بینش جدید و هدف گیری درمانی بالقوه گیرنده های کانابینوئید CB2 در اختلالات CNS قسمت 1

خلاصه:

سیستم اندوکانابینوئید (ECS) در اکثر بافت های انسان وجود دارد و در تنظیم سلامت روان نقش دارد. در نتیجه، اختلال در تنظیم آن با اختلالات عصبی و عصبی مرتبط است.

سیستم اندوکانابینوئید سیستمی از مواد موجود در بدن انسان است که از نظر ترکیب شبیه به حشیش است، به همین دلیل نام آن نیز به وجود آمده است. این سیستم عملکردهای مهمی در سیستم عصبی دارد، از جمله حفظ تعادل بدن، کنترل احساسات، تسکین درد و غیره. در عین حال، تحقیقات نشان می دهد که سیستم اندوکانابینوئید نیز ارتباط نزدیکی با عملکرد حافظه دارد.

سیستم اندوکانابینوئید در تنظیم متابولیسم و ​​تنظیم انتقال دهنده های عصبی نقش دارد. سیستم اندوکانابینوئید تأثیر خاصی بر روش، سرعت و زمان انتقال نورون‌های مغز دارد. وظیفه اصلی آن ایجاد تعادل در تنظیم اندام های مختلف بدن است. به عبارت دیگر، هنگامی که هموستاز در بدن مختل می شود، اندوکانابینوئیدها وارد عمل می شوند تا به بدن کمک کنند تا به حالت تعادل بازگردد. این ویژگی می تواند در حافظه انسان نیز منعکس شود.

تحقیقات نشان می‌دهد که کانابینوئیدها و فرآیند بازسازی عصب ارتباط نزدیکی با هم دارند. بنابراین، در افرادی که سیستم اندوکانابینوئیدی دست نخورده دارند، سلول های مغزی اطلاعات را سریع تر ترمیم و بازسازی می کنند و زمان بقای سلول های مغزی نیز ممکن است افزایش یابد. در این صورت پردازش و حافظه افراد از اطلاعات مختلف تا حدودی بهبود می یابد.

در عین حال، سیستم اندوکانابینوئید نیز نقش خاصی در هماهنگی درک فضا-زمان انسان و ذخیره کوتاه مدت زمان ایفا می کند. تحقیقات نشان می دهد که اندوکانابینوئیدها نقش مهمی در هماهنگی فعالیت های مداوم افراد در زمان و مکان دارند. این در سرعت ادراک دیداری، شنیداری و لمسی، تعمیر ذخیره‌سازی کوتاه‌مدت و ساخت اطلاعات منعکس می‌شود.

به طور خلاصه، سیستم اندوکانابینوئید ارتباط نزدیکی با حافظه دارد. در حالی که تعادل عملکردهای بدن را تنظیم می کند و انتقال اطلاعات بین سلول های عصبی را هماهنگ می کند، نقش مثبتی در کمک به حافظه افراد نیز دارد. بنابراین، مقدار مناسبی از اندوکانابینوئیدها می تواند نقش خاصی در ارتقای سلامت جسمی و حافظه افراد داشته باشد. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

با هم، ECS و اندوکانابینوئیدوم گسترش یافته (eCBome) از ژن‌های کدکننده گیرنده‌های کانابینوئیدی CB1 و CB2 (CB1R، CB2R)، اندوکانابینوئیدها (eCBs)، و ماشین‌آلات آنزیم متابولیک برای سنتز و کاتابولیسم آنها تشکیل شده‌اند. فعال شدن CB1R مرتبط است. با اثرات نامطلوب بر روی سیستم عصبی مرکزی (CNS)، که استفاده درمانی از داروهایی که این گیرنده را متصل می کنند، محدود کرده است.

