عملکرد محافظت کننده عصبی و سیستم ایمنی سیستم اندوکانابینوئید تحت التهاب عصبی قسمت 3

توسعه LTP یا LTD بستگی به این دارد که آیا فرکانس تحریک بالاتر از فرکانس آستانه [99] باشد، با افزایش پس سیناپسی Ca{1}} به عنوان عامل تعیین کننده اصلی توسعه LTD یا LTP.

رشد و حافظه دو جنبه نزدیک به هم هستند و ارتباط بین آنها بسیار مهم است. بدن و مغز انسان در طول فرآیند رشد نیاز به رشد مداوم دارد و حافظه نیز در این فرآیند بهبود و توسعه می یابد.

در روند رشد یک فرد، رشد فیزیکی مقدم بر رشد مغز است. کودکان باید از وابستگی خود به بزرگسالان خلاص شوند و راه رفتن، ایستادن و حتی توپ بازی را به تنهایی بیاموزند. این فعالیت ها به طور همه جانبه باعث رشد و تکامل تمام جنبه های بدن می شود و علاوه بر آن بر رشد مغز نیز تأثیر می گذارد. وقتی ورزش می کنیم، بدن هورمون های رشد زیادی ترشح می کند که نه تنها برای رشد بدن مفید هستند، بلکه باعث رشد و اتصال نورون های مغز می شوند. علاوه بر این، ورزش بدنی می تواند ایمنی و استقامت افراد را بهبود بخشد که به مقابله بهتر با فشارها و چالش های مختلف کمک می کند.

علاوه بر رشد جسمانی، حافظه نیز یکی از جنبه های بسیار مهم رشد کودکان است. مغز کودکان در حین رشد دائماً در حال یادگیری دانش جدید است، از رنگ‌ها، شکل‌ها و اعداد اولیه گرفته تا زبان، مهارت‌های اجتماعی و دانش موضوعی، که همگی نیاز به یادآوری و استفاده مداوم دارند. مطالعات نشان داده‌اند که وقتی کودکان دانش جدید یاد می‌گیرند، مغز آنها نورون‌ها و ارتباطات جدیدی تولید می‌کند که به تقویت و تحکیم ادامه می‌دهند و در نتیجه حافظه و کارایی یادگیری را بهبود می‌بخشند.

برای بهبود حافظه کودکان، ورزش بدنی یک عامل ضروری است. ورزش بدنی مناسب می تواند ارتباط بین بدن و مغز را تقویت کند، گردش خون و تامین اکسیژن را بهبود بخشد و فعالیت نورون های مغز را تقویت کند. علاوه بر این، تمرکز، یادگیری فعال و به کارگیری دانش جدید، عادات خوب زندگی و خواب کافی می تواند حافظه را بهبود بخشد که همگی از عواملی هستند که باید به آنها توجه کرد.

در روند رشد کودکان، رشد و حافظه هر دو از نکات کلیدی هستند. ترویج متقابل بین این دو و عادات مثبت زندگی می تواند به درک بهتر توانایی های کودکان کمک کند. بنابراین، باید به رشد همه جانبه بدن و مغز کودکان توجه و اهمیت دهیم، آنها را مورد توجه و حمایت بیشتری قرار دهیم و اجازه دهیم در محیطی بهتر رشد کنند. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانش دسرتیکولا می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

روی روش‌هایی برای بهبود حافظه خود کلیک کنید

LTD و LTP مکانیسم‌های مولکولی خوبی هستند که زمینه یادگیری و شکل‌گیری حافظه را تشکیل می‌دهند و آزمایش‌های غیرمنتظره‌ای با تحریک‌های با فرکانس بالا یا پایین (تکرار صدها نوک پیش‌یاپس سیناپسی) القا می‌شوند.

در جسم مخطط جوندگان، تقویت وابسته به زمان سنبله (STDP)، پدیده‌ای که وابستگی قدرت انتقال سیناپسی را به زمان‌بندی بین پتانسیل‌های عمل خروجی و ورودی نورون توصیف می‌کند، برای 75 تا 100 جفت مشاهده می‌شود. 25-50 جفت و دوباره برای 5-10 جفت ظاهر می شود.

STDP که توسط جفت‌های بسیار کمی ایجاد می‌شود، مستقل از گیرنده‌های NMDA است، اما با واسطه 2-AG و AEA، بر روی هر دو CB1 و TRPV1 عمل می‌کند [100].

