محافظت عصبی از N-benzyl Eicosapentaenamide در موش های نوزاد به دنبال آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

خلاصه:

ماکا(Lepidium meyenii) به دلیل خواص دارویی و ارزش غذایی آن به عنوان یک غذای گیاهی کاربردی محبوب ظاهر شده است.ماکامیدهابه عنوان مواد منحصرا فعال موجود درماکا، یک سری منحصر به فرد از اسیدهای چرب غیرقطبی با زنجیره بلند N-benzyl amides با فعالیت های زیستی متعدد مانند ویژگی های ضد خستگی و بهبود سلامت باروری هستند. در این مطالعه، نوع جدیدی از حداکثر، N-benzyl eicosapentaenamide (NB-EPA)، ازماکا. ما بیشتر نقش محافظت کننده عصبی بالقوه آن را در آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک بررسی می کنیم. یافته های ما نشان داد که درمان با NB-EPA بیوسنتز شده به طور قابل توجهی اندازه انفارکتوس مغزی را کاهش می دهد و اختلالات عصبی رفتاری را پس از آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک در موش های نوزاد بهبود می بخشد. NB-EPA آپوپتوز سلول های عصبی را پس از چالش ایسکمیک مهار کرد. NB-EPA بقا و تکثیر سلول های عصبی را از طریق فعال سازی سیگنالینگ AKT فسفریله بهبود بخشید. قابل توجه، خاصیت محافظتی NB-EPA در برابر آسیب عصبی ایسکمیک وابسته به سرکوب مسیر p53-PUMA بود. روی هم رفته، این یافته ها نشان می دهد که NB-EPA ممکن است یک محافظ عصبی جدید برای نوزادان مبتلا به انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک باشد.

کلید واژه ها:ماکا; N-بنزیل ایکوزاپنتانامید؛ انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزادی؛ محافظت عصبی؛ PUMA

1. مقدمه

انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزادان (HIE) یک علت شایع آسیب مغزی به دلیل کمبود اکسیژن و کاهش جریان خون است [1،2]. HIE به شدت از رشد مغز که عامل اصلی ایجاد اختلال عملکرد عصبی در کودکان است، بیزار است [3]. شایع ترین عواقب HIE شامل فلج مغزی، اختلال شناختی شدید، و نقص حرکتی و رفتاری است که منجر به مرگ میلیون ها نوزاد یا ناتوانی های طولانی مدت در هر سال می شود [4]. هیپوترمی درمانی از نظر بالینی درمان رایج برای بیماران HIE نوزادان است و نشان داده شده است که نتایج عصبی را در بازماندگان بهبود می بخشد [5]. با این حال، تنها استفاده از درمان هیپوترمی برای کاهش مرگ و میر یا جلوگیری از اختلالات عصبی رشدی شدید در HIE شدید کافی نیست [6]. علیرغم پیشرفت های قابل توجه در فناوری پزشکی مدرن، هیچ درمان پزشکی موثری برای آسیب عصبی ناشی از HIE وجود ندارد [7]. درمان محافظت عصبی برای بازیابی طولانی مدت عملکرد مغز اهمیت زیادی دارد [8]. بنابراین، توسعه درمان های محافظت کننده عصبی ایمن و موثر ضروری است.

از کجا می توانم پوست سیستانچ بخرم

ماکا(Lepidium meyenii) گیاهی یک ساله یا دو ساله از خانواده چلیپایی آمریکای جنوبی است که در سال 2011 به عنوان یک منبع غذایی جدید طبقه بندی شد [9،10]. انواع مختلفی از ترکیبات با اثرات دارویی و تغذیه ای در ماکا شناسایی شده است که شامل پلی ساکاریدها، فیتواسترول ها، آلکالوئیدها، گلوکوزینولات ها، ماکائن ها وماکامیدها[11،12]. در میان این مواد فعال زیستی، ماکامیدها، گروهی از ترکیبات اسید چرب غیرقطبی و با زنجیره بلند N-بنزیل آمید، به عنوان ترکیبات مشخصه شناخته شدند و در عین حال به اثرات عمده در ماکا مانند ضد خستگی، ضد پوکی استخوان و بهبود باروری کمک می کنند [13]. -15]. اخیراً گزارش شده است که ماکامیدها و آنالوگ های مصنوعی آنها فعالیت مهاری متمایز اسید چرب آمید هیدرولاز (FAAH) را نشان می دهند، که نشان می دهد این ترکیبات دارای فعالیت های محافظت کننده عصبی و ضد التهابی بالقوه هستند [16،17].

سیستانچ توبولوزا

در مطالعه حاضر، نوع جدیدی از N-benzyl eicosapentaenamide به حداکثر رساندن (NB EPA) ازماکا. ما بیشتر فعالیت‌های بیولوژیکی آن را در آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک بررسی می‌کنیم. یافته های ما نشان داد که NB-EPA به طور قابل توجهی آسیب مغزی نوزاد با واسطه HI را از طریق بهبود سکته مغزی و اختلالات رفتاری بهبود می بخشد. قابل توجه، اثر محافظت عصبی NB-EPA بر بقای نورون ایسکمیک وابسته به سرکوب مسیر سیگنالینگ p53-PUMA بود.

2. نتایج

2.1. شناسایی و سنتز N-benzyl Eicosapentaenamide

ماکامیدهادسته ای از آلکالوئیدهای آمیدی هستند که توسط بنزیلامین و یک قسمت اسید چرب تشکیل شده اند که به عنوان ترکیبات نشانگر مشخصه در نظر گرفته می شوند.ماکا. در اینجا، ما یک حداکثر کردن جدید، NB-EPA (فرمول مولکولی C27H37NO)، از ماکا شناسایی کردیم. همانطور که در شکل 1A نشان داده شده است، کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا با طیف سنجی جرمی یونیزاسیون الکترواسپری (HPLC-ESI-MS/MS) دو پیک را نشان داد که در کروماتوگرام یونی کل m/z 392.3 با زمان ماند 7 ثبت شد.{1 به ترتیب 0}} دقیقه و 9.{14}} دقیقه. طیف MS/MS نشان داد که اطلاعات قطعه پیک با زمان ماند 7.0 دقیقه با قطعات نظری NB-EPA مطابقت دارد (شکل 1B). پیک قطعه اصلی یون شناسایی شده از این ماکامید جدید m/z 91.1 بود که مربوط به بنزیل [C7H7] به علاوه بود. پیک‌های یون قطعه MS/MS در سمت اسید چرب با داده‌های MS/MS گزارش‌شده اسید ایکوزاپنتانوئیک در وب‌بوک شیمی مؤسسه ملی استاندارد و فناوری (NIST) مطابقت داشت (SRD 69).