کشف CB2R عصبی عملکردی، احتمالات جدیدی را برای هدف گیری بالقوه و ایمن ECS برای درمان اختلالات CNS ایجاد کرد. مطالعات قبلی قادر به شناسایی رونوشت‌های mRNA CB2R در بافت مغز نبودند و پیشنهاد می‌کردند که CB2Rs در مغز وجود ندارد و گیرنده‌های محیطی محسوب می‌شوند. مطالعات انجام‌شده در مورد نقش CB2Rs به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای درمان اختلالات مختلف، نقش احتمالی مهم CB2Rs را در برخی از اختلالات CNS، که نیاز به اعتبار بالینی بیشتر دارد.
این بررسی به پیشرفت‌های اخیر در نقش CB2Rs در اختلالات عصبی-روان‌پزشکی و عصبی، از جمله، اما نه محدود به، اضطراب، افسردگی، اسکیزوفرنی، بیماری پارکینسون (PD)، بیماری آلزایمر (AD)، بیماری هانتینگتون (HD) و اعتیاد می‌پردازد.

واژه‌های کلیدی: اندوکانابینوئیدوم. سیستم اندوکانابینوئید؛ CB2R; عصب روانپزشکی؛ بیماری آلزایمر؛ روان‌گسیختگی؛ اضطراب؛ بیماری هانتینگتون؛ اعتیاد.

1. معرفی

با پیشرفت و پیشرفت قابل توجه در تحقیقات حشیش و کانابینوئید، تمرکز و علاقه مجددی به هدف قرار دادن اجزای ECS در اختلالات CNS، حتی در کودکان، و در اختلالات نورودژنراتیو وجود دارد.

کانابینوئیدها ترکیباتی هستند که به طور طبیعی در گونه های گیاه شاهدانه یافت می شوند. دلتا{0}}تتراهیدروکانابینول (∆9-THC) فراوان‌ترین کانابینوئید روان‌گردان و مطالعه‌شده‌ترین کانابینوئید در بین بیش از 500 ترکیب مختلف موجود در گیاه است که اثر خود را از طریق اتصال گیرنده‌های کانابینوئیدی و غیر کانابینوئیدی ایجاد می‌کند [1] .

سیستم اندوکانابینوئید (ECS) از لیگاندهای درون زا، اندوکانابینوئیدها (eCBs) anandamide (AEA) و 2-arachidonoylglycerol (2-AG)، آنزیم های سنتز و متابولیزه کننده آنها و گیرنده کانابینوئید نوع 1 (CB1R) تشکیل شده است. ، نوع 2 (CB2R) و سایر کاندیدهای احتمالی گیرنده کانابینوئید.

ECS یک سیستم سیگنال دهی درون زا است که در تنظیم و هموستاز برخی از فرآیندهای فیزیولوژیکی در بدن، از جمله ارتباط عصبی-ایمنی بین سلول ها، اشتها و متابولیسم، حافظه و غیره نقش دارد. ExpededECS که شامل واسطه های پروتئینی و لیپیدی مختلف است، در پاتوفیزیولوژی اختلالات روانی نقش دارد و هدف قرار دادن این سیستم ممکن است در مدیریت تعدادی از این بیماری ها مفید باشد [2].

دو گیرنده کانابینوئید متعارف (CBRs)، CB1R و CB2R وجود دارد که گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) هستند [3]. CB1Rها فراوانترین GPCRها در مغز هستند و در هسته گانگلیونهای پایه هیپوکامپ، مخچه، نئوکورتکس [4] و سایر نواحی مغز بیان می شوند. سطوح بالاتر CB2R ها عمدتاً در ارگان های محیطی با عملکرد ایمنی یافت می شود [5-7].

تصور قبلی این بود که CB2Rها در مغز وجود ندارند [7-9]. با این حال، شواهد زیادی در حال حاضر بیانگر CB2R در میکروگلیا و نورون‌ها در هیپوکامپ، جسم مخطط و ساقه مغز را نشان می‌دهند [10،11]. آنها همچنین در نورون های دوپامین مغز موش بیان می شوند و در شرایط فیزیولوژیک و پاتولوژیک مختلف دخالت دارند [12].