شکل 5. محرک های دخیل در ایجاد شکل پذیری سیناپسی و سیگنال دهی رتروگراد eCB در سیناپس گلوتاماترژیک. انتشار گلوتامات از پایانه پیش سیناپسی، گیرنده های یونوتروپیک (NMDA، AMPA و کاینات) و متابوتروپیک گلوتامات (mGluRs) را فعال می کند، که همراه با هجوم Ca{1}} از طریق VGCC، محرک های قوی برای تولید CB (با رنگ سبز نشان داده شده) هستند.

هجوم کلسیم از طریق گیرنده های NMDA در تنظیم قاچاق گیرنده AMPA، بزرگ شدن ستون فقرات، و تغییرات پلاستیکی در قدرت انتقال سیناپسی (با رنگ بنفش مشخص شده) نقش دارد. AC، آدنیلات سیکلاز؛ گیرنده AMPA، -آمینو-3-هیدروکسی-5-متیل-4-ایزوکسازول پروپیونیک اسید. CaM، کالمودولین؛ CaMKII، پروتئین کیناز II وابسته به کلسیم-کالمودولین. Cdc42، پروتئین کنترل تقسیم سلولی 42 همولوگ. DAGL، دی اسیل گلیسرولیپاز؛ EAATs، ناقل اسید آمینه تحریکی؛ eCBs، اندوکانابینوئیدها؛ گلو، اسید گلوتامیک؛ IP3، اینوزیتول 3-فسفات؛ Kir، کانال پتاسیم یکسو کننده به داخل؛ MAPK، پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن؛ mGluRs، گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات؛ NAT، N-acyltransferase. NMDA، گیرنده N-متیل-D-آسپارتات. PI3K، فسفاتیدیلینوزیتول 3-کیناز؛ PL، فسفولیپاز؛ RhoA، عضو خانواده همولوگ Ras A. VGCC، کانال های کلسیمی با ولتاژ.

5.2. پلاستیسیته سیناپسی با واسطه اندوکانابینوئید

تحریک گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی پس سیناپسی و هجوم Ca?+ پایدار، محرک قوی برای تولید eCBs و همنوع‌های آن‌ها 78101 به شیوه‌ای وابسته به فعالیت عصبی است.

انتقال دهنده عصبی آزاد شده گیرنده های انتقال دهنده عصبی یونوتروپیک، گیرنده های متابوتروپیک جفت شده با Gg (گروه I گیرنده های گلوتامات متابوتروپیک، mGluRs، گیرنده های دوپامینی D2، M1، و M3 موسکارینی استیل کولین، گیرنده های M1/M3m voltaged، و گیرنده های M1/M3m/AC) را فعال می کند. این باعث ایجاد انفجاری از Ca{7}} در پس‌سیناپس و تولید eCBs، عمدتاً AEA و 2-AG می‌شود، که از طریق گیرنده‌های CB1 و CB2 آزادسازی پیش‌سیناپسی انتقال‌دهنده‌های عصبی را تعدیل می‌کنند.

بنابراین، تولید AEA و 2-AG در مغز تغییرات فضایی را نشان می‌دهد و به مکمل گیرنده‌های انتقال‌دهنده عصبی روی نورون‌های خاص بستگی دارد. تقویت سیناپسی با واسطه اندوکانابینوئید می‌تواند در نورون‌هایی که ورودی‌ها را از طریق سیناپس‌های فعال‌شده گرفته شده (هموسیناپسی) یا در سایر نورون‌هایی که مستقیماً با سیناپس‌های فعال‌شده گرفته‌شده (هتروسیناپسی) تماس ندارند، دریافت و ارسال می‌کنند، تحقق یابد.

افسردگی طولانی مدت با واسطه اندوکانابینوئید (eCB-LTD). CB1 و CB2 گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین Gi/0 هستند که با اتصال لیگاند، فعالیت آدنیلات سیکلاز و تولید cAMP را مهار می‌کنند، کانال‌های کلسیمی با ولتاژ (VGCC) را تنظیم می‌کنند و کانال‌های پتاسیم (Kir) پتاسیم (Kir) را تصحیح می‌کنند. .