به دلیل محتوای کم NB-EPA درماکاسپس NB-EPA را با استفاده از روش تراکم کربودییمید سنتز کردیم. مخلوط سنتز شده توسط یک سیستم HPLC نیمه آماده‌سازی خالص شد. کسری با زمان ماند از 23.5 تا 25.5 دقیقه جمع آوری شد و خلوص کسر جمع آوری شده به 98.2 درصد رسید (شکل 1C، D). تجزیه و تحلیل HPLC-MS/MS نشان داد که NB-EPA بیوسنتز شده و NB-EPA طبیعی ویژگی های جداسازی کروماتوگرافی و اطلاعات قطعه طیف سنجی جرمی ثانویه یکسان دارند (شکل 1E-G). با هم، این داده ها نشان می دهد که جدیدماکامیدNB-EPA از شناسایی شدماکاو با موفقیت سنتز شد.

2.2. NB-EPA حجم انفارکتوس و نقص های عصبی رفتاری را در آسیب مغزی HI نوزادان کاهش می دهد

سپس ما فعاليت زيستي NB-EPA را در موش‌هاي نوزاد به دنبال آسيب مغزي هيپوكسي-ايسكميك (HI) بررسي كرديم. تصاویر ظاهر مغز نشان داد که بافت مغز ایسکمیک در گروه وسیله نقلیه در روزهای 1، 3، 7 و 14 پس از HI سفید و متورم شد (شکل 2A). در مقابل، تجویز NB-EPA با دوز 250 میکروگرم در روز به مدت 3 روز به طور قابل توجهی تورم مغز و محتوای آب مغز را کاهش داد (شکل 2A, B). رنگ آمیزی با 2،3،{14}}تری فنیل تترازولیوم کلرید (TTC) نشان داد که تیمار NB-EPA (2.58 ± 11.13 درصد) به وضوح اندازه انفارکتوس مغزی را 3 روز پس از HI در مقایسه با وسیله نقلیه (4.68 ± 37.01 درصد) کاهش داد. ) (شکل 2C). تست‌های عصبی رفتاری نشان دادند که موش‌های گروه وسیله نقلیه اختلالات عصبی رفتاری قابل توجهی را در 1، 3 و 7 روز پس از HI نشان دادند (شکل 2D-F). در مقابل، درمان NB-EPA به وضوح این نقایص عصبی را بهبود بخشید (شکل 2D-F). بنابراین، این داده ها نشان می دهد که NB-EPA در برابر ضایعات ایسکمیک و نقص های عصبی رفتاری در موش های نوزاد پس از آسیب مغزی HI محافظت می کند.

شکل 1. کروماتوگرام ها و طیف های MS/MS NB-EPA طبیعی و NB-EPA مصنوعی. (A) کروماتوگرام جریان یون کل (TIC) که در حالت نظارت بر یون (SIM) انتخاب شده مثبت برای نمونه عصاره ماکا به دست آمده است. (B) طیف MS/MS m/z3923 ([NB-EPA به علاوه H]*) برای نمونه عصاره ماکا. (C) کروماتوگرام نیمه آماده سازی HPLC از مواد مصنوعی NB-EPA. (D) کروماتوگرام HPLC از فراکسیون های NB-EPA (23.{9}}.5 دقیقه) از یک سیستم HPLC نیمه آماده جمع آوری شد. (E) کروماتوگرام TIC نماینده در حالت SIM مثبت برای یک نمونه مصنوعی NB-EPA به دست آمد. (F) MS/MS طیف m/z 392.3 برای نمونه بیوسنتزی NB-EPA (G) ساختار شیمیایی NB-EPA.

2.3. NB-EPA با سرکوب آپوپتوز عصبی، آسیب مغزی ناشی از HI را کاهش می دهد.

در مرحله بعد، ما بررسی کردیم که آیا محافظت از NB-EPA در آسیب مغزی HI در تعدیل مرگ عصبی نقش دارد یا خیر. رنگ آمیزی هماتوکسیلین-ائوزین (HE) نشان داد که ترتیبات عصبی در قشر، شکنج دندانه دار هیپوکامپ (DG)، آمونیاک کورنو (CA) 1 و نواحی CA3 به هم ریخته است. و رشته های عصبی پس از آسیب HI در مغزهای ایسکمیک شل و واکوئله شدند. با این حال، درمان با NB-EPA به وضوح آسیب سلول های عصبی را لغو کرد (شکل 3A). وسترن بلات تایید کرد که NB-EPA به طور قابل توجهی بیان پروتئین های پرو آپوپتوتیک مانند p53، PUMA و Bax را در بافت مغز ایسکمیک کاهش می دهد (شکل 3B، C). علاوه بر این، آنتی ژن هسته‌های عصبی (NeuN) و رنگ‌آمیزی مضاعف TUNEL کاهش معنی‌داری در تعداد سلول‌های TUNEL به علاوه NeuN به علاوه 7 روز پس از HI در موش‌های تحت درمان با NB-EPA (35/1±80/5 درصد) در مقایسه با وسایل نقلیه (39/14±39 درصد) نشان دادند. 2.55 درصد). (شکل 3D). با هم، این داده ها نشان می دهد که اثر مفید NB-EPA در توهین های مغزی HI در مهار آپوپتوز سلول های عصبی نقش دارد.

شکل 2. تجویز NB-EPA باعث کاهش انفارکتوس مغزی و نقایص رفتاری در موش های نوزاد پس از آسیب مغزی HI می شود. (الف) تصاویری از ظاهر مغز در 1،3،7 و 14 روز پس از HI. (B) تجزیه و تحلیل آماری محتوای آب مغز از هر گروه از موش ها در 3 روز پس از Hl. (C) عکس‌های نمایشی از بخش‌های مغز کرونر رنگ‌آمیزی شده با TTC از هر گروه از موش‌ها در 3 روز پس از HI و تجزیه و تحلیل کمی حجم انفارکتوس. (DF) پیامدهای عصبی رفتاری رفلکس زمین محوری (D)، واکنش اجتناب از صخره (E) و تست گرفتن (F) در 1،3 و 7 روز پس از HI. داده ها میانگین ± خطای استاندارد میانگین (SEM) هستند ( n=8 در هر گروه).*ص<0.05 compared="" to="">

