بینش جدید در مورد عملکردهای ایمنی پودوسیت ها: نقش مکمل

خلاصه

پودوسیت ها سلول های اپیتلیال تمایز یافته ای هستند که نقش اساسی در تضمین عملکرد طبیعی سد فیلتراسیون گلومرولی (GFB) دارند. آنها علاوه بر خاصیت چسبندگی در حفظ یکپارچگی سد فیلتراسیون، عملکردهای دیگری مانند سنتز اجزای غشای پایه گلومرولی (GBM)، تولید فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، آزادسازی پروتئین های التهابی، و بیان اجزای مکمل آنها همچنین از طریق مسیرهای سیگنال دهی متعدد، از جمله اندوتلین{0}}، VEGF، فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF)، پروتئین مورفوژنتیک استخوان 7 (BMP{2}})، پروتئین پیوند دهنده فاکتور رشد نهفته تبدیل کننده 1 در تداخل گلومرولی شرکت می کنند. (LTBP1) و وزیکول های خارج سلولی. ادبیات رو به رشد نشان می دهد که پودوسیت ها بسیاری از ویژگی های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را به اشتراک می گذارند و از نقش چند منظوره در تضمین یک گلومرول سالم حمایت می کنند. در نتیجه، تصور می‌شود که اختلال عملکرد «پودوسیت ایمنی» در پاتوژنز چندین بیماری گلومرولی، که به آن «پودوسیتوپاتی» گفته می‌شود، دخیل است. عوامل متعددی مانند عوامل استرس زای مکانیکی، اکسیداتیو و/یا ایمونولوژیک می توانند باعث آسیب سلولی شوند.

فواید سیستانچ توبولوزا-تقویت سیستم ایمنی بدن

سیستم کمپلمان، به عنوان بخشی از ایمنی ذاتی و تطبیقی، همچنین می‌تواند آسیب سلولی را با مکانیسم‌های مختلفی مانند تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS)، تولید سیتوکین و استرس شبکه آندوپلاسمی تعیین کند که در نهایت بر یکپارچگی اسکلت سلولی تأثیر می‌گذارد. جدا شدن پودوسیت از GBM و شروع پروتئینوری جالب اینجاست که پودوسیت ها هم منبع و هم هدف آسیب ناشی از مکمل هستند. پودوسیت ها پروتئین های مکمل را بیان می کنند که به فعال سازی مکمل موضعی کمک می کند. در عین حال، آنها برای فرار از این آسیب به چندین مکانیسم حفاظتی متکی هستند. پودوسیت ها فاکتور H مکمل (CFH)، یکی از تنظیم کننده های اصلی آبشار کمپلمان، و همچنین تنظیم کننده های مکمل غشایی مانند CD46 یا پروتئین کوفاکتور غشایی (MCP)، CD55 یا فاکتور تسریع کننده پوسیدگی (DAF) و CD59 یا دفاع مکانیسم های دیگری مانند اتوفاژی یا اندوسیتوز مبتنی بر اکتین نیز برای اطمینان از هموستاز پودوسیت و محافظت در برابر آسیب دخیل هستند. این بررسی مروری بر عملکردهای ایمنی پودوسیت‌ها و پاسخ آن‌ها به آسیب‌های ناشی از سیستم ایمنی، با تمرکز بر پیوند بیماری‌زایی بین آسیب کمپلمان و پودوسیت ارائه می‌کند.

مزایای مکمل سیستانچ - افزایش ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

کلمات کلیدی پودوسیت، مکمل، سیستم ایمنی

زمینه

پودوسیت ها سلول های اپیتلیال بسیار تخصصی گلومرول هستند و جزء اصلی GFB هستند [1]. آنها معماری پیچیده ای دارند که شامل یک بدنه سلولی بزرگ رو به فضای ادراری و یک شبکه بین انگشتی از پسوندها (فرایندهای اولیه و ثانویه) است که به عنوان فرآیندهای پا (ثالثیه) در GBM خاتمه می یابد [2]. عملکرد طبیعی پودوسیت توسط یک اسکلت سلولی پیچیده اکتین تضمین می شود که عمدتاً در فرآیندهای پا قرار دارد [3]. پودوسیت ها با ساختار بسیار پیچیده ای مشخص می شوند که توسط چندین پروتئین تنظیم می شود، که به دو ساختار اصلی پودوسیت گروه بندی می شوند: دیافراگم شکاف (SD) و چسبندگی کانونی (FA). SD یک اتصال سلول به سلول بسیار تخصصی بین دو فرآیند پا پودوسیت است (شکل 1)، از جمله پروتئین‌های کلیدی مانند نفرین، پودوسین، یا سیناپتوپودین [4، 5]. SD نه تنها یک مانع انتخابی اندازه برای جلوگیری از فیلتراسیون ماکرومولکول های بزرگ است، بلکه یک پلت فرم سیگنال دهی با عملکردهای حیاتی مانند تنظیم اسکلت سلولی اکتین و شروع مسیرهای سیگنالینگ برای تعدیل انعطاف پذیری فرآیندهای پا است [6]. FA ساختارهای پیچیده ای هستند که به لطف دو جزء مولکولی اصلی: اینتگرین ها و GTPases قادر به اتصال اسکلت سلولی اکتین فرآیندهای پا به GBM هستند. پودوسیت ها علاوه بر کمک به GFB، عملکردهای مهمی مانند سنتز و ترمیم GBM (همراه با سلول های اندوتلیال)، تولید VEGF و فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) را ایفا می کنند [6-9]. علاوه بر این، ادبیات رو به رشد نشان می دهد که پودوسیت ها عملکردهای زیادی در سیستم ایمنی ذاتی و سازگار دارند [10-13]. آنها گیرنده های سیتوکین و کموکاین را برای پاسخ به انواع واسطه های محلول بیان می کنند. آنها همچنین قادر به سنتز واسطه های التهابی، مانند اینترلوکین-1 (IL-1) هستند که ممکن است به التهاب موضعی کمک کند. شواهد موجود در ادبیات نقش احتمالی در سیستم ایمنی تطبیقی ​​را نیز نشان می‌دهد، زیرا سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APC) پاسخ‌های خاص سلول T، مانند سلول‌های دندریتیک یا ماکروفاژها را آغاز می‌کنند [14، 15]. علاوه بر این، پودوسیت ها چندین جزء مکمل مانند گیرنده مکمل نوع 1 (CR1) و نوع 2 (CR2) و تنظیم کننده های مکمل مانند CD46، CD55، یا CD59 را بیان می کنند و می توانند پروتئین های مکمل را به صورت محلی تولید کنند، از جمله جزء مکمل 3 (C3) و CFH [16-18]. با این وجود، نقش اجزای مکمل بیان یا ترشح شده توسط پودوسیت ها در تنظیم واکنش مکمل موضعی به طور کامل شناخته نشده است. آسیب پودوسیت در پاتوفیزیولوژی چندین بیماری گلومرولی، مانند گلومرولونفریت کمپلکس ایمنی، بیماری حداقل تغییر (MCD)، گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) و گلومرولوپاتی فروپاشی نقش دارد [19، 20]، و شواهد از ادبیات نشان می دهد که مکمل سیستم می تواند اولیه یا ثانویه در آسیب پودوسیت دخیل باشد [21-23].