این امر هجوم Ca{0}}به پایانه پیش سیناپسی را کاهش می‌دهد، احتمال همجوشی وابسته به کلسیم را در وزیکول‌های سیناپسی کاهش می‌دهد و آزادسازی انتقال‌دهنده عصبی پیش‌سیناپسی را کاهش می‌دهد.

بازچرخانی وزیکلر سیناپسی یک فرآیند چند مرحله‌ای بسیار پویا است که توسط پروتئین‌های SNARE و سایر پروتئین‌های تنظیم‌کننده میانجی‌گری می‌شود، با هجوم کلسیم یک عامل کلیدی برای وزیکول‌های سیناپسی متصل و اولیه برای ورود به مرحله همجوشی [102]. همراه با تولید eCB های وابسته به فعالیت و فعال سازی CB1، فعالیت پیش سیناپسی برای این نوع انعطاف پذیری ضروری است زیرا آوران هایی را تعیین می کند که eCB-LTD در آنها القا می شود [103]. وابستگی به فعالیت پیش سیناپسی توسط خود گیرنده های NMDA پیش سیناپسی که انتشار گلوتامات را تشخیص می دهند، واسطه می شود.

بنابراین، LTD وابسته به زمان تنها تحت فعال سازی همزمان گیرنده های NMDA و CB1 پیش سیناپسی القا می شود [104]. بر خلاف LTP که از چند دقیقه تا ساعت طول می کشد، انعطاف پذیری کوتاه مدت (STP) برای ده ها میلی ثانیه تا چند دقیقه حداکثر حفظ می شود.

DSI/DSE شکلی از STP است که به ترتیب در سیناپس‌های مهاری (GABAergic) و تحریکی (گلوتاماترژیک) ایجاد می‌شود و با دپلاریزاسیون پایانه پس سیناپسی و هجوم Ca{0}} از طریق VGCC القا می‌شود. آزمایش‌های دارویی نقش 2-AG را به جای AEA یا Aladin اتر (2-آراشیدونیک گلیسریل اتر) به عنوان اندوکانابینوئید مربوطه برای ایجاد DSE می‌پسندند [105].

سرریز گلوتامات ممکن است با تغییر مدت زمان مهار با واسطه eCB در GABAsynapses بر تحریک پذیری شبکه تأثیر بگذارد. گیرنده های متابوتروپیک گلوتامات در کنترل مدت زمان DSI، به احتمال زیاد از طریق حساسیت زدایی هترولوگ CB1 درگیر هستند [106]. بنابراین، سمیت تحریکی با واسطه گلوتامات می تواند به طور قابل توجهی ایجاد اشکال مختلف سیناپسیتیسیته و تعادل در سیگنالینگ گلوتامات / GABAergic را تغییر دهد [47].

سرکوب مهار/تحریک (SSE/SSI) برانگیخته سیناپسی (یا ناشی از متابوتروپیک) فسفولیپاز C (PLC) و DAGL با تولید 2-AG و سرکوب انتشار انتقال دهنده عصبی از طریق گیرنده های CB1 پیش سیناپسی [107].

اگر تحریک سیناپسی عمیق باشد، eCB های تولید شده می توانند به مکان های دورتر برسند و پلاستیسیته را به صورت هتروسیناپسی واسطه کنند. پلاستیسیته سیناپسی با واسطه 1-TRPV. پلاستیسیته سیناپسی با واسطه{1}}TRPV تعامل بین eCB و سیستم endo vanilloid را نشان می‌دهد. این نوع پلاستیسیته سیناپسی با اتصال AEA به TRPV1 در پس سیناپس انجام می شود و منجر به درونی شدن گیرنده های AMPA وابسته به کلسینورین کلسیم و کلاترین می شود که LTD انتقال تحریکی را تحریک می کند [108,109].

TRPV1 حس محرک‌های فیزیکی و شیمیایی را ادغام می‌کند و با دمای بالاتر از 43 درجه سانتیگراد، شرایط اسیدی، وانیلوئیدهایی مانند کپسایسین یا اندوکانابینوئیدهایی مانند AEA، N-arachidonoyl دوپامین و N-oleoyl دوپامین فعال می‌شود. TRPV1 به دلیل نقشش در انتقال دردهای عصبی (التهابی) شناخته شده است.

در همان زمان، TRPV1 واسطه LTD در هیپوکامپ است، و 12-(S)-hydroperoxy eicosatetraenoic acid (12-(S)-HPETE)، یک ایکوزانوئید درون زا که در طی تحریک سیناپسی آزاد می شود، در گیرنده های TRPV1 عمل می کند تا trigger LTD [110].