2.4. NB-EPA با سرکوب آپوپتوز عصبی، آسیب مغزی ناشی از HI را کاهش می دهد.

رنگ آمیزی Nissl نشان داد که تعداد زیادی از نورون ها آتروفی، تورم و پیکنوز هسته ای را نشان می دهند و حتی با ناپدید شدن اجسام Nissl در مغز ایسکمیک می میرند. در مقابل، NB-EPA ظاهرا بقای نورون ها و بازآرایی نورون ها را پس از آسیب HI بهبود بخشید (شکل 4A، B). وسترن بلات نشان داد که NB-EPA سطوح AKT فسفریله شده (p-AKT) را افزایش می دهد، که به عنوان سیگنال دهنده برای بقا در بافت مغز ایسکمیک 7 روز پس از چالش HI عمل می کند (شکل 4C، D). دابل کورتین (DCX) نشانگری برای پیش سازهای عصبی و نورون های مهاجر جوان [18] و Ki{8}} نشانگر تکثیر سلولی است [19]. تیمار NB-EPA (1.25 ± 19.83 سلول در میلی‌متر مکعب) به‌طور قابل‌توجهی تعداد Ki{16}} به‌علاوه سلول‌های DCX را 7 روز پس از HI در مقایسه با وسیله نقلیه (11.83 ± 1.08 سلول/mm3) افزایش داد (شکل 4E). بنابراین، این داده ها نشان می دهد که NB-EPA بقا و تکثیر نورون ها را در موش های نوزاد پس از آسیب مغزی HI تسهیل می کند.

شکل 3. NB-EPA مرگ نورون ها را در موش های نوزاد پس از آسیب مغزی HI مهار می کند. (الف) عکس‌های نشان‌دهنده رنگ‌آمیزی HE در نواحی قشر، هیپوکامپ DG، CA1 و CA3 از هر گروه از موش‌ها در 7 روز پس از HI (نوار مقیاس، 75 میکرومتر). و Bax از هر گروه از موش ها در 7 روز پس از HI. (C) تجزیه و تحلیل تراکم سنجی داده ها در (B) نشان داده شده است. (D) تصاویر نماینده NeuN (قرمز) و TUNEL (سبز) از هر گروه از موش ها در 7 روز پس از HI (سمت چپ، نوار مقیاس، 25 میکرومتر) در قشر مغز؛ تعیین کمیت سلول‌های دارای برچسب دوگانه NeuN و TUNEL در 7 روز پس از HI (راست). داده‌ها میانگین ± SEM (n =8 در هر گروه) است. *پ<005 compared="" to="">

cistanche pdf

2.5. NB-EPA با سرکوب آپوپتوز عصبی، آسیب مغزی ناشی از HI را کاهش می دهد.

بر اساس اثر محافظتی فوق NB-EPA در آسیب مغزی HI نوزادان، ما بیشتر تأثیر مستقیم NB-EPA را بر بقای نورون ها در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی کردیم. نورون های اولیه قشر مغزی که به مدت 7 روز در شرایط آزمایشگاهی کشت داده شدند، گرد و کوچک، با سیناپس های غنی و شبکه های به هم پیوسته بودند (شکل 5A). خلوص نورون ها با فلوسیتومتری تعیین شد و میزان مثبت آن بیش از 95 درصد بود (شکل 5B). نورون های NeuN* نیز با ایمونوفلورسانس شناسایی شدند (شکل 5C). این نتایج نشان می دهد که سلول های عصبی اولیه قشر مغز با موفقیت کشت شدند.

شکل 4. NB-EPA بقا و تکثیر نورون ها را در موش های نوزاد پس از آسیب مغزی HI بهبود می بخشد. (الف) عکس‌های نشان‌دهنده رنگ‌آمیزی Nissl در ناحیه قشر، هیپوکامپ DG، CAl و CA3 از هر گروه از موش‌ها در ۷ روز پس از HI (نوار مقیاس، ۷۵ میکرومتر). (B) تجزیه و تحلیل آماری تعداد نورون ها در (A) نشان داده شده است. (C) تصاویر وسترن بلات نماینده p-AKT و AKT از هر گروه از موش ها در 7 روز پس از H. (D) تجزیه و تحلیل چگالی سنجی داده ها در (C) نشان داده شده است. (E)تصاویر نماینده DCX (سبز) و Ki{8}} (قرمز) از هر گروه موش در 7 روز پس از HI (سمت چپ، نوار مقیاس، 25 میکرومتر) در ناحیه هیپوکامپ DG. تعیین کمیت سلول دارای برچسب دوگانه DCXand Ki{11}} در ۷ روز پس از HI (راست). داده‌ها میانگین±SEM (n=8 در هر گروه) هستند.*p<0.05 compared="" to="">

سپس، نورون‌ها در معرض 3 ساعت محرومیت از اکسیژن-گلوکز (OGD) قرار گرفتند و با غلظت‌های مختلف NB-EPA تیمار شدند. نورون های هیپوکسیک با آتروفی و ​​پیکنوز هسته ای در کشت های تحت درمان با PBS ظاهر شدند. در مقابل، درمان NB-EPA به طور قابل توجهی بقای عصبی را پس از OGD بهبود بخشید (شکل 5D). بقای نورون 24 ساعت بعد با استفاده از کیت شمارش سلولی (CCK{9}}) اندازه گیری شد. همانطور که در شکل 5E نشان داده شده است، ظاهراً درمان NB-EPA نرخ بقای نورون ها را پس از شروع OGD نجات داد. حداکثر کارایی NB-EPA در 1 میکرومولار به دست آمد که برای همه آزمایش‌های آزمایشگاهی زیر استفاده شد. تجزیه و تحلیل فلوسایتومتری تأیید کرد که تعداد نورون‌های مثبت انکسین در کشت‌های تیمار شده با NB-EPA در مقایسه با کشت‌های تیمار شده با PBS خودرو به طور قابل توجهی کاهش یافته است (شکل 5F). در همین حال، درمان NB-EPA نیز به طور قابل توجهی از بیان پروتئین های مرتبط با آپوپتوز، از جمله p53، PUMA، و Bax در نورون های شرطی شده OGD جلوگیری می کند (شکل 5G، H). بنابراین، این داده‌ها حاکی از آن است که NB-EPA آسیب عصبی را از طریق تنظیم مثبت بقای عصبی کاهش می‌دهد و در عین حال آپوپتوز عصبی را مهار می‌کند.