شکل 1 اجزای اصلی دیافراگم شکاف و گفتگوی متقاطع پودوسیت- سلول اندوتلیال در پودوسیت های سالم و آسیب دیده. دیافراگم شکاف پودوسیت، غشای پایه گلومرولی (GBM) و سلول های اندوتلیال اجزای اصلی سد فیلتراسیون گلومرولی هستند. از بین رفتن/جداشدگی پودوسیت، ثانویه به محرک های مکانیکی، اکسیداتیو و/یا ایمونولوژیک، با از دست دادن یکپارچگی دیافراگم سیلت، اختلال در اسکلت سلولی اکتین و چسبندگی های کانونی، و وقفه فیزیولوژیکی پودوسیت-اندوتلیال متقاطع مشخص می شود. ). اختصارات: GBM، غشای پایه گلومرولی. Ang، angiopoietin; ANGPTL، پروتئین شبه آنژیوپویتین؛ IGF، فاکتور رشد شبه انسولین؛ IGFBP-rP1، پروتئین مرتبط با پروتئین متصل شونده به فاکتور رشد شبه انسولین 1. ET{13}}، اندوتلین-1; HGF، فاکتور رشد هپاتوسیت؛ IL{15}}، اینترلوکین-1; NO، اکسید نیتریک؛ TNF-a، فاکتور نکروز تومور-a. VEGF، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی

پودوسیت ایمنی: عملکردهای ذاتی و سازگار

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

شواهد فزاینده نشان می‌دهد که پودوسیت‌ها به دلیل بیان گیرنده‌های شبه Toll (TLRs)، به‌ویژه TLR4، یک زیرگروه که قادر به تشخیص لیپوپلی‌ساکارید باکتریایی (LPS) است، در پاسخ ایمنی ذاتی نقش دارند. این گیرنده‌ها در مدل‌های حیوانی گلومرولونفریت غشایی پرولیفراتیو کرایوگلوبولینمی تنظیم می‌شوند و می‌توانند با تعدیل بیان کموکاین‌ها، آسیب گلومرولی را واسطه کنند [12]. TLR ها روی سطح سلول یا درون سلولی قرار دارند و می توانند توسط انواع مختلفی از سلول ها مانند سلول های دندریتیک، ماکروفاژها و مونوسیت ها، فیبروبلاست ها، سلول های B و T و سلول های اندوتلیال و اپیتلیال بیان شوند. آنها نقش اساسی در شناخت الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن ایفا می کنند. به طور خاص، TLR های سطح سلولی عمدتاً می توانند اجزای غشای میکروبی مانند LPS، لیپیدها و پروتئین ها را تشخیص دهند، در حالی که TLR های درون سلولی عمدتاً اسیدهای نوکلئیک را از باکتری ها و ویروس ها تشخیص می دهند [24]. علاوه بر این، TLR ها می توانند توسط لیگاندهای درون زا که در طول استرس یا آسیب بافتی آزاد می شوند، مانند پروتئین های شوک حرارتی، mRNA و بقایای نکروز فعال شوند [25]. پودوسیت‌های کشت‌شده انسانی به طور ساختاری TLR‌های سطح سلولی را بیان می‌کنند (یعنی TLR1، 2، 3، 4، 5، 6، و 10) [26]، که نقش احتمالی در دفاع در برابر عوامل میکروبی را نشان می‌دهد. با این حال، بیان de novo زیرگروه TLRs داخل سلولی نیز در سلولهای پادوسیت بیماران مبتلا به بیماری گلومرولی گزارش شده است. به طور خاص، آمینونوکلئوزید پورومایسین (PAN)، که معمولاً برای القای آسیب پودوسیت غیرایمنی در شرایط آزمایشگاهی استفاده می‌شود، می‌تواند بیان درون سلولی TLR9 را تنظیم مثبت کند و NF-kB و MAPK p38 را در پودوسیت‌های جاودانه انسانی فعال کند، با استفاده از mtDNA درون‌زا به عنوان پیوند TLR9 برای تسهیل آپوپتوز. ]. این نشان دهنده نقش دو ظرفیتی TLR ها در سلول های پادوسیت است، هم به عنوان بازیگران اصلی در پاسخ به پاتوژن های خارجی و هم واسطه های آسیب سلولی. علاوه بر این، پودوسیت ها می توانند ژن های MHC کلاس I و II [28، 29]، و همچنین B{21}} (یا CD80، درگیر در فعال سازی سلول های T) [15، 30] و FcRn (IgG و گیرنده انتقال آلبومین را بیان کنند. ، توسط پودوسیت ها برای درونی کردن IgG از GBM استفاده می شود) [31، 32]. به طور خاص، بیان MHC کلاس II روی پودوسیت‌ها برای ایجاد آسیب کلیوی با واسطه ایمنی مورد نیاز است، زیرا ارائه MHC II توسط پودوسیت‌ها برای القای بیماری گلومرولی ناشی از سلول‌های T CD{29} ضروری است [14]. گزارش شده است که این سلول ها می توانند به عنوان سلول های ارائه دهنده آنتی ژن (APC) عمل کنند، زیرا می توانند چندین نشانگر مرتبط با ماکروفاژیک را بیان کنند [33، 34]، و می توانند آنتی ژن ها را برای شروع پاسخ های سلول T خاص پردازش کنند [15]. حمایت از نقش چند منظوره آنها در پاتوژنز ایمونولوژیک بیماری های گلومرولی. علاوه بر این، بیان گیرنده های کموکاین عملکردی (CCR4، CCR8، CCR9، CCR10، CXCR1، CXCR3، CXCR4، و CXCR5) در سلول های پادوسیت های کشت شده انسانی نشان داده شده است [35، 36]. کموکاین ها سیتوکین های شیمیایی جذب کننده کوچکی هستند که توسط سلول های ایمنی ذاتی (به عنوان مثال، نوتروفیل ها، ائوزینوفیل ها، ماکروفاژها، سلول های دندریتیک، سلول های کشنده طبیعی) و همچنین سلول های اندوتلیال و اپیتلیال آزاد می شوند. Tey با هدایت لکوسیت‌های در گردش به سمت التهاب یا آسیب‌دیدگی، نقش مرکزی را در التهاب و جذب سلول‌های ایمنی ایفا می‌کند [37، 38]. آنها همچنین رشد سلولی و رگزایی تومور را تقویت می کنند و می توانند آپوپتوز را با اتصال گیرنده های جفت شده با پروتئین G (GPCRs) روی سطح سلول های ایمنی تعدیل کنند. گیرنده های کموکاین در لکوسیت ها و همچنین سلول های غیر خونساز مانند سلول های اندوتلیال و اپیتلیال بیان می شوند [39].