مجموعه ای از ادبیات در مورد اثرات و نقش CB1Rs در سیستم عصبی مرکزی (CNS) وجود دارد، در حالی که سهم CB2Rs در عصب روانپزشکی به خوبی مستند نشده است، زیرا قبلاً این گیرنده ها فقط در "پیرامون" یافت می شوند و تصور می شد که در مغز وجود ندارد [13]. با این حال، سلول‌های بیان CB2R با منشاء ایمنی و افزایش تنظیم آن‌ها با اختلالات CNS مرتبط است که با التهاب عصبی زمینه‌ای مرتبط است. علاوه بر این، شناخت و دانش در مورد کانابینوئیدهایی که فاقد اثرات مسموم کننده CNS هستند، به آگاهی رو به رشد درباره نقش احتمالی CB2Rs در اختلالات مختلف می افزاید [2].

بنابراین، در این روش مرور روایتی، ما مشارکت تحقیقاتی محوری خود را در کشف CB2Rها با تمرکز بر کار بالینی و بالینی سایر محققان با استفاده از حشیش، کانابینوئیدها، CB1R، CB2R، و گیرنده‌های کانابینوئیدی در اختلالات عصبی و روانپزشکی خلاصه کرده‌ایم. جستجوهای PubMed مقالاتی که به زبان انگلیسی نوشته نشده بودند و مقالات خارج از این موضوع حذف شدند.

قابل توجه است که بیان CB2Rها در مغز توجه، بحث و مجادله قابل توجهی را به خود جلب کرد [14]. بحث این بود که CB2Rها به بافت‌های محیطی محدود می‌شوند و عمدتاً در سلول‌های با منشاء ایمنی یافت می‌شوند. بر خلاف CB1Rها، بنابراین CB2Rها در ابتدا گیرنده های کانابینوئیدی "محیطی" (CBRs) در نظر گرفته می شدند، زیرا مونرو و همکاران. 1993 و بعداً بسیاری از محققین قادر به تشخیص بیان CB2R عصبی در مغز نبودند.

بنابراین، بحث و مناقشه مداوم در مورد CB2R های عصبی عملکردی وجود داشته است. برخی گزارش کردند که CB2R در مغز وجود ندارد یا اینکه CB2R یک گیرنده کانابینوئیدی با بحران هویت است، و برخی دیگر CB2R را به عنوان ابوالهول پیچیده شده در رمز و راز توصیف کردند. پس از کشف ما از حضور و بیان عملکردی CB2Rs در مغز [15-18]، سایر مطالعات به طور قاطع تایید کرده‌اند که CB2Rهای عملکردی در نورون‌ها وجود دارند.

با این وجود، این بحث و مناقشه در مورد CB2Rهای عصبی عملکردی، با وجود حجم عظیم تحقیقات بالینی و پایه، با استفاده از برخی مولکولی، الکتروفیزیولوژیک، و فراساختاری، تصویربرداری و تعیین ساختارهای کریستالی CB1R و CB2R ادامه دارد، که بیانگر عملکرد عصبی CB2R است.

بنابراین، این بررسی نقش درمانی CB2Rs را در اختلالات عصبی و عصبی مانند بیماری آلزایمر (AD)، اضطراب، افسردگی، اسکیزوفرنی، بیماری پارکینسون (PD)، اعتیاد، بیماری هانتینگتون (HD) و سایر اختلالات CNS خلاصه می‌کند.

2. مروری بر ECS و بینش های جدید در مورد درآمد اندوکانابینوئیدوم

ECS از دو زیرگروه گیرنده متعارف CB1R و CB2R، eCBs و آنزیم های سنتز کننده و تجزیه کننده آنها تشکیل شده است [4،19]. eCB ها مواد درون زا هستند که از طریق اتصال به CBR ها یک اثر فیزیولوژیکی ایجاد می کنند.

مشخص ترین و مورد مطالعه eCB ها AEA و 2-AG [20] هستند. CB1R و CB2R به خوبی مشخص می شوند و به خانواده بزرگ GPCR ها تعلق دارند. آنها در مکانیسم های سیگنال دهی و توزیع بافتی متفاوت هستند. هر دو CB1R و CB2R ها آدنیلیل سیکلاز (AC) را مسدود می کنند و فعالیت پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن p42/p44 (MAPK) را تحریک می کنند [3،21]. فعال شدن CB1R ها اما نه CB2R ها منجر به آزاد شدن اینوزیتول تری فسفات و کلسیم داخل سلولی می شود.

