سیستم دفاعی آنتی‌اکسیدانی علاوه بر اثرات سرکوب‌کننده بر روی آن باشد. واسطه های التهابی مانند TNF- و IL{12}} (شکل 6). در توافق با نتایج ما، GökCimen و همکاران. [54)، تان و همکاران. [55]، و ال کردی و مخلوف [56] نکروز سلولهای کبدی و التهاب بینابینی و اطراف پورتال را نشان دادند که نشان دهنده هپاتیت حاد در حیواناتی است که دیکلوفناک تجویز شده است. همچنین، القاسومی [49] گزارش داد که موش های تحت درمان با دیکلوفناک، نکروز پل زدن زودرس و ارتشاح لنفوسیتی را نشان دادند.

در مطالعه حاضر، سطح آلبومین سرم در همه گروه ها تغییر معنی داری نداشت. آلبومین سرم منعکس کننده ظرفیت مصنوعی سلول های کبدی است زیرا آلبومین توسط سلول های کبدی (هپاتوسیت ها) تشکیل می شود. تغییر غیر قابل توجه سطح آلبومین سرم در گروه دیکلوفناک علیرغم افزایش قابل توجه آنزیم های سرم که عمدتاً یا تا حدی از کبد به پلاسما نشت می کند، ما را به این موضوع سوق داد که هپاتوسیت های تحت استرس و زنده مانده ممکن است توانایی سنتز بیشتر را افزایش دهند. آلبومین به عنوان یک مکانیسم جبرانی

در مطالعه حاضر، انفیلتراسیون سلول های التهابی در کبد موش های صحرایی تزریق شده با دیکلوفناک با افزایش سطح سرمی سیتوکین های التهابی (TNF- و IL{2}}) و کاهش سطح سرمی سایتوکین ضد التهابی همراه بود. ، IL-4. این یافته ها با بسیاری از انتشارات قبلی مطابقت دارد. حسین و همکاران [50] گزارش کردند که تجویز خوراکی دیکلوفناک سدیم منجر به افزایش قابل توجهی در سطح سرمی TNF- شد. دنگ و همکاران [57]، اشمیت وبر و همکاران. [58] و احمد و همکاران. [59] نشان داد که تولید بیش از حد TNF- و IL{12}} با ایجاد و حفظ التهاب در پاتوژنز چندین بیماری التهابی نقش دارد. علاوه بر این، IL{13}} پاسخ های التهابی را از طریق NF-xB تحریک می کند، که نقش مهمی را به عنوان تنظیم کننده کلیدی پاسخ های رونویسی به TNF- ایفا می کند [60،61]. از سوی دیگر، IL{18}} یک سایتوکین پیچیده است که نقش آن بین ضد التهاب و پیش التهاب در خودایمنی متفاوت است. این نشان دهنده یک وضعیت منحصر به فرد است که در آن هپاتیت می تواند توسط هاپتن های دارویی یا خود پروتئین ها شروع شود [62]. در مطالعه حاضر، دیکلوفناک اثر سرکوب‌کننده‌ای بر تولید IL{25}} در موش‌های صحرایی ویستار دارد.

سیستانچ می تواند ایمنی را بهبود بخشد

افزایش سطح TNF در موش های تزریق شده با دیکلوفناک ممکن است مسیر آپوپتوز بیرونی را از طریق گیرنده TNF (TNFR) و گیرنده مرگ فعال کند. از سوی دیگر، افزایش بیان mRNA p53 در ارتباط با افزایش استرس اکسیداتیو ممکن است منعکس کننده تحریک مسیر ذاتی باشد. علاوه بر این، کاسپاز{3}}، که به عنوان یک نقطه همگرایی برای مسیرهای درونی و بیرونی عمل می‌کند، به طور قابل توجهی در موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک افزایش یافته است. بنابراین، می توان پیشنهاد کرد که دیکلوفناک ممکن است آپوپتوز را در موش های صحرایی ویستار از طریق تحریک هر دو مسیر آپوپتوز فعال کند (شکل 6).