گیرنده های کموکاین CXCR1، CXCR3 و CXCR5 در سلول های پادوسیت از بیوپسی کلیه بیماران مبتلا به نفروپاتی غشایی اولیه (PMN) شناسایی شده اند، در حالی که در کلیه های سالم بیان نشده اند. هوبر و همکاران پیشنهاد کرد که فعال شدن CXCRs پودوسیت ممکن است به اختلال GFB و شروع پروتئینوری در PMN از طریق بیش فعال سازی NADPH اکسیدازها و تولید رادیکال های اکسیژن کمک کند [36]. پودوسیت ها در پاسخ التهابی چندین گلومرولوپاتی انسانی نقش دارند، همانطور که با توانایی آنها در تولید سیتوکین های پیش التهابی مانند IL-1 و IL-1 [40، 41] پیشنهاد می شود. گزارش شده است که آنها می توانند اجزای التهابی مانند پروتئین های خانواده گیرنده NOD مانند (NLR) را بیان کنند که به پاسخ التهابی در کلیه محلی در بیماری های گلومرولی اولیه مانند نفریت لوپوس (LN) کمک می کند [42]. پودوسیت ها همچنین به ترشح و/یا بیان چندین پروتئین و تنظیم کننده مکمل معروف هستند که نشان دهنده فعال شدن موضعی آبشار کمپلمان است. بیان ژن‌های کمپلمان، از جمله گیرنده C1q، C1r، C2، C3، C3a (C3aR)، گیرنده C5a (C5aR)، C7، CR1 و CR2، در پودوسیت‌های کشت‌شده تحت شرایط فیزیولوژیکی طبیعی، با افزایش سنتز موضعی مکمل شناسایی شده است. پروتئین های بدنبال آسیب سلولی [16، 17]. از طرف دیگر، تنظیم‌کننده‌های مکمل نیز شناسایی شده‌اند، به هر دو شکل متصل به غشاء (CD46، CD55، CD59) و محلول (CFI و CFH). به طور خاص، پودوسیت ها می توانند CFH را به صورت موضعی برای پاکسازی رسوبات کمپلکس ایمنی ساب اندوتلیال بیان کنند [43]. این واقعیت که پودوسیت‌ها قادر به تولید اجزای مکمل، از جمله تنظیم‌کننده‌ها هستند، ممکن است تأثیر مرتبطی بر پودوسیتوپاتی‌ها داشته باشد که در آن سیستم مکمل نقش بیماری‌زایی دارد. تعادل بین فعال‌سازی و تنظیم موضعی کمپلمان برای حفظ محیط گلومرولی مهم است، زیرا پودوسیت‌ها می‌توانند هم هدف و هم منبع آسیب شوند و به فعال‌سازی موضعی مکمل کمک کرده و آسیب خود را تقویت کنند [44، 45].

جدول 1 خلاصه ای از عملکردهای ایمنی پودوسیت (بالقوه و شناخته شده).

خلاصه ای از عملکردهای ایمنی اصلی پودوسیت ها در جدول 1 خلاصه شده است.

Podocyte و سیستم مکمل

سیستم مکمل، که به طور کلاسیک به عنوان بخشی از سیستم ایمنی ذاتی توصیف می شود، در واقع یک پل عملکردی بین ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​را نشان می دهد. این شامل بیش از 30 پروتئین و تنظیم کننده لنگر پلاسما یا غشایی است که در التهاب، اپسونیزاسیون و لیز پاتوژن ها، پاکسازی سلول های آپوپتوز و افزایش ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​نقش دارند [46-48]. این می تواند توسط سه مسیر مختلف فعال شود، مسیر کلاسیک، لکتین و مسیر جایگزین [49، 50]، که به شدت توسط چندین جزء مکمل، مانند پروتئین های متصل به غشاء CD46، CD55، و CD59 و CFH محلول تنظیم می شوند. ، برای جلوگیری از بیش فعال سازی کنترل نشده کمپلمان [51]. هر سه مسیر یک آبشار پروتئولیتیک را القا می کنند که منجر به یک مسیر پایانی مشترک با مجموعه متعاقب حمله غشایی (MAC) در غشای پلاسمایی سلول می شود. MAC پس از وارد شدن در دولایه لیپیدی، حفره ای پایدار با قطر 10 نانومتر ایجاد می کند که چندین سیگنال درون سلولی تولید می کند که با مدل های in vivo و in vitro همانطور که در جدول 2 خلاصه شده است [52] مشخص شده اند.