فرض بر این است که LTP با واسطه eCB تنها زمانی القا می شود که افزایش کلسیم{1}} مشاهده شود و سطوح بالایی از 2-AG تولید شود (یعنی به دنبال فعال شدن همزمان چندین گیرنده انتقال دهنده عصبی پس سیناپسی، TRPV1، VGCC) [100 ].

مشاهداتی که2-AG و AEA با دخالت گیرنده‌های CB1، TRPV1، و mGluRs بسته به ناحیه مغز واسطه اشکال مختلف پلاستیسیته هستند، سیستم eCB را به عنوان یک ادغام‌کننده سیگنال چندوجهی مشخص می‌کند که به تنوع شکل پذیری سیناپسی در تک نورون اجازه می‌دهد. [111].

تداخل NAEها و سایر همنوع‌های eCB با سیگنال‌دهی اورندوکانابینوئید تخریب آنزیمی، نقش آنها را در تنظیم فعالیت eCBs اولیه نشان می‌دهد. بنابراین طول عمر آنها [112] و توانایی آنها در تعامل با گیرنده های کانابینوئید افزایش می یابد.

این "اثر اطراف" آسیل‌گلیسرول‌های غیر کانابینوئیدی2-و NAEها ممکن است به عنوان یک تنظیم‌کننده اضافی فعالیت کانابینوئید عمل کند. تعامل کلی و متابولیسم لیگاندهای درون‌زا CB1/2، TRPV1، GPR55 و GPR18 اکنون یکپارچه شده است. وارد "اندوکانابینوئیدوم" می شود و نشان می دهد که این سیستم نه تنها در بسیاری از جنبه های رفتار، شناخت و حافظه یک بازیکن ضروری است، بلکه مکانیسم های حفاظتی ذاتی رابط عصبی-ایمنی را نیز واسطه می کند.

6. سیناپتوپاتی ناشی از التهاب عصبی و بیماری های نورودژنراتیو

التهاب عصبی یک ویژگی مشترک اختلالات عصبی حاد و مزمن مانند بیماری آلزایمر و پارکینسون، عفونت های ویروسی CNS، سکته مغزی، اختلالات پارانئوپلاستیک، آسیب تروماتیک مغزی و مولتیپل اسکلروزیس است.

التهاب عصبی معمولاً با فعال شدن سلول‌های گلیال دارای قابلیت ایمنی (microglia andastroglia)، آزادسازی سیتوکین‌ها، پروستاگلاندین‌ها و گونه‌های فعال اکسیژن، اختلال در یکپارچگی سد خونی مغزی (BBB) ​​و در نتیجه نفوذ سلول‌های ایمنی در هر سلول مشخص می‌شود.

6.1. میکروگلیا

میکروگلیا سلول‌های ایمنی ذاتی مسکونی هستند که نظارت اولیه ایمنی و فعالیت‌های ماکروفاژ مانند CNS را انجام می‌دهند. در حالت غیرتحریکی، میکروگلیاها با حمایت از بقای عصبی، مرگ سلولی و سیناپتوژنز به توسعه CNS کمک می کنند و هموستاز بافتی را حفظ می کنند [113]. با این حال، سلول‌های میکروگلیال می‌توانند توسط محرک‌های پاتولوژیک مختلف در طول عفونت‌ها، ضربه مغزی، سکته مغزی و تخریب عصبی فعال شوند [114].

میکروگلیاهای فعال شده با افزایش تکثیر و تولید و ترشح طیف گسترده ای از واسطه های ایمنی مانند سیتوکین ها، کموکاین ها، پروستاگلاندین ها و واسطه های اکسیژن فعال مشخص می شوند [115-118]. تولید سیتوکین ها و کموکاین ها می تواند جذب لکوسیت های محیطی به مغز را تسهیل کند [119].

در طول التهاب عصبی، میکروگلیاهای فعال شده به محل عفونت آسیب‌دهنده مهاجرت می‌کنند و عملکردهای ایمونولوژیک محوری مانند فاگوسیتوز میکروارگانیسم‌های مهاجم و حذف سلول‌های مرده یا آسیب‌دیده را انجام می‌دهند [120,121].