شکل 5. NB-EPA آسیب عصبی ایسکمیک را پس از OGDchallenge کاهش می دهد. (الف) تصاویری از نورون‌های قشر اولیه کشت داده شده در 1،3 و 7 روز (نوار مقیاس، 25 میکرومتر). （B） درصد سلول‌های NeuN پلاس از نورون‌های قشر اولیه کشت‌شده به مدت 7 روز در شرایط آزمایشگاهی. آبی) از نورون های قشر اولیه کشت داده شده به مدت 7 روز در شرایط آزمایشگاهی (نوار مقیاس، 10 میکرومتر). (د) تصاویری از نورون‌های اولیه قشر مغز از هر گروه در کشت 24 هوف پس از 3 ساعت OGD (نوار مقیاس، 25 میکرومتر). سنجش （E）CCK-8 در کشت‌های غنی‌شده با نوترون تحت شرایط کنترل OGDor 3 ساعته و سپس تیمار با طیف وسیعی از غلظت‌های NB-EPA برای 24 ساعت دیگر. (F) درصد نورون‌های الحاق شده در 24 ساعت فرهنگ پس از 3 ساعت OGD. (G) تصاویر وسترن بلات نماینده p53، PUMA، و Bax از هر گروه در 24 ساعت کشت پس از 3 ساعت OGD. (H) تجزیه و تحلیل تراکم سنجی داده ها در (G) نشان داده شده است. میانگین داده ها ±SEM (n =3 در هر گروه) است.* ص<0.05 compared="" to="">

2.6. NB-EPA با سرکوب p{3}}PUMA از نورون ها در برابر آپوپتوز محافظت می کند.

سیگنال دهی مسیر p53-PUMA برای شرکت در آپوپتوز سلول عصبی مغزی ناشی از ایسکمی/پرفیوژن مجدد شناخته شده است [20]. ما در اینجا بررسی کردیم که آیا محافظت از NB-EPA در برابر مرگ عصبی با مهار مسیر p53-PUMA مرتبط است یا خیر. همانطور که در شکل 6A نشان داده شده است، NB-EPA آپوپتوز سلولی شرطی شده با OGD را لغو کرد اما هیچ تاثیری بر نمونه های پیش تیمار شده با Pififithrin- (PFT)، یک مهارکننده p53 نداشت. در همین حال، درمان NB-EPA به طور قابل توجهی بیان پروتئین پرو آپوپتوز Bax را در نورون های شرطی شده با OGD مهار کرد، اما تأثیری بر روی آنهایی که از قبل با PFT درمان شده بودند (شکل 6B) نداشت. بیان PUMA پس از چالش OGD به طور قابل توجهی در نورون ها افزایش یافت، در حالی که بیان mRNA و پروتئین PUMA در نورون های قبلاً تیمار شده با PFT تغییری نکرد، که نشان می دهد القای PUMA در نورون ها به p{15} وابسته است (شکل 6C). درمان NB-EPA بیان PUMA ناشی از OGD را در نورون ها مهار کرد اما هیچ تاثیری بر نورون های تحت درمان با PFT نداشت (شکل 6C). نورون های مغزی با خاموشی خاص PUMA درصد کمتری از سلول های آپوپتوز (شکل 6D) و کاهش بیان پروتئین Bax (شکل 6E) را در 24 ساعت پس از چالش OGD در مقایسه با نورون های بیان کننده PUMA نشان دادند. بنابراین، این داده ها نشان می دهد که مهار آپوپتوز نورون ناشی از OGD با واسطه NB-EPA تا حد زیادی به سرکوب مسیر p53-PUMA وابسته است.

شکل 6. NB-EPA آپوپتوز نورون را از طریق مهار مسیر p{2}}PUMA کاهش می‌دهد. (الف) درصد انکسین به علاوه سلول‌های عصبی با یا بدون مهار p53 در 24 ساعت کشت با یا بدون NB-EPA و بعد از 3 ساعت OGD. (ب) تصاویر وسترن بلات نماینده Bax با یا بدون مهار p53 در 24 ساعت کشت با یا بدون NB-EPA و بعد از 3 ساعت OGD (سمت چپ). تجزیه و تحلیل تراکم سنجی بیان پروتئین Bax (راست). (C) بیان mRNA PUMA در نورون ها در 12 ساعت کشت با یا بدون NB-EPA و بعد از 3 ساعت OGD (سمت چپ). میانگین درصد بیان پروتئین PUMA در نورون ها در 24 ساعت کشت با یا بدون NB-EPA و بعد از 3 ساعت OGD (راست). (د) درصد نورون‌های انکسین با یا بدون ناک‌دان PUMA در 24 ساعت کشت با یا بدون NB-EPA و بعد از 3 ساعت OD. (E) تصاویر وسترن بلات نماینده Bax با یا بدون کوبیدن PUMA در 24 ساعت کشت با یا بدون NB-EPA و بعد از 3 ساعت OGD (سمت چپ)؛ تجزیه و تحلیل تراکم سنجی بیان پروتئین Bax (راست). داده ها میانگین ± SEM (n=3 در هر گروه) هستند.*p< 0.05="" compared="" to="" vehicle.="" n.s.="" not="">

3. بحث

آسیب هیپوکسیک-ایسکمیک نوزادان ناشی از خفگی پری ناتال یکی از شایع ترین بیماری ها در دوران نوزادی است. فقدان مداخلات درمانی دارویی موثر که آسیب مغزی را کاهش دهد یا عملکرد عصبی را در نوزادان بهبود بخشد، وجود دارد [21]. در مطالعه حاضر، ما دریافتیم که درمان با ماکامید جدید NB-EPA به طور قابل توجهی آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک را در موش‌های نوزاد کاهش داد. محافظت عصبی NB-EPA به تنظیم دخیل در بقای نورون ها در حین مهار مرگ نورونی مرتبط بود. به طور قابل‌توجهی، مکانیسم ضد آپوپتوز با واسطه NB-EPA به سرکوب سیگنال‌دهی p{7} PUMA وابسته بود. ماکامیدها، که به عنوان ترکیبات نشانگر مشخصه ماکا شناخته می شوند، از بنزیلامین و یک بخش اسید چرب با زنجیره بلند با درجه متغیر غیراشباع تشکیل شده اند [22].