مزایای مکمل سیستانچ-چگونه سیستم ایمنی بدن را تقویت کنیم

اثرات سابلیتیک فعال سازی کمپلمان بر روی پودوسیت

استرس مکانیکی، اکسیداتیو و ایمونولوژیک می تواند باعث آسیب پودوسیت شود و متعاقباً بر یکپارچگی سد گلومرولی تأثیر بگذارد. فعال سازی کمپلمان با تشکیل MAC ساب لیتیک بر روی سلول های پادوسیت نمونه ای از استرس ایمونولوژیک است که می تواند مسیرهای پایین دستی از جمله پروتئین کینازها، متابولیسم لیپید، تولید سیتوکین، تولید ROS، انتقال سیگنال فاکتور رشد، استرس شبکه آندوپلاسمی و سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم را در نهایت ایجاد کند. منجر به اختلال در اسکلت سلولی اکتین پادوسیت و جدا شدن سلولی متعاقب آن می شود [53]. به طور دقیق‌تر، شواهد نشان می‌دهند که مقدار ساب لیتیک MAC روی سطح پودوسیت می‌تواند باعث هجوم کلسیم از طریق منافذ غشایی و همچنین آزادسازی کلسیم از ذخایر داخل سلولی شود و در نهایت منجر به افزایش کلسیم داخل سلولی شود که می‌تواند مسیرهای متعددی مانند پروتئین را فعال کند. سیگنال دهی کیناز، و به ویژه پروتئین کینازهای C (PKC) مسئول وزیکولاسیون غشایی و درونی سازی کانال های MAC [52، 54-57]، همانطور که با کاهش اندوسیتوز MAC با مهار مسیر PKC [58] پیشنهاد می شود. به خوبی شناخته شده است که سیگنال دهی Ca{5}} در پودوسیت های سالم عمدتاً توسط آنژیوتانسین II و TRPC5 و 6 (کانال های کاتیونی غیرانتخابی، پایین دست سیگنالینگ آنژیوتانسین II) واسطه می شود [59]. جالب اینجاست که TRPC6 می‌تواند نقشی دوگانه ایفا کند، زیرا نشان داده شده است که فعال‌سازی حاد این کانال می‌تواند از پودوسیت‌ها در برابر آسیب ناشی از کمپلمان محافظت کند، در حالی که جهش‌های افزایش عملکرد/ بیش فعال‌سازی مزمن می‌تواند بر روی SD و/یا فرآیندهای پا تأثیر بگذارد. مورفولوژی منجر به بیماری های گلومرولی، مانند FSGS [60].

جدول 2 مسیرهای سیگنالینگ فعال شده توسط MAC (اقتباس از Takano و همکاران (2013). سمینارها در نفرولوژی. مرجع [52]

القای ترانس فعال شدن گیرنده تیروزین کیناز در غشای پلاسمایی پودوسیت‌های کشت‌شده، که منجر به فعال‌سازی مسیر کیناز تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی Ras (ERK) و فسفولیپاز C- 1 می‌شود. گیرنده ترانسفعال شده تیروزین کینازها می توانند نقشی در تجمع و/یا فعال شدن پروتئین داشته باشند و باعث فعال شدن مسیرهای پایین دستی، وابسته یا مستقل از افزایش سطح کلسیم سیتوزولی شوند [54، 61]. مسیرهای دیگری که با تشکیل MAC روی سطح پودوسیت فعال می شوند شامل آزادسازی اسید آراشیدونیک (AA) توسط سیتوزولی فسفولیپاز A2- (cPLA2) می شود، که متابولیسم AA را به پروستانوئیدها القا می کند، همانطور که Cybulsky و همکارانش توضیح دادند. [62]. ایکوزانوئیدها می توانند نقشی در آسیب پودوسیت با واسطه مکمل داشته باشند، همانطور که توسط مدل های تجربی نفروپاتی غشایی پشتیبانی می شود. علی‌رغم اینکه مکانیسم‌های دقیق آسیب گلومرولی هنوز مشخص نیست، پیامدهای سیتوتوکسیک فعال‌سازی cPLA2 می‌تواند شامل آزادسازی اسیدهای چرب آزاد و لیزوفسفولیپیدها و همچنین هجوم یون‌ها باشد که در نهایت می‌تواند بر ماشین‌آلات انرژی تأثیر بگذارد [63].

تولید ROS نیز در سلول‌های پادوسیت‌هایی که در معرض مقادیر sublytic MAC قرار دارند، توصیف شده است. پودوسیت‌های کشت‌شده و in vivo اجزای NADPH اکسیداز را بیان می‌کنند، آنزیمی پیچیده که می‌تواند اکسیژن مولکولی را به آنیون سوپراکسید کاهش دهد، که بیشتر به سایر ROS متابولیزه می‌شود [52]. پراکسیداسیون لیپیدی و تغییرات در ترکیب غشای پودوسیت، و همچنین در اجزای GBM، به عنوان یک نتیجه از تولید ROS گزارش شده است. علاوه بر این، مهار ROS و/یا پراکسیداسیون لیپیدی منجر به کاهش پروتئینوری در مدل‌های حیوانی نفروپاتی غشایی شد که نقش بیماری‌زایی آن‌ها را در آسیب گلومرولی نشان می‌دهد [64]. استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) با تجمع پروتئین‌های نادرست چین خورده و افزایش متعاقب آن سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم به عنوان یک پاسخ اضافی به آسیب ناشی از کمپلمان، به عنوان پاسخ محافظتی احتمالی پودوسیت‌ها به حمله مداوم کمپلمان گزارش شده است [65]. همانطور که توسط پیپین و همکاران نشان داده شده است، رسوب سابلیتیک MAC روی سلول‌های پادوسیت می‌تواند باعث آسیب DNA، هم در مدل‌های in vitro و هم in vivo شود. [66]. نویسندگان همچنین توضیح دادند که آسیب پودوسیت ناشی از MAC sublytic با افزایش ژن‌های مرتبط با چرخه سلولی خاص، از جمله p53، p21، آسیب DNA مانع رشد{10}}، و نقطه بازرسی کیناز{11}} و 2 مرتبط است. منجر به توقف چرخه سلولی و سرکوب رشد پودوسیت می شود. این می تواند توضیح دهد که چرا تکثیر پودوسیت ها به دنبال آسیب ناشی از سیستم ایمنی محدود می شود.

