عملکرد محافظت کننده عصبی و سیستم ایمنی سیستم اندوکانابینوئید تحت التهاب عصبی قسمت 2

انتقال‌دهنده‌های عصبی N-آسیل و اسیدهای آمینه لیپو یک خوشه جداگانه در درون اندوکانابینوئیدوم را نشان می‌دهند که پتانسیل شناسایی گیرنده‌های جدید هدف در این سیستم را دارد.

انتقال‌دهنده‌های عصبی آسیل نوعی انتقال‌دهنده عصبی هستند که از گلوتامات و استیل کوآنزیم A سنتز می‌شوند. آنها به طور گسترده در مغز توزیع می‌شوند و در انواع فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک مانند عملکرد شناختی، توجه، مهار و غیره نقش دارند. در سال‌های اخیر، بیشتر و مطالعات بیشتر نشان داده اند که انتقال دهنده های عصبی آسیل ارتباط نزدیکی با حافظه دارند.

اول، انتقال دهنده های عصبی آسیل نقش مهمی در فرآیند حافظه دارند. در انتقال سیناپسی بین نورون ها شرکت می کند و تحریک پذیری و مهار نورون ها را تنظیم می کند و نقش مهمی در شکل گیری حافظه، ذخیره سازی و بازیابی دارد. مطالعات نشان داده اند که سطح انتقال دهنده های عصبی آسیل با حافظه همبستگی مثبت دارد و وقتی سطح آن افزایش می یابد، حافظه نیز بهبود می یابد.

ثانیا، انتقال دهنده های عصبی آسیل ارتباط نزدیکی با عملکرد شناختی دارند. در وظایف شناختی، انتقال‌دهنده‌های عصبی آسیل، تحریک‌پذیری و مهار نورون‌ها را با تنظیم کانال‌های یون کلسیم در غشای پیش سیناپسی و انتقال یون کلسیم در غشای پس سیناپسی تنظیم می‌کنند و در نتیجه بر عملکرد شناختی تأثیر می‌گذارند. مطالعات نشان داده اند که وقتی سطح انتقال دهنده های عصبی آسیل کاهش می یابد، عملکرد شناختی نیز کاهش می یابد.

علاوه بر این، انتقال دهنده های عصبی آسیل نیز با تنظیم هیجانی مرتبط هستند. مطالعات نشان داده اند که انتقال دهنده های عصبی آسیل می توانند با تنظیم سطوح انتقال دهنده های عصبی مانند دوپامین، سروتونین و نوراپی نفرین بر حالات عاطفی و تنظیم هیجانی تأثیر بگذارند. هنگامی که سطح انتقال دهنده های عصبی آسیل افزایش می یابد، ثبات عاطفی نیز افزایش می یابد.

به طور خلاصه، انتقال دهنده های عصبی آسیل ارتباط نزدیکی با حافظه، عملکرد شناختی و تنظیم هیجانی دارند. ما می‌توانیم سطح انتقال‌دهنده‌های عصبی آسیل را از طریق رژیم غذایی مناسب، ورزش و استراحت افزایش دهیم و در نتیجه باعث بهبود حافظه و عملکرد شناختی و حفظ ثبات عاطفی و حالت روحی شاد شویم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی حافظه را بهبود بخشد زیرا سیستانچ دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش واکنش های اکسیداتیو و التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از سلامت بدن محافظت کند. سیستم عصبی علاوه بر این، سیستانچ همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، توانایی یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین می تواند از بروز اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

اکنون روی بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

در میان این ترکیبات، N-acyldopamine ها آگونیست های CB1 و TRPV1 هستند، در حالی که N-acylserotonine آنتاگونیست های TRPV1 هستند و N-arachidonoyl- -aminobutyricacid (NAGABA) گیرنده GPR92 را فعال می کند. آزادسازی انتقال دهنده های عصبی آزاد به دنبال تخریب انتقال دهنده های عصبی N-acyl عمل آنها را پیچیده تر می کند.