بیست و سه نوع ماکامید در عصاره ماکا گزارش شده است که در میان آنها N-benzylhexadecanamide فراوان ترین ترکیب در ماکا از پرو است، در حالی که N-benzyl{3}}Z,12Z-octadecadienamide غنی ​​ترین ترکیب در ماکای یوننان است. [23]. در این مطالعه، ما یک ماکامید جدید NB-EPA را در ماکا از یوننان شناسایی کردیم. ماکامید NB-EPA از بنزیلامین و ایکوزاپنتانوئیک اسید (EPA; 20:5، n-3)، یکی از اجزای اصلی اسید چرب غیراشباع امگا{12}} (n{13}} PUFA) تشکیل شده است. ). گزارش شده است که n-3 PUFA و متابولیت های آنها در سیستم عصبی مرکزی وجود دارند و نقش مهمی در عملکرد مغز و بیماری، مانند انتقال عصبی، نوروژنز، و التهاب عصبی دارند [24]. شایان ذکر است، برخی از مطالعات نشان داده اند که EPA، به جای n{16}} PUFA و دوکوزاهگزانوئیک اسید (DHA; 22:6، n{19}})، با خطرات کمتری در اکثر انواع سکته مغزی ایسکمیک مرتبط است [25] ]. در توافق با این یافته‌ها، ما نشان دادیم که این ماکامید جدید NB-EPA نه تنها آسیب مغزی را کاهش می‌دهد، بلکه نقایص عصبی رفتاری را پس از آسیب HI بهبود می‌بخشد. نورون ها اساسی ترین واحدهای ساختاری و عملکردی سیستم عصبی هستند که وظیفه اتصال و ادغام اطلاعات ورودی و ارسال اطلاعات را بر عهده دارند. هنگامی که مغز آسیب می بیند، ناشی از هیپوکسی و ایسکمی، تعداد زیادی از نورون ها آسیب می بینند، که به نوبه خود باعث اختلال عملکرد عصبی می شود. p53، یک تنظیم کننده کلیدی پاسخ استرس سلولی، می تواند در نواحی ایسکمیک پس از آسیب مغزی فعال شود [26]. این می تواند آپوپتوز عصبی را ترویج کند و کمبود p53 یا استفاده از مهارکننده های p53 می تواند به طور قابل توجهی آسیب مغزی را در مدل های مختلف سکته کاهش دهد [27]. آپوپتوز واسطه‌شده p{27} از طریق مکانیسم‌های مولکولی مختلفی اتفاق می‌افتد، از جمله PUMA، ap{28}} و تنظیم‌کننده آپوپتوز، یک ژن پیشاپوپتوز قوی در پایین دست p53 است [28]. مطالعات نشان داده اند که مسیر p53-PUMA در آپوپتوز ناشی از مهارکننده های میتوکندریایی نورون های جسم مخطط در موش صحرایی نقش دارد [29].

آسیب و بیماری کلیهcistanche propiedades

مهار فعال‌سازی حلقه بازخورد p53-PUMA توسط مهارکننده‌های p53 و PUMA siRNA می‌تواند آپوپتوز عصبی و التهاب ناشی از ایسکمی-پرفیوژن مجدد را کاهش دهد [30]. در اینجا، یافته‌های ما با این مطالعات مطابقت دارد که نشان می‌دهد PUMA یک مجری قوی آپوپتوز با واسطه p{4} در نورون‌ها پس از آسیب مغزی HI است. درمان NB-EPA از افزایش PUMA ناشی از HI در نورون ها جلوگیری می کند. علاوه بر این، اثرات محافظتی NB-EPA بر بقای عصبی تا حد زیادی به سرکوب سیگنالینگ PUMA بستگی دارد. شواهد افزایشی نشان می دهد که n{8}} PUFA به بقای نورون و نوروژنز پس از آسیب ایسکمیک مغزی کمک می کند [31،32]. آنها می توانند پیش آگهی سکته مغزی را بهبود بخشند و آسیب های عصبی بیشتر را محدود کنند [33]. اگرچه سکته مغزی ایسکمیک باعث تکثیر و تمایز سلول های پیش ساز عصبی در ناحیه زیر بطنی (SVZ) می شود، اکثر نورون های تازه تولید شده اندکی پس از سکته مغزی مردند [34]. n{13}} PUFA ها نه تنها برای افزایش بقای نورون های نابالغ، بلکه برای تسهیل بلوغ آنها در پارانشیم قشر مغز پس از آسیب سکته گزارش شده است [35]. اخیراً، چندین مطالعه نیز اثر مفید ماکامیدها را در بهبود آسیب عصبی که با بهبود عملکرد تنفسی میتوکندریایی مرتبط است، پیشنهاد کرده‌اند [36،37].

مسیر انتقال سیگنال AKT نقش مهمی در مکانیسم ضد آپوپتوز دارد. هنگامی که مغز آسیب می بیند، مسیر AKT فعال می شود و بدن محافظت از خود و ترمیم آسیب را آغاز می کند که منجر به افزایش بیان p-AKT می شود [38-41]. مطابق با این یافته‌ها، مشاهده می‌کنیم که درمان با NB-EPA از بقای عصبی در برابر آسیب مغزی با واسطه HI از طریق فعال‌سازی سیگنال‌دهی AKT pro-survival محافظت می‌کند و در عین حال مسیر پرو آپوپتوز را مهار می‌کند.

برای مدت طولانی، نوروبیولوژیست ها معتقد بودند که سلول های بنیادی عصبی (NSCs) اندکی قبل یا بعد از تولد ناپدید می شوند و نوروژنز در آن زمان متوقف می شود. این تصور که هیچ نورون جدیدی در مغز بالغ وجود ندارد در دهه 196{12}} شروع به تغییر کرد. با توسعه تحقیقات، مشخص شد که NSCهای بالغ عمدتاً در SVZ و ناحیه زیر دانه ای (SGZ) شکنج دندانه دار هیپوکامپ وجود دارند [42-44]. علاوه بر این، بعداً تأیید شد که NSCها در سایر مناطق وسیع سیستم عصبی مرکزی (CNS) نیز وجود دارند [45]. مطالعات اخیر نشان داده است که NSCهای درون زا در قشر مغز می توانند پس از آسیب مغزی فعال شوند تا از طریق خود تجدیدی، تکثیر و تولید نورون های جدید، آستروسیت ها و الیگودندروسیت ها در ترمیم آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک کمک کنند [46،47] . DCX با تثبیت میکروتوبول‌ها در سلول‌های عصبی به ترمیم نورون کمک می‌کند و نشان‌دهنده‌ای برای ردیابی مهاجرت نورون‌های جدید به محل‌های آسیب‌دیده مغز است [48]. آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک و آسیب شدید تروماتیک مغزی باعث افزایش تولید نورون های جسم مخطط جدیدی می شود که DCX را بیان می کنند [49]. Ki{11}} یک آنتی ژن هسته ای است که با سلول های در حال تکثیر مرتبط است و هر چرخه تکثیر غیر از فاز G0 را پوشش می دهد. در این مطالعه، تجویز NB-EPA ظاهراً نوروژنز را ارتقا می‌دهد، که با تنظیم مثبت سلول‌های Ki{14}} و DCX پلاس پس از آسیب مغزی HI مرتبط است. با این حال، اینکه آیا افزایش تعداد سلول‌های Ki{15}} به‌علاوه DCX پلاس با تکثیر و تمایز سلول‌های بنیادی عصبی القا شده توسط NB-EPA مرتبط است یا خیر، هنوز نیاز به مطالعه بیشتر دارد.