پیامدهای فعال شدن کمپلمان بر متابولیسم انرژی پودوسیت

اثرات فعال‌سازی کمپلمان بر ماشین‌آلات انرژی پودوسیت به‌طور کامل شناخته نشده است. برینکوتر و همکاران نشان داد که متابولیسم پودوسیت تا حدودی با انواع دیگر سلول ها متفاوت است، زیرا در درجه اول به گلیکولیز بی هوازی و تبدیل گلوکز به لاکتات متکی است [67]. با جزییات بیشتر، نویسندگان چگالی میتوکندریایی به‌طور قابل‌توجهی کمتر در هر ناحیه سلولی را در مقایسه با نوع دیگری از سلول‌های کلیوی (یعنی سلول‌های لوله‌ای کلیوی) نشان دادند. همچنین، گلومرول‌های رنگ‌آمیزی شده برای آنزیم میتوکندری سوپراکسید دیسموتاز 2 (SOD2) و آنزیم گلیکولیتیک پیروات کیناز M2 (PKM2) محلی‌سازی دور هسته‌ای میتوکندری‌ها (و فقدان تقریباً کامل آن‌ها در فرآیندهای ثانویه و ثالثی) را تأیید کردند، در حالی که PKTM2 نشان‌دهنده ubiu بود. به عنوان بخش بزرگی از گلیکولیز بی هوازی. آنها همچنین از موش‌های ناک اوت Tfam (فاکتور رونویسی میتوکندری A) استفاده کردند تا نشان دهند که از دست دادن رونویسی میتوکندری و فقدان دستگاه فسفوریلاسیون اکسیداتیو باعث ایجاد بیماری پودوسیت نمی‌شود. علاوه بر این، از بین رفتن گذرا Tfam در سلول های پادوسیت انسان به طور قابل توجهی تنفس میتوکندری را کاهش داد، در حالی که گلیکولیز بی هوازی به طور قابل توجهی افزایش یافت و اجازه عملکرد طبیعی پودوسیت را داد. نشان داده شده است که آسیب ناشی از کمپلمان سابلیتیک باعث کاهش ATP داخل سلولی، علاوه بر اختلال برگشت پذیر فیبرهای استرس اکتین و چسبندگی کانونی می شود، که عمدتاً به دلیل دفسفوریلاسیون (به جای تخریب) پروتئین های تماس کانونی است، همانطور که Topham و همکارانش توضیح دادند. استفاده از یک مدل آزمایشگاهی از سلولهای پادوسیت موش [68]. با این حال، مکانیسم های دقیق باید روشن شود. همچنین، همانطور که توسط مدل نفریت هیمن (HN) پیشنهاد شده است، فعال شدن کمپلمان روی پودوسیت‌ها می‌تواند باعث جدا شدن نفرین از اسکلت سلولی اکتین با اختلال در دیافراگم شکاف، آسیب GFB و شروع پروتئینوری بعدی شود.

آسیب با واسطه مکمل و پاسخ پودوسیت

پودوسیت ها برای کاهش آسیب ناشی از کمپلمان به چندین مکانیسم تطبیقی ​​متکی هستند. اتوفاژی، یک مکانیسم بسیار حفاظت‌شده از تخریب اندامک‌های آسیب‌دیده یا پروتئین‌های غیرعملکردی با واسطه لیزوزوم، پس از آسیب کمپلمان ساب لیتیک در پودوسیت‌های موش افزایش می‌یابد، در حالی که مهار آن آسیب سلولی با واسطه مکمل را تقویت می‌کند [69]. لیو و همکاران نقش اتوفاژی در PMN را بررسی کردند، سلول‌های پادوسیت‌های بیماران PMN را با پودوسیت‌های موش کشت‌شده در معرض فعالیت کمپلمان سابلیتیک مقایسه کردند و آن‌ها اختلال اتوفاژی را در سلول‌های پادوسیت‌های بیماران PMN پیدا کردند که با تجمع داخل سلولی p62 (یک نشانگر اتوفاژی مختل) مشخص می‌شود. واکوئل های اتوفاژیک [70]. VEGF مشتق شده از پودوسیت نیز عملکرد دو ظرفیتی دارد، زیرا بیان می شود که بیان بیش از حد آن می تواند باعث یک گلومرولوپاتی در حال فروپاشی شود، در حالی که مهار آن با اختلال GFB، پروتئینوری و احتمال ایجاد میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک همراه است [71]. مکانیسم فرضی این است که در شرایط عادی، سیگنال دهی VEGF می تواند فعالیت کمپلمان را بر روی سلول های پادوسیت تنظیم کند و با افزایش تولید محلی CFH از آنها در برابر آسیب های ناشی از مکمل محافظت کند، در حالی که مهار آن باعث کاهش سطح CFH می شود و سلول های پادوسیت نسبت به سلول های بدن آسیب پذیرتر می شوند. جراحت.

اخیراً، همانطور که توسط Medica و همکاران گزارش شده است، مکانیسم های جالب جدیدی برای محافظت از پودوسیت ها در برابر آسیب توصیف شده است. با استفاده از یک مدل کشت همزمان سلول‌های اندوتلیال گلومرولی و پودوسیت‌ها. به طور خاص، آنها نشان دادند که وزیکول های خارج سلولی مشتق شده از سلول های پیش ساز اندوتلیال و درگیر در تداخل بین سلولی (با انتقال پروتئین ها، لیپیدها و مواد ژنتیکی) می توانند از سلول های اندوتلیال گلومرولی و پودوسیت ها در برابر مکمل (C5a) و سیتوکین محافظت کنند. آسیب [72]. به طور خاص، آنها نشان دادند که پیش تحریک سلول‌های اندوتلیال با وزیکول‌های خارج سلولی از آپوپتوز پودوسیت و اختلال GFB جلوگیری می‌کند و این اثر محافظتی می‌تواند عمدتاً ثانویه به انتقال RNA از وزیکول‌های خارج سلولی به سلول‌های اندوتلیال و سلول‌های پادوسیت آسیب‌دیده باشد. علیرغم نظارت دقیق سیستم کمپلمان، از جمله فعالیت تنظیم‌کننده‌های محلول و متصل به غشاء، همراه با مکانیسم‌های محافظتی که قبلاً برای فرار از آسیب توصیف شد، فعال‌سازی نامحدود مکمل می‌تواند از مکانیسم‌های تنظیمی فراتر رفته و باعث آسیب بافت میزبان شود، همانطور که در بیماری‌های مختلف گزارش شده است. از جمله گلومرولونفریت [73]، سندرم اورمیک همولیتیک (HUS) [74]، سپسیس [75]، لوپوس اریتماتوز سیستمیک [76]، آرتریت روماتوئید [77]، رد پیوند اعضا [78] و دژنراسیون ماکولا وابسته به سن [79] .