3.3. مشارکت سیستم اندوکانابینوئید در پاسخ به آسیب شناسی عصبی

اندوکانابینوئیدها و NAEهای مرتبط بر حسب تقاضا تولید می‌شوند و نقش تنظیم‌کننده‌ای در فرآیندهای متابولیک، رفتار و ایمنی دارند. در شرایط سالم، این واسطه‌های لیپیدی در مغز بسیار فراوان هستند و به ندرت در گردش خون و بافت‌های محیطی یافت می‌شوند [55].

در طول شرایط مختلف پاتولوژیک CNS، پروفایل های eCBs و همنوعان آنها دستخوش تغییرات قابل توجهی می شوند که با فعالیت تعدیل کننده التهاب، ضد درد و محافظت عصبی این ترکیبات مرتبط است (خلاصه شده در جدول 2).

شکل 3. مسیر سیگنالینگ و اقدامات ضد التهابی NAEs. آراشیدونوی لتانول آمید (AEA) از طریق گیرنده های کانابینوئیدی CB1/2، گیرنده جفت شده با پروتئین G غیر کانابینوئیدی (GPR) 55، کانال گذرای گیرنده پتانسیل کاتاسیون زیرخانواده V عضو 1 (TRPV1) و گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) سیگنال می دهد. و .

نشان داده شده است که پالمیتوایلتانول آمید (PEA) اسید چرب آمید هیدرولاز (FAAH) را مهار می کند و از طریق GPR55، TRPV1 و PPAR- سیگنال می دهد، در حالی که اتصال CB1/2 هنوز بحث برانگیز است.

Oleoylethanolamide (OEA) TRPV1 و PPAR- را فعال می کند، در حالی که استئاروی لتانول آمید (SEA) FAAH را مهار کرده و PPAR- را فعال می کند. نشان داده شده است که لینولیل اتانول آمید (LEA) TRPV1، GPR119 را فعال می کند و FAAH را مهار می کند، در حالی که سیگنال دهی دوکوزاهگزا اتانول آمید (DHEA) شامل فعال سازی GPR110 است.

4. سمیت عصبی ناشی از گیرنده گلوتامات

4.1. گلوتامات به عنوان یک انتقال دهنده عصبی تحریکی اصلی در پستانداران و نوروتوکسین بالقوه

فعال شدن گیرنده های انتقال دهنده عصبی پس سیناپسی و هجوم Ca{0}} به پایانه پس سیناپسی باعث سنتز eCB و ترکیبات مرتبط می شود. این تولید وابسته به فعالیت eCBs برای تنظیم دقیق انتقال عصبی ضروری است.

در مغز پستانداران، گلوتامات انتقال دهنده عصبی تحریک کننده اصلی است که در یادگیری و شکل گیری حافظه نقش دارد. انتقال عصبی گلوتاماترژیک، پلاستیسیته سیناپسی را واسطه می‌کند، که به موجب آن گیرنده‌های گلوتامات یونوتروپیک و متابوتروپیک (mGluRs) نقش اصلی را ایفا می‌کنند.

بین انتشار ناقل عصبی کوانتال، سطح گلوتامات در شکاف سیناپسی تخمین زده می شود<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

وابستگی این سیستم انتقال به گرادیان های Na+ و K+ در سراسر غشای پلاسمایی، آن را به شدت در برابر کاهش ATP با مهار جذب گلوتامات یا معکوس شدن ناقل ها آسیب پذیر می کند [67].

یکی دیگر از عوامل مؤثر بر کارایی حذف گلوتامات از شکاف سیناپسی، کنترل ترجمه ای EAATs یا اصلاح پس از ترجمه مولکول های ناقل است که بر سطح ناقل فعال تأثیر می گذارد. گلوتامات بیشتر در وزیکول های سیناپسی ناقل گلوتامات های ویوزیکولی VGLUTs با استفاده از گرادیان ΔµH+ انباشته می شود.

با توجه به تقسیم بندی وابسته به انرژی زیاد گلوتامات و گرادیان آن در سراسر بوتون سیناپسی، به عنوان مثال، از وزیکول های سیناپسی (~200 میلی مولار [68]) تا شکاف سیناپسی.<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

شرایط پاتوفیزیولوژیک زمینه ساز افزایش طولانی مدت گلوتامات در شکاف سیناپسی و سرریز گلوتامات خارج سیناپسی آسیب تروماتیک مغزی، ایسکمی و سایر علل هیپوکسی، سکته مغزی و استرس اکسیداتیو منجر به انتقال بخش قابل توجهی از EAATs به حالت معکوس می شود. از سیتوزول به فضای خارج سلولی آزاد می شود. سمیت عصبی با واسطه گلوتامات از تحریک بیش از حد گیرنده های یونوتروپیک گلوتامات، در درجه اول گیرنده های N-متیل-D-آسپارتات (NMDA) و شار عظیم Ca{5}} به پایانه پس سیناپسی سرچشمه می گیرد.