با این حال، فعال سازی مزمن میکروگلیا به طور کلی برای سلامت نورون ها مضر است [122]. در پاسخ به فعال سازی، میکروگلیا می تواند به یک فنوتیپ M1 پیش التهابی یا یک فنوتیپ ضد التهابی M2 قطبی شود، اگرچه حالت فعال سازی میکروگلیا بیشتر شناخته شده است. مجتمع [123].

محرک‌های مختلف حالت فعال‌سازی کلاسیک M1 میکروگلیا را القا می‌کنند مانند LPS، اینترفرون (IFN)-، آمیلوئید (A) و -سینوکلین [118،124-126]. گیرنده Toll مانند 4 (TLR4)، عضوی از خانواده گیرنده های تشخیص الگو، واسطه ایمنی ذاتی است و به وفور در میکروگلیا بیان می شود [127]. فعال‌سازی میکروگلیال وابسته{10}TLR در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مختلف مانند بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) مشاهده شده است [128,129].

علاوه بر این، TLR4 همچنین مسئول التهاب مزمن عصبی پس از سکته مغزی و آسیب نخاعی است که منجر به آسیب مغزی می شود [130]. TLR4 می‌تواند توسط الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs)، مانند LPS که جزء اصلی غشای خارجی باکتری‌های گرم منفی است، فعال شود [130].

LPS یکی از لیگاندهای TLR4 است که به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است تا مکانیسم فعال سازی میکروگلیال در تخریب عصبی را درک کند [127]. میکروگلیاکان علاوه بر پاسخ التهابی فوق الذکر، فنوتیپ ضد التهابی M2 را نیز اتخاذ می کند.

پس از حمله میکروگلیای M1 به ارگانیسم‌های مهاجم برای محدود کردن آسیب بافتی، میکروگلیای ضد التهابی M2 در فاگوسیتوز باقی مانده‌های سلولی و بهبود زخم نقش دارند [123]. یکی دیگر از فنوتیپ‌های سرکوب‌کننده ایمنی بیشتر توسط سیتوکین‌های IL{5}} و TGF- یا سلول‌های آپوپتوز [123] القا می‌شود. میکروگلیا منبع مهمی از AEA و 2-AG در شرایط پایه و در حین التهاب عصبی هستند [75- 77].

هنگامی که میکروگلیا با ATP تحریک می شود (رها شده از بافت آسیب دیده)، خود 2-AG [77] تولید می کند.

بیان گیرنده CB2 در میکروگلیا تحریک شده با سیتوکین های پیش التهابی [131] تنظیم می شود، که نشان دهنده نقش مهم CB2 در تنظیم حالات التهاب عصبی است. علاوه بر این، نشان داده شد که 2-AGو PEA بر سلول‌های میکروگلیال تأثیر می‌گذارد و منجر به کاهش تعداد نورون‌های آسیب‌دیده پس از ضایعات اکسیتوتوکسیک در کشت‌های برش هیپوکامپ ارگانوتیپی می‌شود.

2-گیرنده غیرطبیعی کانابیدیول (ABN-CBD) و PEA فعال شده توسط AG نشان داده شد که از طریق PPAR- [132] محافظت عصبی را میانجیگری می کند. آگونیست CB2 AM1241 همچنین نشان داده شده است که با کاهش بیان اکسید نیتریک سنتاز القایی و تغییر فنوتیپ آنها از M1 به M2، فعال سازی میکروگلیا را کاهش می دهد [133].

میکروگلیاها به طور مداوم محیط خود را اسکن می کنند و به دلیل فرآیندهای طولانی که به سمت سیناپس ها هدایت می شوند، می توانند وضعیت عملکردی سیناپس ها را کنترل کرده و به آن پاسخ دهند.

میکروگلیا به بلوغ مدار عصبی کمک می کند و در القای سیناپس و حذف آن نقش دارد.

در طول التهاب عصبی، فعال شدن طولانی مدت سلول های میکروگلیال جذب شده به محل ضایعه می تواند آسیب عصبی را تشدید کند. پیش‌بینی می‌شود که 2-AG، تولید شده توسط نورون‌های بیش از حد تحریک‌شده، باعث مهاجرت میکروگلیال [76] و تکثیر [134] می‌شود.