خلاصه و نتیجه گیری

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

پودوسیت ها نقش مهمی در تضمین هموستاز گلومرولی دارند. در طول سال‌ها، ادبیات رو به رشد، عملکردهای بیولوژیکی متعدد و پیچیده این سلول‌های اپیتلیال پری‌سیت‌مانند را برجسته می‌کند، که بسیار بیشتر از یک جزء حمایت کننده از GFB هستند [1، 80-82]. چندین نویسنده آنها را به عنوان "پودوسیت های ایمنی" توصیف کردند تا بر ویژگی های آنها به عنوان سلول های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​تاکید کنند [10، 13، 15]. درک بیولوژی پیچیده آنها برای کشف مکانیسم های بیماریزای چندین بیماری گلومرولی ضروری است، جایی که آسیب پودوسیت یک مخرج مشترک را نشان می دهد.

نقش سیستم کمپلمان در آسیب پودوسیت نیز در بسیاری از اختلالات کلیوی، مانند نفروپاتی غشایی، نفریت لوپوس، HUS، FSGS و چندین مورد دیگر ارزیابی شده است [45، 83-90]. اثرات فعال‌سازی کمپلمان بر روی سلول‌های پودوسیت می‌تواند بر اساس پاتوفیزیولوژی بیماری و همچنین بر اساس محرک اولیه، که می‌تواند اثرات لیتیک در مقابل زیر لیتیک را القا کند، متفاوت باشد. جالب توجه است که پودوسیت ها چندین مکانیسم محافظتی برای فرار از حمله کمپلمان ایجاد کرده اند، مانند اتوفاژی، مکانیسم های درونی سازی مانند اندوسیتوز و بیان تنظیم کننده های کمپلمان، و تعادل بین آسیب و مکانیسم های دفاعی در نهایت می تواند سرنوشت سلول پودوسیت را تعیین کند [65، 69]. ، 91]. مطالعات آینده، هم در شرایط in vitro و هم in vivo، برای درک بهتر نقش فعال‌سازی مکمل در پودوسیتوپاتی و منطق استفاده از درمان‌های ضد مکمل در شرایطی که سیستم مکمل به عنوان محرک اصلی بیماری ظاهر می‌شود، مورد نیاز است.

منابع

1. Garg P (2018) مروری بر بیولوژی پودوسیت. ام جی نفرول 47 (ضمیمه 1): 3-13

2. Miner JH (2011) ترکیب غشای پایه گلومرولی و سد فیلتراسیون. Pediatr Nephrol 26(9):1413-1417

3. Schell C، Huber TB (2017) پیچیدگی در حال تکامل اسکلت سلولی podocyte. J Am Soc Nephrol 28(11):3166-3174

4. Kawachi H، Fukusumi Y (2020) بینش جدید در مورد دیافراگم شکاف پودوسیت، یک هدف درمانی پروتئینوری. Clin Exp Nephrol 24 (3): 193-204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) تنظیم اسکلت سلولی اکتین در سلولهای پادوسیت. سلول های 9 (7): 1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) دیافراگم شکاف پودوسیت - از یک خط خاکستری نازک تا یک مرکز سیگنالینگ پیچیده. Nat Rev Nephrol 9(10):587-598

7. سنت جان PL، آبراهامسون DR (2001) سلول های اندوتلیال گلومرولی و پودوسیت ها به طور مشترک زنجیره های لامینین-1 و -11 را سنتز می کنند. کلیه بین المللی. 60 (3): 1037-46

8. Greka A, Mundel P (2012) زیست شناسی سلولی و آسیب شناسی سلول های بدن. Annu Rev Physiol 74 (1): 299-323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) صحبت متقابل سلول گلومرولی بر ترکیب و مونتاژ ماتریکس خارج سلولی تأثیر می گذارد. J Am Soc Nephrol 25(5):953-966

10. Bhargava R، Tsokos GC (2019) پودوسیت ایمنی. Curr Opin Rheumatol 31(2):167-174

11. Mathieson PW (2003) سیستم ایمنی در برابر پودوسیت گلومرولی چه چیزی دارد؟ Clin Exp Immunol 134 (1): 1-5

12. Banas MC، Banas B، Hudkins KL، Wietecha TA، Iyoda M، Bock E et al (2008) TLR4 پودوسیت ها را با سیستم ایمنی ذاتی پیوند می دهد تا آسیب گلومرولی را واسطه کند. J Am Soc Nephrol 19(4): 704-713

13. Xia H، Bao W، Shi S (2017) فعالیت ایمنی ذاتی در پودوسیت های گلومرولی. Front Immunol 8:122

14. گلدویچ A، Burkard M، Ölke M، Daniel C، Amann K، Hugo C و همکاران (2013) پودوسیت ها سلول های ارائه دهنده آنتی ژن حرفه ای غیرخونساز هستند. J Am Soc Nephrol 24(6):906-916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) پودوسیت ها آنتی ژنی را برای فعال کردن پاسخ های ایمنی سلول T خاص در بیماری التهابی کلیه ارائه می کنند. J Pathol 252 (2): 165-177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) نمایه بیان اجزای مکمل در پودوسیت. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Podocytes مکمل عملکردی C3 و فاکتور H را تولید و ترشح می کند. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) از دست دادن عامل تسریع کننده پوسیدگی باعث آسیب پودوسیت و گلومرولواسکلروز می شود. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB، Anders HJ، Susztak K، Podestà MA، Remuzzi G، Hildebrandt F، و همکاران (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) طیف podocytopathies: دیدگاهی متحد کننده از بیماری های گلومرولی. کلیه Int 71(12):1205-1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) پروفایل فعالسازی مکمل بیماران مبتلا به گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی اولیه. PLoS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) مفاهیم اساسی و ترجمه ای بیماری های گلومرولی با واسطه ایمنی. J Am Soc Nephrol 23(3):381-399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) درک کنونی نقش مکمل در نفروپاتی IgA. J Am Soc Nephrol 26 (7): 1503-1512