فعال شدن CB1R همچنین منجر به تنظیم جریانهای پتاسیم اصلاح کننده درونی (Kir) از طریق زیر واحدها می شود [21]. همچنین گزارش‌هایی وجود دارد که جفت شدن CB1Rs با سایر Gprotein‌ها از جمله Gs را نشان می‌دهد، اگرچه با کارایی کم، منجر به تحریک AC می‌شود [22،23]. هیپوکامپ، مخچه و نئوکورتکس.

CB1Rها در ترمینال‌های پیش سیناپسی در سطوح بسیار بالای GABAergic و سطوح کاهش یافته در نورون‌های گلوتاماترژیک قرار دارند [4،24]. آنها همچنین در گیرنده‌های نوع دوپامین (D1Rs) بیان‌کننده نورون‌های مغز [25] بسیار بیان می‌شوند. CB1Rها مسئول تعدیل رفتارهای احساسی و فعالیت‌های شناختی مختلف هستند و تغییر این گیرنده‌ها ممکن است در اختلالات عصبی روان‌پزشکی مختلف دخیل باشد [26-28].

قبلاً تصور می شد که CB2Rها فقط در محیط [5-7] قرار دارند و اعتقاد بر این بود که در مغز وجود ندارند [7-9]. برخلاف تصورات قبلی، چندین مطالعه بیان CB2R را بر روی میکروگلیا و نورون‌ها در ناحیه میانی مغز و ساقه مغز نشان می‌دهند [10،11،29]. CB2Rهایی که در نورون‌های دوپامین یافت می‌شوند، نقش مهمی در روان‌پریشی، پاداش دارویی، اختلالات خوردن، افسردگی، اعتیاد، اختلالات طیف اوتیسم و ​​شکل‌پذیری سیناپسی دارند [12].

همانطور که درک ما از دخالت ECS در شرایط مختلف فیزیولوژیک و پاتولوژیک CNS افزایش می یابد، ECS به عنوان یک هدف درمانی بالقوه و در طراحی داروهای ایمن و موثر برای درمان اختلالات CNS مورد توجه ویژه قرار گرفته است [30]. علاوه بر این، درک مکانیسم های زمینه ای برای درگیری ECS در شرایط مختلف پاتولوژیک، از جمله اختلالات عصبی روانپزشکی، در تشخیص زودهنگام و درمان این اختلالات مهم است. بینش جدید برای ECS گسترش یافته: اندوکانابینوئیدوم (eCBome) گسترش یافته است و eCBome پیچیده را هدف قرار می دهد. در اختلالات CNS در سطحی بالاتر از تخمین قبلی.

این سیستم شامل N-acyl اتانول آمین ها (NAEs)، 2-acylglycerols (2-AcGs)، N-acyl-aminoacids، N-acyl-dopamines و N-acyl-serotonins [2] است. همانطور که مطالعات پیچیدگی این سیستم را آشکار می کند، علاقه به استفاده از سیستم eCBome به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای درمان اختلالات عصبی روانی در حال افزایش است [1،2]. علاوه بر این، مطالعات قبلی نشان داد که هدف قرار دادن CB1R با عوارض جانبی از جمله اضطراب، افسردگی و حتی افکار خودکشی همراه است [31،32]، و از این رو این جستجو برای اهداف درمانی جدید با حداقل عوارض جانبی مورد توجه ویژه قرار گرفته است.

مطالعات اخیر نشان داد که هدف قرار دادن CB2R ها، بر خلاف CB1R ها، ایمن و موثر است و CB2R ها ممکن است امکانات جدیدی برای هدف گیری ایمن سیستم eCBomesy باشند [33]. یک میکروبیوم در حال ظهور و تلاقی eCBome یک ارتباط دو طرفه روده و مغز را آشکار می کند. کشف ما از CB2Rهای عصبی عملکردی (15-19) و گزارش‌های افزایش یافته CB2R در طول التهاب، سؤالاتی را در مورد نقش آنها در تنظیم التهاب عصبی و رفتار ایجاد کرده است.