6.2. آستروسیت ها

آستروسیت ها بزرگ ترین و فراوان ترین گروه سلول های گلیال در CNS هستند و نقش حیاتی در تنظیم هموستاز CNS، انتقال سیناپسی و انعطاف پذیری و اثرات محافظت کننده عصبی دارند. گلیا با افزایش غلظت Ca{0} داخلی خود به فعالیت عصبی پاسخ می دهد، که باعث آزاد شدن واسطه هایی با منشاء گلیالی می شود.

اصطلاح «سیناپس سه‌جانبه» ارتباط دو طرفه بین آستروسیت‌ها و نورون‌ها را توصیف می‌کند، جایی که آستروسیت‌های مجاور به فعالیت سیناپسی پاسخ می‌دهند و برعکس، انتقال سیناپسی و انعطاف‌پذیری را تنظیم می‌کنند [135].

سلول‌های شوان پری سیناپسی و آستروسیت‌های مرتبط با سیناپسی به عنوان عناصر تعدیل‌کننده یکپارچه سیناپس‌های سه‌جانبه در نظر گرفته می‌شوند. فعال‌سازی CB1 در آستروسیت‌ها هجوم Ca{1}} را تقویت می‌کند و باعث آزادسازی گلیوترانسمیترهایی مانند گلوتامات (گلیوتامات) می‌شود که پاسخ هدف را تعدیل می‌کنند. سایت ها [24].

اختلال حافظه کاری فضایی و افسردگی طولانی مدت in vivo (LTD) قدرت سیناپسی در سیناپس های CA{1} CA1 هیپوکامپ، ناشی از مواجهه حاد با کانابینوئیدهای اگزوژن، به دلیل فعال شدن CB1 آستروگلیال و مرتبط با وابسته به آستروگلیا است. هیپوکامپ LTD [136].

آستروسیت‌ها به دلیل نزدیکی به رگ‌های خونی و سایر سلول‌های ساکن در CNS مانند نورون‌ها، میکروگلیا و الیگودندروسیت‌ها نقش مهمی در نگهداری و نفوذپذیری BBB دارند. علاوه بر این، آستروسیت ها با تنظیم عوامل التهابی مانند سیتوکین ها، کموکاین ها، قطعات مکمل، اکسیژن فعال یا گونه های نیتروژن فعال در تعدیل پاسخ ایمنی ذاتی نقش دارند.

با این حال، به نظر می‌رسد آستروسیت‌های ناکارآمد نقش مهمی در شروع بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند AD andALS دارند. به دنبال طبقه‌بندی فنوتیپ M1/M2 میکروگلیاها و ماکروفاژها، التهاب عصبی می‌تواند دو نوع آستروسیت فعال را به نام‌های A1 و A2 تحریک کند [138].

در آستروسیت‌های واکنشی A1، مسیر NF-kB پیش‌التهابی تنظیم می‌شود که منجر به آزاد شدن فاکتورهای مکمل [139] می‌شود که برای سیناپس‌ها و ترشح نوروتوکسین‌ها و واسطه‌های ضد التهابی مانند PGD2، IFN-، TNF- مخرب هستند. ، IL{9}} و TGF- به ترتیب [140-142].

در آستروسیت های واکنش پذیر A2، فعالیت STAT3 افزایش یافته است [143]. علاوه بر این، آستروسیت‌های واکنش‌دهنده A2 می‌توانند بسیاری از فاکتورهای نوروتروفیک مانند ترومبوسپوندین‌ها [144] و فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) [145,146] را تنظیم کنند، که باعث بقا و رشد نورون‌ها یا ترمیم سیناپسی می‌شود. شواهد جمع‌آوری از نقش آستروسیت‌ها حمایت می‌کند منبع eCBs

نشان داده شده است که آستروسیت ها پتانسیل تولید 2-AG در پاسخ به ATP [147]، اندوتلین [148] و فعال سازی گیرنده CB1 [75،149] را دارند. علاوه بر این، ترشح AEA، همو-گاما-لینولنیل اتانول آمید (HEA) و docosatetraenoylethanolamide (DEA) توسط آستروسیت های موش فعال شده تایید شده است [75].

توجه داشته باشید، نه تنها گیرنده های کانابینوئید میکروگلیال، بلکه گیرنده های CB1 و CB2 آستروگلیال نیز نقش مهمی در پاسخ به التهاب عصبی دارند [33]. فعال‌سازی گیرنده‌های astroglialCB1 از استرس اکسیداتیو ناشی از سرامید و آپوپتوز محافظت می‌کند [150,151] و به نظر می‌رسد فعال شدن گیرنده‌های CB1 و CB2 از انتشار اکسید نیتریک (NO) ناشی از LPS توسط آستروسیت‌های کشت‌شده جلوگیری می‌کند [152].