24. Kawasaki T، Kawai T (2014) مسیرهای سیگنالینگ گیرنده شبه تلفن. Front Immunol 5:461

25. Karikó K، Ni H، Capodici J، Lamphier M، Weissman D (2004) mRNA یک لیگاند درون زا برای گیرنده شبه 3 است. J Biol Chem 279(13):12542-12550

26. Srivastava T، Sharma M، Yew KH، Sharma R، Duncan RS، Saleem MA و همکاران (2013) آسیب پودوسیت ناشی از LPS و PAN در مدل آزمایشگاهی بیماری حداقل تغییر: تغییرات در پروفایل TLR. J Cell Commun Signal 7(1):49-60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) گیرنده Toll-like 9 می تواند توسط DNA میتوکندری درون زا برای القای آپوپتوز پودوسیت فعال شود. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) بیان پودوسیت MHC کلاس I و II و مولکول چسبندگی بین سلولی-1 (ICAM-1) در گلومرولونفریت هلالی با ایمنی پائوسی تجربی. Clin Exp Immunol 98 (2): 279-286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) القای مولکول های MHC کلاس II HLA-DR, -DP و -DQ و ICAM 1 در سلول های بدن انسان توسط گاما اینترفرون . Exp Nephrol 2 (5): 306-312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) القای B7-1 در پودوسیت ها با سندرم نفروتیک همراه است. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podocytes از FcRn برای پاکسازی IgG از غشای پایه گلومرولی استفاده می کند. Proc Natl Acad Sci 105(3):967-972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) قاچاق متفاوت آلبومین و IgG توسط گیرنده Fc نوزادی در سلول‌های بدن در شرایط in vitro و in vivo تسهیل می‌شود. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) پودوسیت ها تحت تغییرات فنوتیپی قرار می گیرند و نشانگرهای مرتبط ماکروفاژیک را در گلومرولوپاتی فروپاشی ایدیوپاتیک بیان می کنند. کلیه Int 53 (4): 918-925

34. Mendrick DL، Kelly DM، Rennke HG (1991) پردازش آنتی ژن و ارائه توسط اپیتلیوم احشایی گلومرولی در شرایط آزمایشگاهی. کلیه Int 39 (1): 71-78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) سیستم جذب کننده شیمیایی پروتئین مونوسیتی-1/سیستم گیرنده کموکاین CC همزاد بر تحرک سلولی در پودوسیت های کشت شده انسانی تأثیر می گذارد. Am J Pathol 171(6):1789-1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) بیان گیرنده های کموکاین CCR و CXCR عملکردی در پودوسیت ها. J Immunol 168 (12): 6244-6252

37. Charo IF، Ransohof RM (2006) نقش های متعدد کموکاین ها و گیرنده های کموکاین در التهاب. N Engl J Med 354 (6): 610-621

38. Proudfoot AEI (2002) گیرنده های کموکاین: اهداف درمانی چندوجهی. Nat Rev Immunol 2 (2): 106-115

39. Grifth JW، Sokol CL، Luster AD (2014) کموکاین ها و گیرنده های کموکاین: سلول ها برای دفاع و ایمنی میزبان. Annu Rev Immunol 32 (1): 659-702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podocytes منبع اصلی IL-1 آلفا و IL-1 بتا در گلومرولونفریت های انسانی هستند. کلیه Int 52 (2): 393-403

41. Wright RD، Beresford MW (2018) پودوسیت ها به محیط التهابی در نفریت لوپوس کمک می کنند و به آن پاسخ می دهند. مجله آمریکایی فیزیولوژی-فیزیولوژی کلیه 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W، Meng XF، Zhang C (2020) فعال سازی التهابی در پودوسیت ها: مکانیسم جدیدی از بیماری های گلومرولی. Infamm Res 69 (8): 731-743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) نقش احتمالی فاکتور H در پودوسیت ها در پاکسازی رسوبات کمپلکس ایمنی ساب اندوتلیال گلومرولی. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) آیا پودوسیت ها در آسیب شناسی گلومرولی پروتئینوری غیرفعال هستند یا تحریک کننده؟ J Am Soc Nephrol 19(4):651-653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) مسیر جایگزین برای فعال سازی مکمل گلومرولی و پروتئینوری در یک مدل موش نفروپاتی غشایی ضروری است. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR، Song WC (2010) مکمل و نقش آن در پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار. Cell Res 20 (1): 34-50

47. Mathern DR، Heeger PS (2015) مولکول های بزرگ و کوچک: سیستم مکمل. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636-1650

48. Ricklin D، Hajishengallis G، Yang K، Lambris JD (2010) مکمل: یک سیستم کلیدی برای نظارت ایمنی و هموستاز. Nat Immunol 11 (9): 785-797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) مروری بر فعال سازی و تنظیم مکمل. سمین نفرول 33 (6): 479-492

50. Reis ES، Mastellos DC، Hajishengallis G، Lambris JD (2019) بینش های جدید در مورد عملکردهای ایمنی مکمل. Nat Rev Immunol 19(8): 503-516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) تنظیم کننده های مکمل و پروتئین های بازدارنده. Nat Rev Immunol 9 (10): 729-740

52. Takano T، Elimam H، Cybulsky AV (2013) آسیب سلولی با واسطه. سمین نفرول 33 (6): 586-601

53. ناگاتا ام (2016) آسیب پودوسیت و پیامدهای آن. کلیه Int 89 (6): 1221-1230

54. Cybulsky AV، Quigg RJ، Salant DJ (2005) نفروپاتی غشایی تجربی redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA، Cudrici C، Patel S، Trippe R، Rus V، Niculescu F et al (2011) حمله غشایی توسط مکمل: مونتاژ و زیست شناسی مجتمع های مکمل ترمینال. Immunol Res 51 (1): 45-60

56. Greka A, Mundel P (2011) متعادل کردن سیگنال های کلسیم از طریق TRPC5 و TRPC6 در سلول های بدن. J Am Soc Nephrol 22(11):1969-1980

57. Cybulsky AV، Bonventre JV، Quigg RJ، Lieberthal W، Salant DJ (1990) کلسیم سیتوزولی و پروتئین کیناز C آسیب اپیتلیال گلومرولی با واسطه کمپلمان را کاهش می دهند. کلیه Int 38 (5): 803-811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) پیام رسان های سیگنال چندگانه تولید شده توسط کمپلکس های ترمینال و نقش آنها در حذف کمپلمان ترمینال. J Immunol 145 (2): 623-629