التهاب عصبی طیف وسیعی از فرآیندهای سلولی را شامل می شود، از جمله فعال شدن میکروگلیا و آستروسیت ها، سیتوکین های التهابی تقویت شده، کموکاین ها، ایکوزانوئیدها، فعال سازی مکمل و پروتئین های فاز حاد. این فرآیندها همچنین برای پاتوفیزیولوژی چندین اختلال عصبی روانپزشکی، از جمله AD، PD، HD و سایر اختلالات CNS پیشنهاد شده‌اند.
التهاب عصبی به عنوان یک جزء کلیدی در اثرات CB2Rهای بیان شده در ماکروفاژها، میکروگلیاها، آستروسیت ها و نورون ها که تنظیم کننده های مهم پاسخ ایمنی هستند، در حال ظهور است. بنابراین، مطالعات بیشتر بدون شک نقش اهداف احتمالی CB2Rs را در اختلالات CNS، مرتبط با التهاب عصبی برای محافظت عصبی در تعدیل محور میکروبیوم دو طرفه eCBome-روده شناسایی خواهد کرد.

3. بیان و عملکرد غیرمنتظره CNS CB2R

CB2R روی کروموزوم 1p36 انسان [5،34-36] و کروموزوم 4 موش قرار دارد. مطالعات قبلی، زمانی که برای اولین بار در سال 1993 شبیه‌سازی شد، نتوانست CB2R را در بافت مغز تشخیص دهد و پیشنهاد می‌کرد که CB2Rs در مغز وجود ندارد. CBRهای "محیطی" در نظر گرفته می شوند [5،6،37،38]. با این حال، مطالعات اخیر حضور CB2Rs را در سراسر CNS با استفاده از روش‌های مختلف، از جمله هیبریداسیون درجا (ISH)، رنگ‌آمیزی ایمنی و بیان ژن شناسایی کردند [19،39-42].

بر خلاف بیان عملکردی با مشخصه CNS CB1Rs، بیان عصبی CB2Rs در CNS بسیار کمتر تثبیت و مشخص شده است [43]. با این حال، برخی از مطالعات قبلی شناسایی و شناسایی عملکردی CB2Rها را در سلول‌های پیش ساز عصبی، نورون‌ها و سلول‌های گلیال و اندوتلیال گزارش کردند [10،17،18،44،45].

در مقایسه با CB1Rها، CB2Rها کمتر در مغز بیان می شوند و از این رو نقش فیزیولوژیکی آنها در مغز به خوبی CB1Rها بررسی نشده است. CB2Rها کمتر در مغز بیان می‌شوند، که نشان می‌دهد آنها در اثرات نامطلوبی که پس از فعال‌سازی CB1R مشاهده می‌شوند، دخیل نیستند [46]. فعال‌سازی CB2Rs فعالیت AC را مهار می‌کند و مسیرهای MAPK و فسفوئینوزیتید 3-کیناز (PI3K)-Akt را آغاز می‌کند (شکل 1)، با فعال‌سازی بعدی پروتئین کیناز N ترمینال Jun (JNK)، کیناز تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) 1/2 و p38 [47،48].

علاوه بر این، CB2Ragonists منجر به افزایش سنتز سرامید، یک پیام رسان اسفنگولیپید، به ویژه در رده های سلولی تومور می شود که باعث مرگ سلولی آپوپتوز می شود [49]. CB2Rها عمدتاً پس از سیناپسی بیان می شوند و فعال شدن آنها عملکرد عصبی پس سیناپسی را از طریق هیپرپلاریزاسیون پتانسیل غشاء مهار می کند [50].

در حالی که تعداد زیادی از شواهد چگونگی تنظیم ژن CNR1 را مستند می کنند، خصوصیات محدودی برای ژن CNR2 وجود دارد، با مشخصات محدودی از ساختار، تنظیم و تغییرات ژن CNR2. به همین ترتیب، نقش فیزیولوژیکی و پاتولوژیک CB2Rها در مغز و همچنین در محیط پیرامونی در مقایسه با CB1Rها به خوبی بررسی و مشخص نشده است.