غلظت بالای گلوتامات خارج سلولی منجر به فعال شدن طولانی مدت گیرنده های NMDA سیناپسی و خارج سیناپسی (محلی در مکان های غیر سیناپسی)، سمیت عصبی با واسطه گلوتامات [70] می شود و در پاتوژنز بیماری آلزایمر، اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) نقش دارد. و بیماری هانتینگتون. به دلیل نفوذپذیری Ca{4} و میل ترکیبی بالا برای گلوتامات، گیرنده های NMDA از جمله اهداف مولکولی اولیه هستند که در پاتوژنز سمیت تحریکی نقش دارند.

در پتانسیل غشای در حال استراحت، جریان عبوری از کانال‌های گیرنده‌های NMDA تقریباً به طور کامل توسط Mg مسدود می‌شود و از هدایت بین محرک‌ها جلوگیری می‌کند. در طول انتشار ناقل عصبی کوانتال، دو شرط برای هجوم کلسیم از طریق گیرنده‌های NMDA برآورده می‌شود:* غلظت گلوتامات به سرعت افزایش می‌یابد، و ** دپلاریزاسیون غشاهای سیناپسی بلوک Mg2+ را از کانال‌های گیرنده NMDA حذف می‌کند.

غلظت های درمانی (1-10 میکرومولار) ممانتین آنتاگونیست گیرنده NMDA، که برای درمان بیماری آلزایمر استفاده می شود، ترجیحاً جریان های خارج سیناپسی را به جای سیناپسی از طریق گیرنده های NMDA در همان نورون مسدود می کند [71].

حالت عمل ممانتین، پیشگیری موثر از تحریک بیش از حد گیرنده NMDA خارج سیناپسی را ممکن می سازد، با تأثیر بسیار کمتری بر فعالیت سیناپسی با واسطه گیرنده NMDA زمانی که گلوتامات تنها برای میلی ثانیه افزایش می یابد [72].

تحت افزایش قابل توجه سطوح کلسیم داخل سلولی، انتشار گلوتامات تاولی عامل دیگری است که به افزایش غلظت گلوتامات خارج سلولی و آسیب ناشی از سموم کمک می کند.

در موش‌ها و موش‌ها، شرایط ایسکمیک، و به دنبال آن انتشار وزیکول گلوتامات آکسونی در فضای اطراف آکسون زیر غلاف میلین، باعث فعال‌سازی گیرنده‌های NMDA حاوی myelinicGluN2C/D می‌شود [73] که عموماً خارج سیناپسی هستند [74].

4.2. سمیت تحریکی به عنوان پیش نیاز و پیامد التهاب عصبی و تخریب عصبی

با توجه به توانایی Ca{0}} برای فعال کردن طیف وسیعی از آنزیم‌ها، سمیت اکسیتوکسیک با واسطه گیرنده گلوتامات باعث مرگ نورونی نکروزه و آپوپتوز می‌شود. هجوم انبوه کلسیم{2}}سیستم های بافر داخل سلولی را برای این یون بارگذاری می کند، اختلال عملکرد میتوکندری را تحریک می کند و طیف وسیعی از پروتئازها از جمله کاسپازها و کالپین را فعال می کند که منجر به تخریب بعدی اجزای اسکلت سلولی عصبی و آزاد شدن آپوپتوتیک می شود. یک مثال از دخالت فعال ECS در واسطه ارتباط سلولی، جفت شدن عملکردی میکروگلیا و سیناپس ها در طول فعالیت طبیعی سیناپسی و همچنین آسیب اکسیتوتوکسیک است.