59. Zhang L، Ji T، Wang Q، Meng K، Zhang R، Yang H et al (2017) تحریک گیرنده حسگر کلسیم در پودوسیت‌های گلومرولی کشت شده، ورود کلسیم وابسته به TRPC و فعال‌سازی RhoA را القا می‌کند. Cell Physiol Biochem 43 (5): 1777-1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) کانال 6 پتانسیل گیرنده گذرا (TRPC6) از پودوسیت ها در طول بیماری گلومرولی با واسطه کمپلمان محافظت می کند. J Biol Chem 288 (51): 36598-36609

61. Cybulsky AV (2011) نفروپاتی غشایی. مشارکت نفرول 169:107-125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) فعالسازی فسفولیپاز A2 ناشی از مکمل در نفروپاتی غشایی تجربی. 1204. کلیه داخلی. 57 (3): 1052-62

63. Bonventre JV (1992) فسفولیپاز A2 و انتقال سیگنال. J Am Soc Nephrol 3 (2): 128-150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) پروتئینوری در نفریت غیرفعال هیمن با پراکسیداسیون لیپیدی و تشکیل ترکیب های افزایشی روی کلاژن نوع IV مرتبط است. J Clin Investig 94 (4): 1577-1584

65. Cybulsky AV (2013) نقش متقاطع استرس شبکه آندوپلاسمی، سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم، و اتوفاژی در پاتوژنز بیماری کلیه پروتئینوریک. کلیه Int 84 (1): 25-33

66. Pippin JW، Durvasula R، Petermann A، Hiromura K، Couser WG، Shankland SJ (2003) آسیب DNA یک پاسخ جدید به آسیب ناشی از C5b-9 کمپلمان sublytic در سلول‌های بدن است. جی کلین سرمایه گذاری. 111 (6): 877-85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) گلیکولیز بی هوازی سد فیلتراسیون گلومرولی را مستقل از متابولیسم و ​​دینامیک میتوکندری حفظ می کند. Cell Rep 27(5):1551-66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) آسیب ناشی از مکمل به طور برگشت پذیر میکروفیلامنت های اکتین سلول های اپیتلیال گلومرولی و چسبندگی های کانونی را مختل می کند. کلیه Int 55 (5): 1763-1775

69. Lv Q، Yang F، Chen K، Zhang Y (2016) اتوفاژی سلول‌های بدن را از آسیب ناشی از کمپلمان سابلیتیک محافظت می‌کند. Exp Cell Res 341 (2): 132-138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) انسداد مسیر اتوفاژیک وابسته به لیزوزوم به آسیب پودوسیت ناشی از حمله غشایی مکمل در نفروپاتی غشایی ایدیوپاتیک کمک می کند. Sci Rep 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF پروتئین های مکمل مهاری موضعی را در چشم و کلیه تنظیم می کند. J Clin Investig 127 (1): 199-214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) وزیکول های خارج سلولی مشتق شده از سلول های پیش ساز اندوتلیال از سلول های اندوتلیال گلومرولی انسان و پودوسیت ها در برابر آسیب کمپلمان و سیتوکین محافظت می کنند. سلول 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) اختلال در تنظیم مکمل در گلومرولونفریت. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M، Mescia F، Remuzzi G (2012) STEC-HUS، HUS غیر معمول و TTP همه بیماری های فعال سازی کمپلمان هستند. Nat Rev Nephrol 8(11):622-633

75. Lupu F، Keshari RS، Lambris JD، Mark CK (2014) تداخل بین سیستم های انعقادی و مکمل در سپسیس. Thromb Res 133:S28-S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) سیستم مکمل در نفریت لوپوس. سمین نفرول 35 (5): 444-454

77. Holers VM، Banda NK (2018) مکمل در شروع و تکامل آرتریت روماتوئید. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) سیستم مکمل و رد پیوند با واسطه آنتی بادی. J Immunol 195 (12): 5525-5531

79. McHarg S، Clark SJ، Day AJ، Bishop PN (2015) دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن و نقش سیستم مکمل. مول ایمونول 67 (1): 43-50

80. Assady S، Wanner N، Skorecki KL، Huber TB (2017) بینش های جدید در مورد زیست شناسی سلولی در سلامت و بیماری گلومرولی. J Am Soc Nephrol 28 (6): 1707-1715

81. Mundel P (2002) بیولوژی پودوسیت و پاسخ به آسیب. J Am Soc Nephrol 13(12):3005-3015

82. Grahammer F (2017) بینش های ساختاری جدید در مورد زیست شناسی سلولی. سلول بافت Res 369 (1): 5-10

83. Zoja C، Buelli S، Morigi M (2019) سم شیگا باعث آسیب اندوتلیال و پودوسیت می شود: نقش فعال سازی مکمل. Pediatr Nephrol 34 (3): 379-388

84. dos Santos M، Poletti PT، Milhoransa P، Monticielo OA، Veronese FV (2017) کشف آسیب پودوسیت در نفریت لوپوس: رویکردهای بالینی و تجربی. Semin Arthritis Rheum 46(5):632-641

85. Sakhi H، Moktef A، Bouachi K، Audard V، Hénique C، Remy P، و همکاران (2019) آسیب پودوسیت در نفریت لوپوس. جی کلین مد 8(9):1340

86. Sharma M، Vignesh P، Tiewsoh K، Rawat A (2020) بازبینی سیستم مکمل در لوپوس اریتماتوز سیستمیک. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397-408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) کمبود فاکتور H تکمیلی باعث تسریع توسعه نفریت لوپوس می شود. J Am Soc Nephrol 22 (2): 285-295

88. Ronco P، Debiec H (2020) پاتوژنز مولکولی نفروپاتی غشایی. Annu Rev Pathol 15:287-313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) پیشرفت در نفروپاتی غشایی. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC، Brenchley PE (2017) نفروپاتی غشایی: ادغام علوم پایه در بهبود مدیریت بالینی. کلیه Int 91 (3): 566-574

91. Qi YY، Zhou XJ، Cheng FJ، Hou P، Ren YL، Wang SX و همکاران (2018) افزایش اتوفاژی در برابر آسیب پودوسیت ناشی از آنتی بادی و اینترفرون در نفریت لوپوس محافظ سلولی است. Ann Rheum Dis 77(12): 1799-1809