با این حال، به دلیل پیشرفت های اخیر و درک فزاینده ما از مکانیسم های سیگنال دهی CB2R ها، نقش عملکردی این گیرنده ها به تدریج در حال ظهور است [43]. CB2Rها در تعدیل انواع اثرات رفتاری در CNS نقش دارند. گزارش شده است که CB2Rها مصرف غذا، وزن بدن [51،52]، افسردگی و اضطراب [12،53]، اعتیاد به مواد [54،55] و رفتار اسکیزوفرنی [56] را تعدیل می کنند.

CB2Rهای مغز در شرایط فیزیولوژیکی در سطوح پایینی بیان می شوند؛ اما در شرایط پاتولوژیک مانند درد نوروپاتیک [57]، سکته مغزی [58]، آسیب تروماتیک مغز [59]، بیماری های عصبی [54،60،61]، یا اعتیاد به مواد مخدر [57]. 62،63]، بیان آنها افزایش یافته و تنظیم می شود. ماهیت القایی CB2Rها در طول رویدادهایی با التهاب زمینه‌ای می‌تواند آنها را به یک هدف درمانی بالقوه تبدیل کند و لیگاندهایی که فعالیت CB2Rs را فعال یا مهار می‌کنند ممکن است برای درمان اختلالات مختلف بدون ایجاد اثرات نامطلوب دارویی و مسموم‌کننده استفاده شوند [46].

4. نقش CB2Rs در اختلالات CNs

پیشرفت‌ها در تحقیقات پیش بالینی در مدل‌های حیوانی با استفاده از تکنیک‌های مولکولی مختلف مانند وسترن بلات، ایمونوهیستوشیمی، بیان ژن و مجموعه‌ای از آزمایش‌های رفتاری، دخالت عناصر ECS، به‌ویژه CB2Rs (شکل 2) را در مدل‌های عملکرد و اختلال عملکرد CNS شناسایی کرده است. ، مطالعات قبلی شواهدی را برای دخالت CB2Rsin عصب روانپزشکی گزارش کردند 16-18،42،45،64،65.

همانطور که پیامدهای بالینی و عملکردی CB2R های عصبی در مغز به تدریج واضح تر می شوند، تحقیقات بیشتری در حال آشکار شدن سهم آنها در عصب روانپزشکی و اعتیاد جهانی به مواد مخدر |38] در این دوره از COVID-19 است، نه تنها به دلیل قفل و جداسازی و همچنین افزایش رفتار نوشیدن و مصرف بیش از حد مواد افیونی و مرگ و میر، به ویژه با افزایش اپیدمی مواد افیونی [66، در حال حاضر هیچ درمان یا درمان موثری برای اکثر اختلالات عصبی روانپزشکی وجود ندارد.

علاوه بر این، درمان‌های مرسوم موجود با طیف گسترده‌ای از عوارض جانبی ناخواسته دارویی همراه است. از این رو، نیاز به اهداف درمانی جدید برای توسعه داروهای ایمن و موثر برای پیشگیری یا به تاخیر انداختن روند بیماری در اختلالات عصبی روانی وجود دارد.

مطالعات بررسی‌شده در بخش‌های قبلی، نقش C'B2Rs را در تنظیم عملکردهای فیزیولوژیک نشان دادند، و از این رو می‌توان از آنها به عنوان یک هدف بالقوه در اختلالات عصبی التهابی و نورودژنراتیو استفاده کرد [68،69] که نیاز به آزمایش‌های بالینی بیشتری دارد. در زیر، به طور خلاصه شواهدی را که از نقش احتمالی B2Rها در شرایط مختلف عصبی و روان‌پزشکی و عصبی حمایت می‌کنند، مرور می‌کنیم. نقش CB2Rs در این اختلالات در جداول 1 و 2 خلاصه شده است.