همانطور که قبلاً پیشنهاد شد، میکروگلیا منبع مهمی برای AEA و 2-AG در شرایط پایه و در طول التهاب عصبی هستند [75-77]. با این حال، کاربرد بالای گلوتامات باعث تولید بیش از حد برجسته 2-AG در نورون ها می شود [76،78].

تحت این شرایط، تولید عصبی AEA فقط اندکی افزایش می‌یابد، در حالی که تولید دو اندوکانابینوئید فرضی، هموگاما-لینولنیل اتانول آمید و دوکوزاترانیل اتانول آمید بدون تغییر باقی می‌ماند [76].

التهاب سیستمیک ناشی از LPS در موش با افزایش سطح گلوتامات پایه در قشر جلوی مغز همراه است [47]. افزایش گلوتامات ممکن است از کاهش جذب مرتبط با التهاب و انتشار گلوتامات عصبی و غیر عصبی (از آستروسیت ها و میکروگلیاها) ناشی شود. جریان گلوتامات به نفع همکاری فضایی بین خارهای دندریتی و سلول‌های میکروگلیال منشعب شده و باعث گسترش فرآیند میکروگلیال به سمت نورون‌ها می‌شود (شکل 4).

2-AG باعث ایجاد کموکینز (حرکت تصادفی که توسط یک محرک شیمیایی افزایش می‌یابد) و کموتاکسی (مهاجرت سلولی هدایت شده در امتداد یک گرادیان شیمیایی) در سلول‌های میکروگلیال می‌شود [76،79].

در همین راستا، میکروگلیاهای فعال گیرنده های CB2 را در لبه جلویی برآمدگی های متحرک خود بیان می کنند [76]. مهاجرت میکروگلیاهای BV{3}} ناشی از آراشیدونیل سیکلوپروپیلامید (ACPA) می تواند توسط آنتاگونیست CB2 بسیار انتخابی SR145528 [80] مسدود شود. به طور مشابه، پاسخ‌های مهاجرتی به سمت 2-AG و کانابینوئید مصنوعی CP 55940 توسط آنتاگونیسم گیرنده CB2 مهار شد [76،79].

فرض کنید که eCBهای آزاد شده در محل‌های فعالیت سیناپسی (یا آسیب) ممکن است به‌عنوان جذب کننده‌های شیمیایی عمل کنند تا میکروگلیا را به روشی وابسته به CB{0}}به سمت محل‌های ضایعه التهابی عصبی جذب کنند. علاوه بر این، در کشت‌های برش هیپوکامپ ارگانوتیپی، 2-AG با تأثیر صریح بر گیرنده غیرطبیعی حساس به کانابیدیول (ABN-CBD)، GPR18 فرضی، بر روی سلول‌های میکروگلیال، محافظت عصبی در برابر سمیت تحریک‌پذیری ناشی از NMDA را واسطه کرد [81].

کانابینوئیدهای تولید شده در سیناپس گلوتاماترژیک تحت شرایط اکسیتوتوکسیک سلول های میکروگلیال را به نزدیکی ستون فقرات جذب می کنند. با اتخاذ یک فنوتیپ پیش التهابی یا طرفدار بقا، میکروگلیا تا حد زیادی سرنوشت سلول های آسیب دیده و ستون فقرات را مشخص می کند. سیگنال دهی eCB آزاد شدن انتقال دهنده عصبی پیش سیناپسی را کاهش می دهد، از چرخه گلوتامات-گلوتامین پشتیبانی می کند و انتقال گلوتامات / GABAergic را متعادل می کند.

گیرنده AMPA، -آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسازول پروپیونیک اسید. BDNF، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز؛ CB، گیرنده کانابینوئید؛ EAATs، ناقل اسید آمینه تحریکی؛ eCB ها، اندوکانابینوئیدها؛ ER، شبکه آندوپلاسمی. GDNF، فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال. Gln، گلوتامین؛ گلو، اسید گلوتامیک؛ IFN، اینترفرون گاما؛ IL، اینترلوکین؛ mGluRs، گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات. NGF، فاکتور رشد عصبی؛ NMDA، گیرنده N-متیل-D-آسپارتات. NO، مونوکسید نیتروژن؛ PGD2، پروستاگلاندین D2؛ QUIN، اسید کینولینیک؛ شکل 4.