تجویز خوراکی نارینژین و/یا هسپریدین به موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک باعث کاهش قابل توجهی در افزایش فعالیت‌های ALT، AST، LDH، ALP و GGT سرم و سطح بیلی روبین تام سرم شد که منعکس کننده بهبود عملکرد و یکپارچگی کبد است. به نظر می رسید که اثر ترکیبی قوی ترین روی فعالیت های AST، ALP و GGT باشد. این بهبود در پارامترهای بیوشیمیایی مربوط به عملکرد کبد با کاهش در معماری بافت شناسی کبد همراه بود. درمان با ترکیب موثرترین بود. چنین کاهشی در افزایش فعالیت‌های ALT، AST، LDH، ALP، و GGT سرم و سطح بیلی روبین تام سرم و همچنین کاهش ساختار بافت‌شناسی و یکپارچگی کبد با کاهش LPO کبد، سیتوکین Th1 سرم (TNF-) همراه بود. بیان سیتوکین Th17 سرم (IL-17)، و واسطه های پرواپوپتوز کبد (p53 و کاسپاز-3). از سوی دیگر، سطح سیتوکین Th2 ({8}})، محتوای GSH کبد و فعالیت آنزیم آنتی اکسیدانی (GPx و SOD) با درمان موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک با نارینگین و/یا هسپریدین افزایش یافت. این نتایج به موازات احمد و همکاران است. [43] که دریافتند که تجویز نارینژین به موش‌های حاوی استامینوفن باعث بهبود تغییرات بدتر در سطوح سرمی ALT، AST، LDH، ALP، GGT، TNF- و IL{13}} و همچنین LPO کبد و دفاع آنتی‌اکسیدانی می‌شود. سیستم. با توجه به آپوپتوز، احمد و همکاران. [43] کاهش پروتئین‌های آپوپتوز p53 و کاسپاز{16}} را در نتیجه درمان موش‌های تزریق شده با استامینوفن با نارینژین و نارینژنین گزارش کردند. نتایج حاضر نیز با عمر و همکاران همخوانی دارد. [63] که دریافتند هسپریدین به طور قابل توجهی افزایش های ناشی از سیس پلاتین در فعالیت های ALT و AST سرم و همچنین محتوای LPO، NO و NF-xB کبد را کاهش می دهد. NF-xB نقش مهمی به عنوان تنظیم کننده کلیدی پاسخ های رونویسی به بیان TNF- دارد (شکل 6). در همین راستا، Cetin و همکاران. [64] بیان کرد که هسپریدین باعث افزایش سطح GSH، کاتالاز و SOD کبدی شده و باعث کاهش LPO در کبد موش‌های تزریق شده CCl می‌شود. بنابراین، بر اساس نتایج مطالعه حاضر و انتشارات گذشته، می توان پیشنهاد کرد که اثرات بهبود بخش نارینژین و هسپریدین، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، بر عملکرد کبد و یکپارچگی ساختاری، می تواند به اثرات سرکوب کننده آنها بر التهاب نسبت داده شود. استرس اکسیداتیو و آپوپتوز و اثرات تحریکی آنها بر اثرات ضد التهابی بر سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی (شکل 6). این پیشنهاد توسط انتشارات قبلی که اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی نارینژین و هسپریدین را در شرایط مختلف بیماری و سمیت دارویی بیان کرده بودند، پشتیبانی شد [{29}}].

نارینگین و هسپریدین ممکن است آپوپتوز را در موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک از طریق مسیرهای بیرونی و/یا مسیرهای درونی کاهش دهند. در مطالعه حاضر، درمان نارینگین و هسپریدین در موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک منجر به کاهش TNF-a شد که به نوبه خود مسیرهای آپوپتوز بیرونی را از طریق گیرنده‌های TNFR و مرگ فعال می‌کند. درمان نارین جین و هسپریدین در موش‌های تزریق شده با دیکلوفناک نیز باعث کاهش بیان mRNA p53 شد که یک واسطه در مسیر ذاتی است. علاوه بر این، نارینژین و هسپریدین باعث کاهش کاسپاز کبدی{6}} شدند که یک نقطه همگرایی برای مسیرهای درونی و بیرونی است (شکل 6).

به طور کلی، می توان نتیجه گرفت که تجویز طولانی مدت دیکلوفناک باعث ایجاد سمیت کبدی می شود. تجویز هسپریدین، نارینژین و ترکیب آنها که قوی ترین بود، به طور بالقوه با آسیب و سمیت کبدی ناشی از دیکلوفناک از طریق تقویت سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی و اثر ضد التهابی و همچنین سرکوب استرس اکسیداتیو و آپوپتوز مقابله می کند. با این حال، تحقیقات بالینی بیشتری برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی هسپریدین و نارینگین در انسان مورد نیاز است.

این مقاله از Oxidative Medicine and Cellular Longevity Volume 2021، شناسه مقاله 9990091، 14 صفحه استخراج شده است https://doi.org/10.1155/2021/9990091