پیشرفت‌ها در تحقیقات پیش بالینی در مدل‌های حیوانی با استفاده از تکنیک‌های مولکولی مختلف مانند وسترن بلات، ایمونوهیستوشیمی، بیان ژن، و مجموعه‌ای از آزمایش‌های رفتاری، دخالت عناصر ECS، به‌ویژه CB2Rs (شکل 2)، را در مدل‌های عملکرد و اختلال CNS شناسایی کرده‌اند.

مطالعات قبلی شواهدی را برای دخالت عصب روانپزشکی CB2Rsin گزارش کردند [16-18،42،45،64،65]. همانطور که پیامدهای بالینی و عملکردی CB2R های عصبی در مغز به تدریج واضح تر می شوند، تحقیقات بیشتری در حال آشکار شدن سهم آنها در عصب روانپزشکی و اعتیاد جهانی به مواد مخدر [38] در این دوره از COVID، نه تنها به دلیل قفل و انزوا، بلکه به دلیل افزایش رفتار نوشیدن و نوشیدن است. مصرف بیش از حد مواد افیونی و مرگ و میر، به ویژه با افزایش اپیدمی مواد افیونی [66].

در حال حاضر، هیچ درمان موثری برای اکثر اختلالات عصبی روانی وجود ندارد. علاوه بر این، حوزه های درمانی مرسوم موجود با طیف گسترده ای از اثرات نامطلوب دارویی مرتبط است. از این رو، نیاز به اهداف درمانی جدید برای توسعه داروهای ایمن و موثر برای پیشگیری یا به تاخیر انداختن روند بیماری در اختلالات عصبی روانی وجود دارد [67].

مطالعات بررسی‌شده در بخش‌های قبلی، نقش CB2Rs را در تنظیم عملکردهای فیزیولوژیک نشان می‌دهد، و از این رو می‌توان آنها را به عنوان یک هدف بالقوه در اختلالات عصبی التهابی و نورودژنراتیو مورد استفاده قرار داد [68،69]، اما نیاز به آزمایش‌های بالینی بیشتری دارد. در زیر، به طور خلاصه شواهدی را که از نقش احتمالی CB2Rها در شرایط مختلف عصبی و روان‌پزشکی و عصبی حمایت می‌کنند، مرور می‌کنیم. نقش CB2Rs در این اختلالات در جداول 1 و 2 خلاصه شده است.

4.1. نقش CB2Rs در اختلالات روانپزشکی

4.1.1. اختلالات مرتبط با اضطراب

اضطراب یک اختلال CNS است که همه گروه های سنی را مبتلا می کند و با تهدیدات احتمالی همراه است که مکانیسم مقابله ای را برای کاهش تماس و اجتناب از برخوردهای استرس زا فراهم می کند [70]. ECS نقش اساسی در تنظیم اختلالات خلقی دارد [71] و CB2R ها در آمیگدال، هیپوکامپ، قشر جلوی مغز و هیپوتالاموس.

این نواحی مغز در تنظیم رفتارهای اضطراب مانند نقش دارند و این نشان دهنده نقش بالقوه CB2R ها در تنظیم پاسخ های عاطفی است [10،18،40،72]. ما پلی‌مورفیسمسین CB1R و CB2R را در اختلالات عصبی روانپزشکی و با استفاده از مدل‌های حیوانی اختلالات CNS گزارش کردیم. با استفاده از یک محفظه سیاه و سفید دو محفظه و یک تست پلاسماز بالا برای ارزیابی پاسخ‌های رفتاری شبه اضطرابی، ما در مورد تأثیر لیگاندهای CB2R بر رفتار مرتبط با اضطراب ناشی از استرس در موش‌ها گزارش داده‌ایم.