منابع

1 تورنتون، سی. روست، سی. کیچف، آ. میاکونی، ی. وونتل، آر. بابرامانی، ع.ا. فلیس، بی. گرسنز، پی. هاگبرگ، H. مکانیسم های مولکولی آسیب مغزی نوزادان. نورول. Res. بین المللی 2012، 2012، 506320. [CrossRef]

2. ما، س. ژانگ، L. برنامه ریزی اپی ژنتیک انسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک در پاسخ به هیپوکسی جنین. Prog. نوروبیول. 2015، 124، 28-48. [CrossRef] [PubMed]

3. Conforti M، HD; دنیز، BF; د آلمیدا، دبلیو. میگل، PM؛ برونا، ال. ویرا، ام سی؛ de Oliveira، BC; Pereira، LO هیپوکسی-ایسکمی نوزادی باعث اختلال عملکرد حرکتی خفیف شد که با تمرین آکروباتیک بهبود یافت، بدون اینکه بر ساختارهای مورفولوژیکی درگیر در کنترل حرکتی در موش‌ها تأثیر بگذارد. Brain Res. 2019، 1707، 27–44. [CrossRef]

4. Yıldız، EP; اکیچی، بی. Tatlı، B. آنسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزادان: به روز رسانی در پاتوژنز بیماری و درمان. کارشناس. کشیش نوروتر. 2017، 17، 449-459. [CrossRef]

5. Azzopardi، DV; استروم، بی. ادواردز، AD; دایت، ال. هالیدی، HL; یوشچاک، ای. کاپلو، او. لوین، ام. مارلو، ن. پورتر، ای. و همکاران هیپوترمی متوسط ​​برای درمان آنسفالوپاتی آسفیکسی پری ناتال. N. Engl. جی. مد. 2009، 361، 1349-1358. [CrossRef] [PubMed]

6. تگین، م.ا. Woolcott، CG; وینسر، ام جی. Whyte، RK; هیپوترمی استینسون، DA برای آنسفالوپاتی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزادان: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز به روز شده. قوس. اطفال نوجوان پزشکی 2012، 166، 558-566. [CrossRef] [PubMed]

7. تورسن، م. صابر، H. صرع: تشنج های نوزادی هنوز فاقد درمان ایمن و موثر هستند. Nat Rev Neurol. 2015، 11، 311-312. [CrossRef] [PubMed]

8. نیر، ج. کومار، درمان های فعلی و نوظهور VHS در مدیریت انسفالوپاتی ایسکمیک هیپوکسیک در نوزادان. کودکان 2018، 5، 99. [CrossRef] [PubMed]

9. Gonzales، GF; گونزالس، سی. Gonzales-Castañeda، C. Lepidium meyenii (ماکا): گیاهی از ارتفاعات پرو – از سنت تا علم. فورش. تکمیل شده است. 2009، 16، 373-380. [CrossRef]

10. چن، ال. لی، جی. Fan, L. ترکیب غذایی ماکا در هیپولپه (Lepidium meyenii Walp.) کشت شده در مناطق مختلف چین. J. Food Quality 2017, 2017, 3749627. [CrossRef]

11. بالیک، ام جی; لی، آر ماکا: از محصولات غذایی سنتی گرفته تا انرژی و محرک میل جنسی. جایگزین. آنجا بهداشت پزشکی 2002، 8، 96.

12. چن، اس ایکس; لی، KK; میخانه، دی. جیانگ، اس پی; چن، بی. چن، ال آر. یانگ، ز. مک.؛ گونگ، XJ بهینه سازی استخراج به کمک اولتراسوند، تجزیه و تحلیل HPLC و UHPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS از Macamides اصلی و Macaenes از Maca (ارقام Lepidium meyenii Walp). Molecules 2017, 22, 2196. [CrossRef]

13. یانگ، س. جین، دبلیو. Lv، X.; دای، پی. آئو، ی. وو، ام. دنگ، دبلیو. Yu, L. اثرات ماکامیدها بر ظرفیت استقامت و خاصیت ضد خستگی در موش های شنای طولانی مدت. فارم. Biol. 2016، 54، 827-834. [CrossRef] [PubMed]

14. وانگ، تی. Sun، CH; ژونگ، HB; گونگ، ی. Cui، ZK; زی، جی. وانگ، YP; لیانگ، سی. کائو، اچ. چن، XR; و همکاران N-(3- متوکسی بنزیل)-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamide تشکیل استخوان را از طریق مسیر سیگنال دهی متعارف Wnt/-catenin ترویج می کند. فیتوتر. Res. 2019، 33، 1074–1083. [CrossRef]

15. اوچیاما، ف. جیکیو، تی. تاکدا، ر. Ogata، M. Lepidium meyenii (ماکا) سطح سرمی هورمون لوتئینیزه کننده را در موش های ماده افزایش می دهد. J. Ethnopharmacol. 2014، 151، 897-902. [CrossRef] [PubMed]

16. آلاسماری، م. بهلکه، ام. کلی، سی. ماهر، تی. Pino-Figueroa، A. مهار اسیدهای چرب آمید هیدرولاز (FAAH) توسط Macamides. مول. نوروبیول. 2019، 56، 1770–1781. [CrossRef]

17. هوانگ، YJ; پنگ، XR؛ Qiu، MH پیشرفت در ترکیبات شیمیایی مشتق شده از گلوکوزینولات در ماکا (Lepidium meyenii). نات. تولید Bioprospect. 2018، 8، 405-412. [CrossRef] [PubMed]

18. پینس، م. مولر، ام. بودسون، ام. بودوین، جی. Plumier، JC یک ناحیه پروموتر بالادست کوتاه، تنظیم رونویسی ژن دوبل کورتین موش را در نورون‌های متمایزکننده واسطه می‌کند. BMC. نوروسک. 2010، 11، 64. [CrossRef]