توسعه اختلال عملکرد سیناپسی و دخالت ECS در پاسخ های محافظت عصبی. اندوکانابینوئیدهای تولید شده در سیناپس گلوتاماترژیک تحت شرایط اکسیتوتوکسیک سلول های میکروگلیال را به نزدیکی خارها جذب می کنند.

میکروگلیا با اتخاذ یک فنوتیپ پیش التهابی یا حامی بقا، سرنوشت سلول ها و ستون فقرات آسیب دیده را تا حد زیادی مشخص می کند. سیگنال دهی eCB باعث کاهش انتشار انتقال دهنده عصبی پیش سیناپسی می شود، از چرخه گلوتامات-گلوتامین پشتیبانی می کند و انتقال گلوتامات/گابا را متعادل می کند.

AMPA، -آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسازول پروپیونیک اسید. BDNF، فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز؛ CB، گیرنده کانابینوئید؛ EAAT ها، ناقلان اسید آمینه تحریکی؛ eCBs، اندوکانابینوئیدها. ER، شبکه آندوپلاسمی. GDNF، فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال. Gln، گلوتامین؛ Glu، اسید گلوتامیک. IFN، اینترفرون گاما؛ IL، اینترلوکین؛ mGluRs، گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات. NGF، فاکتور رشد عصبی. NMDA، گیرنده N-متیل-D-آسپارتات. NO، مونوکسید نیتروژن؛ PGD2، پروستاگلاندین D2؛ QUIN، کینولینیکاسید؛ ROS، گونه های اکسیژن فعال. TGF، تبدیل فاکتور رشد بتا. TNF، فاکتور نکروز تومور آلفا. VGCC، کانال های کلسیمی با ولتاژ.

یک تغییر وابسته به فعالیت در تماس های میکروگلیا-سیناپس در داخل بدن وجود دارد. مغز ایسکمیک با زمان تماس قابل توجهی طولانی بین فرآیندهای میکروگلیال و ساختارهای سیناپسی و پیچیده شدن فرآیندهای میکروگلیال در اطراف سیناپس مشخص می شود که به دنبال آن ناپدید شدن بوتون های پیش سیناپسی [82].

یکی از مکانیسم‌هایی که میکروگلیا بوتون‌های پیش‌سیناپسی و آکسون‌های ایستروگوسیتوز را از بین می‌برد [83]، فرآیندی که در سیستم ایمنی به عنوان یک مکانیسم غیر آپوپتوز برای گرفتن اجزای غشایی توصیف می‌شود که با فاگوسیتوز متفاوت است و شامل بلع و پاکسازی ساختارهای سلولی بزرگ‌تر از 1 می‌شود. میکرومتر [84].

در یک مدل موش از مولتیپل اسکلروزیس قشر مغز، تصویربرداری in vivo نشان داد که التهاب قشر مغز فعالیت مدار را مختل می کند، که همزمان با از دست دادن گسترده، اما برگشت پذیر، دندریتیک اسپین ها است. در این شرایط، خارهایی که تجمعات موضعی کلسیم را نشان می‌دهند، با حمله به ماکروفاژها یا میکروگلیاهای فعال شده توسط ساکن از بین می‌روند [85].

فعال سازی حاد میکروگلیا همراه با آزادسازی گلوتامات، کینولینیکاسید، سیتوکین های پیش التهابی (IL{0}}، TNF-، IL-2، IL-6)، کموکاین ها-پروتئین التهابی ماکروفاژ-1 (MIP-1) و پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت-1 (MCP-1)، و اسید آراشیدونیک آزاد.

اسید کینولینیک که منحصراً در میکروگلیاها و ماکروفاژهای فعال تولید می‌شود، یک آگونیست گیرنده NMDA است و در طول پاسخ ایمنی واسطه‌ای برانگیختگی است.

اسید کینولینیک با کمک به بی‌ثباتی اسکلت سلولی در آستروسیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال، یکپارچگی واحد عصبی عروقی را کاهش می‌دهد و هجوم اسید کینولینیک غیرقابل نفوذ BBB را از محیط افزایش می‌دهد [86].

مولکول های اکسیتوتوکسیک تولید شده و سیتوکین های پیش التهابی تولید رادیکال های آزاد و پراکسیداسیون لیپیدی را تشدید می کنند که باعث اختلال عملکرد میتوکندری شده و سمیت تحریکی را تشدید می کند.