نتایج ما نشان داد که تجویز حاد JWH-015 (1-20 میلی‌گرم بر کیلوگرم)، که میل ترکیبی بیشتری برای اتصال به CB2Rs نسبت به CB1Rs دارد، وابسته به دوز باعث ایجاد یک پاسخ اضطراب‌زا در جعبه سیاه و سفید می‌شود، اما کاهش می‌یابد. بیزاری جنسیتی خاص ناشی از استرس نسبت به بازوهای باز ماز بعلاوه مرتفع [18،42]. با استفاده از مدل‌های جوندگان پاسخ‌های رفتاری شبه اضطرابی حاد و مزمن، والنزانو و همکاران. [73] نشان داد که تجویز GW405833 (100 میلی گرم بر کیلوگرم)، یک آگونیست CB2R، اثرات مشابه ضد اضطرابی را در آزمایش دفن سنگ مرمر ایجاد کرد که با تجویز آنتاگونیست CB2R معکوس نشد.

با این حال، در یک مدل استرس موش، استرس خفیف مزمن (CMS) پاسخ‌های رفتاری اضطراب‌مانند را در پارادایم تست Zeromaze افزایش داد و درمان با JWH{1}} (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم) اثرات رفتاری مشابه اضطراب را کاهش داد. اثرات ضد افسردگی فلووکسامین [74]. دخالت CB2Rs در اختلالات شبه اضطرابی توسط مطالعات با استفاده از آنتاگونیست های انتخابی CB2R توصیف شد.

تجویز حاد AM630 (1، 2، یا 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در اثرات رفتاری شبه اضطراب‌زا ناشی از موش، در حالی که با تجویز مزمن اثرات ضداضطراب با استفاده از جعبه روشن تاریک و تست ماز به‌علاوه بالا گزارش شد [53]. درمان با AM630 (3 میلی‌گرم بر کیلوگرم) پاسخ‌های رفتاری اضطراب‌مانند ناشی از CMS را بدتر کرد، برخلاف اثرات مشاهده‌شده با درمان JWH{10}}، همانطور که در بالا توضیح داده شد [74].

جالب توجه است، مطالعاتی که با استفاده از موش‌های تراریخته که CB2R را بیش از حد بیان می‌کنند در CNS (موش‌های CB2xP) هیچ تأثیری در برابر محرک‌های اضطراب‌زا در جعبه تاریک روشن و تست‌های رفتاری ماز بالا نشان ندادند [53]. در توافق با این، مطالعه دیگری با استفاده از موش‌های فاقد ژن CB2R (موش‌های Cnr2-/-) نشان داد که موش‌های حذفی ژن CB2R سطوح بالاتری از پاسخ‌های رفتاری مشابه اضطراب را در هر دو آزمون توسعه دادند [56].

ما مشارکت CB2Rها را در یک تست عاطفی با استفاده از موشهای حذفی شرطی CB2R نوع سلول عصبی دوپامین (DAT-Cnr2 cKO) بررسی کرده ایم. این مطالعه از مجموعه‌ای از آزمون‌های رفتاری [12] استفاده کرد و نتایج نشان داد که موش‌های DAT-Cnr2 cKO در مقایسه با موش‌های نوع وحشی، رفتاری شبیه به اضطراب را تجربه می‌کنند. مطالعات بالینی در مورد نقش رفتار شبه اضطرابی CB2Rson بسیار کمیاب است.

با این حال، یک مطالعه که بر روی کودکان مبتلا به اختلال اضطراب اولیه انجام شد، بررسی کرد که آیا تغییرات ژنتیکی در ECS تفاوت‌های فردی را در پاسخ به درمان شناختی رفتاری توضیح می‌دهد [75]. این مطالعه نشان داد که بین پلی‌مورفیسم rs2070956 ژن CNR2 و کاهش پیامد درمانی در کودکان مبتلا به اختلالات اضطرابی رابطه وجود دارد.

در حالی که پلی‌مورفیسم‌های rs2070956 andrs2500413 از نظر عملکردی ناشناخته هستند، rs2500413 در اگزون اصلی ژن CNR2 قرار دارد. نتایج به‌دست‌آمده از مطالعات حیوانی و بالینی نقش CB2Rs را در تعدیل رفتار شبه اضطرابی نشان می‌دهد، اما مطالعات بیشتری برای تعیین توان درمانی مورد نیاز است. CB2R در اختلالات اضطرابی

For more information:1950477648nn@gmail.com