بر این اساس، نشان داده شده است که 2-AG بیان گلوتامین سنتاز را در آستروسیت ها به روشی وابسته به MAPK حفظ می کند و بنابراین از آستروسیت ها در برابر قرار گرفتن در معرض LPS محافظت می کند [153].

2-به‌نظر می‌رسد AG تولید آستروسیتی پروتئوگلیکان کندرویتین سولفات را کاهش می‌دهد، که در ضایعات MS تجمع می‌یابد و گمان می‌رود با شکست در بازسازی، ممانعت از تمایز سلول‌های پیش‌ساز اولیگودندروسیت و رشد عصبی مرتبط باشد [154].

علاوه بر این، 2-AG از آستروسیت های در معرض محرومیت اکسیژن-گلوکز از طریق مسدود کردن سیگنال دهی NDRG2 و فسفوریلاسیون STAT3 محافظت می کند [155]. نشان داده شده است که AG و PEA فعال شدن آستروسیت های ناشی از آمیلوئید را کاهش می دهند و PEA تولید AG را در آستروسیت ها افزایش می دهد [156-158]. PEA همچنین برای بهبود بقای نورون ها با احتمالاً مقابله با آستروگلیوز واکنشی پیشنهاد شده است [159,160].

به نظر می رسد مهار فعال سازی آستروسیت با واسطه PEA و OEA شامل PPAR- [161,162] باشد. علاوه بر این، نشان داده شده است که AEA باعث آزادسازی گلوتامات از طریق فعال شدن گیرنده آستروسیتی CB1 در هسته هسته اکومبنس در موش صحرایی می شود [163].

آستروسیت‌های جدا شده از موش‌های مبتلا به آنسفالومیلیت حاد خودایمنی تجربی (EAE) کاهش‌هایی را در تمام ژن‌های مرتبط با متابولیسم اندوکانابینوئید نشان دادند، به جز Faah که در بیماری مزمن ادامه داشت و با کاهش سطوح رونوشت Cnr1 در فاز حاد و بهبودی همراه بود [164].

به نظر می رسد آستروسیتیک همراه با MAGL عصبی مسئول تبدیل 2-AG به پروستاگلاندین است و بنابراین از سیستم عصبی در برابر فعال شدن بیش از حد گیرنده CB1 محافظت می کند [165].

6.3. سیتوکین های دخیل در التهاب عصبی

علاوه بر میکروگلیا و آستروسیت ها، سلول های اندوتلیال و سایر سلول های گلیال ممکن است سیتوکین ها و کموکاین ها را تولید کنند. سیتوکین‌های رایجی که در پاسخ به آسیب مغزی یا در طی بیماری‌های نورودژنراتیو قادر به القای سمیت سلولی عصبی تولید می‌شوند، IL-6، IL-1 و TNF- [166] هستند. علاوه بر این، آزادسازی پایدار این سیتوکین ها منجر به آسیب BBB می شود [167].

متعاقبا، سلول های ایمنی محیطی مانند ماکروفاژها، نوتروفیل ها، مونوسیت ها، سلول های T و سلول های B می توانند به مغز مهاجرت کنند. این فرآیند تشدید می شود و به التهاب عصبی مزمن و تخریب عصبی کمک می کند.

به عنوان مثال، به دنبال آسیب مغزی تروماتیک، IL{0}} آپوپتوز عصبی، تجزیه BBB، و استخدام سلول های ایمنی و همچنین تولید واسطه های پیش التهابی را القا می کند [168]. علاوه بر این، در هنگام آسیب نخاعی، ترشح واسطه‌های پیش‌التهابی از جمله IL{4}}، نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS)، IFN-، IL-6، IL{7}} و TNF- با فعال شدن میکروگلیاهای موضعی و جذب سلول های ایمنی مختلف مانند ماکروفاژهای ساده مشتق از مغز استخوان [169] همراه است.