میکروگلیا تا حد زیادی سرنوشت تماس‌ها و سلول‌های سیناپسی آسیب‌دیده را تعیین می‌کند و با آزاد کردن فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) و سیتوکین‌هایی با پتانسیل دوگانه (مثلاً TGF- و IL) به رفع التهاب عصبی و بازسازی کمک می‌کند. }}.

5. نقش سیگنال دهی رتروگراد اندوکانابینوئید در تنظیم قدرت سیناپسی

5.1. پلاستیک سیناپسی در سیناپس های گلوتاماترژیک

هنگامی که سطح گلوتامات به غلظت معینی در شکاف سیناپسی می رسد، به گیرنده های AMPA متصل می شود و هجوم Na + را القا می کند که به عنوان پتانسیل های پس سیناپسی تحریکی (EPSP) با دامنه های خاص ثبت می شود.

به دلیل وجود زیرواحد GluR2، اکثر گیرنده‌های AMPA در CNS نسبت به Ca{1}} [87] غیرقابل نفوذ هستند و هجوم کلسیم پس سیناپسی{3}} که توسط گلوتامات ایجاد می‌شود عمدتاً توسط گیرنده‌های NMDA واسطه می‌شود. هجوم Ca{4}} از طریق کانال های گیرنده NMDA طیفی از کینازها را فعال می کند، در درجه اول Ca{5}}/ پروتئین کیناز II وابسته به کالمودولین (CaMKII) [88،89]، که به نوبه خود Rho GTPases، Cdc42 را فعال می کند، و RhoA [90].

این تراکم پس سیناپسی را از طریق * بازسازی اسکلت سلولی اکتین و بزرگ شدن گذرا (~ 5 دقیقه) ستون فقرات (شکل 5) سازماندهی مجدد می کند؛ ** افزایش قاچاق گیرنده های AMPA به مکان های پس سیناپسی در نتیجه توزیع مجدد آنها از آندوزوم های بازیافتی به مکان های پس سیناپسی. غشای پلاسمایی [91،92] و *** افزایش هدایت تک کانالی گیرنده های AMPA در نتیجه فسفوریلاسیون مستقیم [93].

به‌کارگیری سیناپسی گیرنده‌های AMPA نفوذپذیر کلسیم از طریق CaMKI نیز برای کمک به مسیرهای سیگنال‌دهی که از طریق پلیمریزاسیون اکتین باعث بزرگ شدن ستون فقرات می‌شوند، پیشنهاد می‌شود [94].

بنابراین، به دنبال چرخه های مکرر فعال سازی، دامنه EPSC برانگیخته افزایش می یابد، به عنوان مثال، تقویت می شود (تقویت طولانی مدت، LTP). این اثر انتقال عصبی تحریکی معمولی است و بسته به حالت محرک در سیناپس ها ادامه می یابد. در مقابل، افسردگی طولانی مدت (LTD) یک افت طولانی مدت در کارایی انتقال سیناپسی در نتیجه کاهش تراکم گیرنده پس سیناپسی و/یا پرس سیناپسی است. انتشار ناقل عصبی در حالی که برای توسعه LTP، فعال سازی پروتئین کینازهای خاص ضروری است، القاء LTD به فعالیت پروتئین فسفاتاز و دفسفوریلاسیون هدف بستگی دارد.

تحریک طولانی مدت 1 هرتز منجر به افزایش کلسیم و فعال شدن وابسته به کالمودولین کلسینورین (پروتئین فسفاتاز 2B، PP2B) [95] می شود که از طریق پروتئین فسفاتازهای سرین/ترئونین PP1 یا PP2A منجر به دفسفوریلاسیون گیرنده های AMPA می شود [9] کاهش رسانایی کانال آنها و توقف بازیافت آنها [97].

دفسفوریلاسیون پروتئین اتصال دهنده پاسخ cAMP فاکتور رونویسی (CREB) در ناحیه هیپوکامپ CA1 in vivo یکی از مکانیسم هایی است که از طریق آن این پروتئین فسفاتازها به حفظ طولانی مدت LTD کمک می کنند [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com