19. رحمان زاده، ر. هوتمن، جی. گردس، جی. Scholzen، T. غیرفعال کردن نور PKI{2}} به کمک کروموفور منجر به مهار سنتز RNA ریبوزومی می‌شود. سلول پرولیف. 2007، 40، 422-430. [CrossRef]

20. هنگ، LZ; ژائو، XY؛ Zhang، HL p{1} باعث مرگ سلول عصبی در آسیب مغزی ایسکمیک شد. گاو عصبی نر. 2010، 26، 232-240. [CrossRef]

21. Wachtel, EV; ورما، اس. Mally, PV به روز رسانی در مورد مدیریت فعلی نوزادان مبتلا به آنسفالوپاتی نوزادی. Curr Probl Pediatr. نوجوان Health Care 2019, 49, 100636. [CrossRef] [PubMed]

22. وانگ، اس. Zhu, F. ترکیب شیمیایی و اثرات سلامتی ماکا (Lepidium meyenii). مواد شیمیایی مواد غذایی 2019، 288، 422-443. [CrossRef]

23. کاروالیو، FV; Ribeiro، PR تنوع ساختاری، جنبه‌های بیوسنتزی، و گردآوری داده‌های LC-HRMS برای شناسایی ترکیبات فعال زیستی Lepidium meyenii. مواد غذایی Res. بین المللی 2019, 125, 108615. [CrossRef]

24. بازینت، آرپی; Layé، S. اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه و متابولیت های آنها در عملکرد مغز و بیماری. نات. کشیش نوروسی. 2014، 15، 771-785. [CrossRef] [PubMed]

25. Venø، SK; بورک، CS; یاکوبسن، MU; لوندبای کریستنسن، اس. مک لنان، پی ال. باخ، FW; اورود، ک. اشمیت، EB Marine n-3 اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه و خطر سکته مغزی ایسکمیک. سکته مغزی 2019، 50، 274-282. [CrossRef]

26. یونکورا، آی. تاکای، ک. آسایی، ع. کواهارا، ن. Kirino، T. p53 مرگ عصبی هیپوکامپ ناشی از ایسکمی جهانی را تقویت می کند. جی. سرب. جریان خون. متاب. 2006، 26، 1332-1340. [CrossRef] [PubMed]

27. Xie, YL; ژانگ، بی. Jing، L. MiR{1}}b مسیر سیگنالینگ آپوپتوز Bax/Cytochrome C/Caspase-3 را در مدل‌های موش آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد مغزی با هدف‌گیری مسدود می‌کند. نورول. Res. 2018، 40، 828-837. [CrossRef] [PubMed] 28. Chen, H.; تیان، م. جین، ال. جیا، اچ. Jin, Y. PUMA در آپوپتوز ناشی از ایسکمی/پرفیوژن مجدد آستروسیت های مغزی موش نقش دارد. علوم اعصاب 2015، 284، 824-832. [CrossRef] [PubMed]

29. ژانگ، XD; وانگ، ی. وانگ، ی. ژانگ، ایکس. هان، آر. وو، جی سی. لیانگ، ZQ؛ Gu، ZL; هان، اف. فوکوناگا، ک. و همکاران p53 واسطه فعال شدن اتوفاژی ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری و مرگ سلولی در جسم مخطط موش است. اتوفاژی 2009، 5، 339-350. [CrossRef] [PubMed]

30. لی، XQ; یو، کیو. چن، FS; قهوهای مایل به زرد، WF; ژانگ، ZL; Ma, H. مهار فعال‌سازی حلقه بازخورد نابهنجار p53-PUMA با کاهش کاسپاز 3 و مسیر سیتوکین NF-kB، نور آپوپتوز و التهاب عصبی ناشی از ایسکمی را کاهش می‌دهد. J. Neuroinflflamm. 2018، 15، 250. [CrossRef] [PubMed]

31. شی، ز. رن، اچ. لو، سی. یائو، ایکس. لی، پی. او، سی. کانگ، جی ایکس؛ وان، جی بی. یوان، TF؛ سو، H. اسیدهای چرب غیر اشباع چندغیرغنی شده درون زا، از نورون های قشر مغز در برابر آسیب های ایسکمیک تجربی محافظت می کنند. مول. نوروبیول. 2016، 53، 6482-6488. [CrossRef] [PubMed]

32. بلایف، ال. هنگ، SH; منقانی، ح. مارسل، اس جی. اوبناوس، ا. فریتاس، آر اس؛ خوتوروا، ال. بالاسچوک، وی. جون، بی. اوریا، RB; و همکاران دوکوسانوئیدها نوروژنز و آنژیوژنز، یکپارچگی سد خونی مغزی، محافظت از نیم سایه و بازیابی عصبی رفتاری پس از سکته مغزی ایسکمیک تجربی را تقویت می کنند. مول. نوروبیول. 2018، 55، 7090–7106. [CrossRef]

33. زنده دل، ع. حبیب، پ. دانگ، جی. لامردینگ، ال. هافمن، اس. بیر، سی. اسلوویک، A. اسیدهای چرب چند غیراشباع امگا{1}} التهاب عصبی را بهبود می بخشد و آسیب سکته مغزی ایسکمیک را از طریق تعامل با آستروسیت ها و میکروگلیا کاهش می دهد. J. Neuroimmunol. 2015، 278، 200-211. [CrossRef]

34. اوهاب، جی جی; فلمینگ، اس. بلش، ا. Carmichael، ST یک طاقچه عصبی عروقی برای نوروژنز پس از سکته مغزی. J. Neurosci. 2006، 26، 13007-13016. [CrossRef] [PubMed]

35. ژانگ، دبلیو. وانگ، اچ. ژانگ، اچ. نشت، RK; شی، ی. هو، ایکس. گائو، ی. Chen, J. مکمل‌های غذایی با اسیدهای چرب غیراشباع امگا{1} به شدت پویایی ترمیمی عصبی- عروقی را تقویت می‌کند و عملکردهای عصبی را پس از سکته مغزی بهبود می‌بخشد. انقضا نورول. 2015، 272، 170-180. [CrossRef]

36. Gugnani، KS; Vu، N. Rondon-Ortiz، AN; بهلکه، ام. ماهر، تی جی; Pino-Figueroa، AJ فعالیت محافظت عصبی ماکامیدها بر اختلال میتوکندری ناشی از منگنز در سلول‌های گلیوبلاستوم U{4}} MG. سموم Appl. داروسازی 2018، 340، 67-76. [CrossRef]