پس از نفوذ به محل آسیب دیده، ماکروفاژها از فنوتیپ M2 به فنوتیپ M1-مانند تبدیل به فنوتیپ می شوند. قابل توجه، پیری طبیعی اغلب با افزایش تعداد میکروگلیاهای فعال در مغز مرتبط است که در مکانیسم‌های تغییر شکل پذیری سیناپسی در هیپوکامپ، از جمله LTP نقش دارند و در نتیجه عملکرد حافظه را کاهش می‌دهند [170].

علاوه بر این، مغزهای مسن عدم تعادل هموستاتیک بین سایتوکین های ضد التهابی و پیش التهابی را نشان می دهند که خطر ابتلا به بیماری های نورودژنراتیو مانند AD را افزایش می دهد.

اگرچه سیتوکین های پیش التهابی ممکن است باعث مرگ سلولی و آسیب بافت شوند، اما در ترمیم بافت نیز نقش دارند [171]. به عنوان مثال، TNF- در مراحل اولیه باعث سمیت عصبی می شود، اما در مراحل بعدی التهاب عصبی به رشد بافت کمک می کند.

چندین مطالعه اثرات تنظیمی ECS بر شرایط التهابی عصبی را با تعدیل تولید سیتوکین ها برجسته کرده اند. به عنوان مثال، 2-AG برای جلوگیری از بیان بیش از حد TNF-، IL-1 و iNOS در مدل موشی SO{3}}التهاب مغزی القا شده [172] نشان داده شد.

کمبود MAGL منجر به افزایش سطح 2- AG همچنین باعث کاهش سطح PGE2 مغز و سیتوکین های پیش التهابی به دنبال تجویز LPS محیطی در موش شد [173].

مهار دارویی انتخابی ABHD6 باعث کاهش تولید سیتوکین و کموکاین در مدل موشی درد نوروپاتیک [174] شد، و مهارکننده MAGL CPD{2}} به طور قابل‌توجهی سطوح IL{3}} و IL-6 مغز را پس از چالش سیستمیکLPS کاهش داد. 175].

مهارکننده FAAH URB597 باعث افزایش سطح TNF و IL{2}} در هیپوکامپی موش‌های مسن شد [176] و کاهش Iba{4}}، TNF-، IL-6 و پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت را کاهش داد. سطوح 7}} (MCP-1) ​​در هیپوکامپ موش‌های در معرض اتانول [177].

مهارکننده FAAH PF3845 سطوح AEA، OEA و PEA را در قشر پیشانی و هیپوکامپ موش‌ها افزایش داد [178]. علاوه بر این، این افزایش در سطوح زیرلایه FAAH با کاهش قوی در سطوح TNF-، IL-6، و IL-1 در قشر پیش پیشانی همراه بود.

نشان داده شده است که PEA سیتوکین های پیش التهابی را پس از ضربه به نخاع [179] و آسیب مغزی [180,181]، در مدلی از له شدن عصب سیاتیک [182]، در مدل های بیماری پارکینسون [183،184] و بیماران ام اس [185] کاهش می دهد. علاوه بر این، تجویز OEA به طور قابل توجهی سطوح TNF- پلاسما و مغز را پس از استفاده از LPS کاهش داد [186] و اخیراً نشان داده شد که SEA باعث سرکوب افزایش سطوح TNF- و TGF{11}} در قشر جلوی مغز موش های دارای LPS شده است [47]. آگونیسم گیرنده CB2 نشان داده شده است که سطوح مغزی سیتوکین های پیش التهابی ناشی از کاربرد LPS [187]، خونریزی های داخل مغزی [188]، یا جراحی [189] و همچنین در مدلی از PD [190] را کاهش می دهد.

در همان زمان، آگونیست معکوس گیرنده CB1 SR141716A (ریمونابانت) و آنتاگونیست گیرنده CB2 SR144528 به طور قابل توجهی تولید IL{5}} ناشی از LPS را در مغز کاهش دادند [191] در حالی که SR141716A همچنین نشان داد که مدل های التهابی EAtokinE را افزایش می دهد. [192]. اثر محافظت عصبی SR141716A در مدل دژنراسیون شبکیه [193] و ایسکمی مغزی فتوترومبوتیک دائمی [194] نشان داده شد.

این یافته ها نشان می دهد که دستکاری گیرنده های CB1 یا CB2 ممکن است ارزش درمانی در التهاب عصبی داشته باشد. با این حال، به دلیل پیچیدگی ECS، این مفهوم باید به دقت مورد بررسی قرار گیرد.

For more information:1950477648nn@gmail.com