37. ژو، ی. وانگ، اچ. گوا، اف. سی، ن. برانتنر، آ. یانگ، جی. هان، ال. وی، ایکس. ژائو، اچ. Bian، B. یکپارچه پروتئومیکس و لیپیدومیکس بررسی مکانیسم زیربنایی اثر محافظت عصبی N-benzylhexadecanamide. Molecules 2018, 23, 2929. [CrossRef] [PubMed]

38. لیو، ی. لیو، ی. جین، اچ. Cong، P. ژانگ، ی. تانگ، سی. شی، ایکس. لیو، ایکس. تانگ، ز. شی، ال. و همکاران آسیب مغزی ناشی از استرس سرما، کانال های TRPV1 و مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT را تنظیم می کند. Brain Res. 2017، 1670، 201-207. [CrossRef]

39. خو، دبلیو. لی، تی. گائو، ال. لناهان، سی. ژنگ، جی. یان، جی. شائو، آ. ژانگ، جی. بنزوات سدیم با مهار آپوپتوز عصبی و کاهش استرس اکسیداتیو ناشی از میتوکندری در یک مدل موش از خونریزی داخل مغزی، آسیب ثانویه مغزی را کاهش می‌دهد: احتمال دخالت DJ-1/Akt/IKK/NFκB Path. جلو. مول. نوروسک. 2019، 12، 105. [CrossRef]

40. لی، ج. An، Y. وانگ، JN; یین، XP؛ ژو، اچ. وانگ، YS کورکومین فاکتورهای رشد اندوتلیال عروقی را از طریق فعال کردن مسیر سیگنالینگ PI3K/Akt هدف قرار می‌دهد و آسیب هیپوکسیک-ایسکمیک مغز را در موش‌های نوزاد بهبود می‌بخشد. کره ای. جی. فیزیول. داروسازی 2020، 24، 423-431. [CrossRef]

41. لی، تی. خو، دبلیو. گائو، ال. گوان، جی. ژانگ، ز. او، پ. خو، اچ. فن، ال. یان، اف. چن، جی. فاکتور نوروتروفیک مشتق از آستروسیت مزانسفالیک از طریق فعال کردن مسیر بقای وابسته به Akt و دفاع از یکپارچگی سد خونی مغزی، از آسیب اولیه مغز ناشی از خونریزی زیر عنکبوتیه محافظت عصبی می‌کند. FASEB J. 2019، 33، 1727–1741. [CrossRef]

42. Morshead، CM; رینولدز، کارشناسی; کریگ، سی جی; مک برنی، مگاوات؛ Staines، WA; موراسوتی، دی. ویس، اس. van der Kooy, D. سلول های بنیادی عصبی در جلو مغز پستانداران بالغ: یک زیرجمعیت نسبتاً ساکن از سلول های زیر اپاندیمی. نورون 1994، 13، 1071-1082. [CrossRef]

43. Chiasson، BJ; تروپپ، وی. Morshead، CM; سلول‌های اپاندیمی و زیر اپاندیمی پیش‌مغز پستانداران بالغ پتانسیل تکثیری را نشان می‌دهند، اما فقط سلول‌های زیر اپاندیمی دارای ویژگی‌های سلول بنیادی عصبی هستند. J. Neurosci. 1999، 19، 4462-4471. [CrossRef] 44. Alvarez-Buylla, A.; Lim, DA برای دراز مدت: حفظ سوله های ژرمینال در مغز بزرگسالان. نورون 2004، 41، 683-686. [CrossRef]

45. Vescovi، AL; Snyder، EY Establishment و خواص کلون های سلول های بنیادی عصبی: انعطاف پذیری در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی. پاتول مغز. 1999، 9، 569-598. [CrossRef] [PubMed] 46. Buffo, A.; مناسک، من. تریپاتی، پ. لایپر، ا. کولاک، دی. هورن، AP; موری، تی. گوتز، ام. منشاء، و فرزندان گلیوز واکنشی: منبع سلول های چند توان در مغز آسیب دیده. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2008, 105, 3581–3586. [CrossRef]

47. احمد، ع. شتایا، AB; Zaben، MJ; اونز، EV; کیکر، سی. سلول‌های بنیادی/پروژنیتور عصبی GFAP مثبت درون زا خاکستری، WP در قشر موش پس از تولد بدنبال آسیب تروماتیک مغزی فعال می‌شوند. J. Neurotrauma 2012، 29، 828-842. [CrossRef] [PubMed] 48. هورش، دی. ساپیر، تی. فرانسیس، اف. گرگ، اس جی; کاسپی، م. الباوم، م. چلی، جی. Reiner، O. Doublecortin، تثبیت کننده میکروتوبول ها. هوم مول. ژنت. 1999، 8، 1599-1610. [CrossRef] [PubMed]

49. اونگ، ج. هواپیما، JM; پدر و مادر، JM; Silverstein، FS آسیب هیپوکسیک-ایسکمیک باعث تحریک تکثیر ناحیه زیر بطنی و نوروژنز در موش های صحرایی نوزاد می شود. اطفال Res. 2005، 58، 600-606. [CrossRef] [PubMed]

50. شائو، ی. لی، ی. لیو، تی. مطالعه بهینه سازی فرآیند استخراج ماکامیدهای اصلی از ماکا (Lepidium meyenii Walp.). غذا. Res. توسعه دهنده 2017، 38، 35-39.

51. Skorupskaite, V. Makareviciene، V. Gumbyte، M. فرصت ها برای استخراج همزمان روغن و ترانس استریفیکاسیون در طی تولید سوخت بیودیزل از ریزجلبک ها: بررسی. سوخت روند. تکنولوژی 2016، 150، 78-87. [CrossRef]

52. برنج، جی، 3; Vannucci، RC; Brierley، JB تأثیر نابالغی بر آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک در موش صحرایی. ان نورول. 1981، 9، 131-141. [CrossRef] [PubMed]

53. شیائو، ای جی; چن، دبلیو. خو، بی. لیو، آر. تورلووا، ای. بارشچیک، آ. Sun، CL; لیو، ال. دیورلو، م. وانگ، جی ال. و همکاران ترکیب دریایی زایلوکتال B آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزاد را کاهش می دهد. Mar. Drugs 2014، 13، 29-47. [CrossRef] [PubMed]

54. جیائو، م. لی، ایکس. چن، ال. وانگ، ایکس. یوان، بی. لیو، تی. دونگ، کیو. می، اچ. یین، H. اثر محافظت عصبی IL{2}} مشتق از آستروسیت در آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک نوزاد. J. Neuroinflflamm. 2020، 17، 251. [CrossRef] [PubMed]