روش‌های درمانی نویدبخش کورکومین در بیماری‌های مغزی

خلاصهکورکومین، پلی فنل غذایی جدا شده از Curcuma longa (زردچوبه)، معمولاً به عنوان یک گیاه و ادویه در سراسر جهان استفاده می شود. کورکومین به دلیل اثرات بیولوژیکی آن، "ادویه زندگی" نیز نامیده می شود. مشخص شده است که کورکومین دارای خواص مهمی مانند آنتی اکسیدان، ضد التهاب، ضد میکروبی، ضد تکثیر، ضد تومور و ضد پیری است. بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون و مولتیپل اسکلروزیس گروهی از بیماری ها هستند که با از دست دادن پیش رونده ساختار و عملکرد مغز به دلیل مرگ نورون ها مشخص می شوند. در حال حاضر هیچ درمان موثری برای درمان این بیماری ها وجود ندارد. اثر محافظتی کورکومین در برابر برخی بیماری های عصبی توسط مطالعات in vivo و in vitro به اثبات رسیده است. بررسی کنونی جدیدترین یافته‌ها را در مورد اثرات محافظت عصبی کورکومین، فراهمی زیستی آن، مکانیسم اثر آن، و کاربرد احتمالی آن برای پیشگیری یا درمان اختلالات نورودژنراتیو برجسته می‌کند.

کلید واژه ها: کورکومین فلفلاوونوئید طبیعی؛ التهاب عصبی؛ ضد التهاب؛ بیماری های عصبی؛ بیماری های آلزایمر؛ بیماری های پارکینسون؛ اسکلروز چندگانه؛ گلیوبلاستوما مولتی فرم؛ صرع

مکمل سیستانچ نزدیک من-بهبود حافظه

برای مشاهده محصولات Cistanche Improve Memory اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. معرفی

شواهد اخیر نشان می دهد که استفاده از مواد مغذی و مکمل های غذایی ممکن است با حفظ نورون ها در برابر آسیب های ناشی از استرس، با سرکوب التهاب عصبی و افزایش عملکرد عصبی شناختی، از سیستم عصبی مرکزی (CNS) محافظت کند. کورکومین یکی از ترکیبات کورکومینوئید موجود در زردچوبه (Curcuma longa Linn) و گیاهی چند ساله از خانواده Zingiberaceae است. زردچوبه که "ادویه طلایی" نیز نامیده می شود به عنوان یک دارو در طب سنتی استفاده می شود و همچنین در آشپزی آسیایی به عنوان یک افزودنی غذایی و به عنوان رنگ دهنده در صنعت نوشیدنی کاربرد فراوانی دارد [1]. (1E,6E)-1،7-bis({4-هیدروکسی-3-متوکسی فنیل)-1،6-هپتادین-3، 5-دیون نام کورکومین IUPAC است، فرمول شیمیایی آن C21H20O6 است و وزن مولکولی آن 368.38 گرم بر مول است.

فعالیت‌های بیولوژیکی و خواص درمانی مختلف کورکومین به دلیل شیمی‌های آن است، به‌ویژه گروه‌های هیدروکسیل فنولیک، بیس، دیکتون غیراشباع مرکزی، پیوندهای مزدوج مضاعف، و گروه‌های متوکسی مسئول اثرات زیست‌فارماکولوژیک آن هستند. کورکومین یک مولکول چربی دوست، با حلالیت ضعیف در آب یا محلول های آب دوست است، در عوض، به راحتی در حلال های آلی مانند متانول، اتانول، استون و دی متیل سولفوکسید، کلروفرم حل می شود [2]. کمپلکس کورکومینوئید حاوی کورکومین، دمتوکسی کورکومین و بیس دم توکسی کورکومین [3] است. کورکومین، مانند سایر مواد شیمیایی گیاهی، فعالیت پلیوتروپیک روی سلول ها دارد، در واقع، به دلیل توانایی آن در تعامل با بسیاری از پروتئین ها، کورکومین می تواند پاسخ های سلولی را به محرک های خارجی تحریک کند. علاوه بر این، کورکومین miRNA های مختلف را تنظیم می کند و می تواند باعث تغییرات اپی ژنتیکی در سلول ها شود. چندین آزمایش in vitro، in vivo و بالینی بر روی اثرات درمانی بالقوه کورکومین از جمله آنتی اکسیدان [4]، تعدیل کننده ایمنی، محافظت کننده از قلب [5]، محافظت کننده نفرو [6]، محافظ کبد [7،8]، ضد نئوپلاستیک تمرکز کرده اند. 9،10]، ضد میکروبی، ضد دیابت [11]، ضد روماتیسم [12] ضد پیری [13]، ضد التهاب به ویژه ضد التهاب عصبی [14]، و همچنین خواص بازدارندگی میکروگلیا [15] . علیرغم فواید درمانی متعدد، این ترکیب زیست فعال به دلیل جذب ناکافی، ناپایداری شیمیایی و متابولیسم سریع در بدن، فراهمی زیستی ضعیفی دارد. برای افزایش فراهمی زیستی کورکومین، نانوحامل ها به عنوان یک استراتژی امیدوارکننده برای افزایش اثرات درمانی آن ثابت شده اند. نانوذرات [16]، لیپوزوم ها [17،18]، میسل ها، وزیکول های فسفولیپید [19] و نانوذرات پلیمری [20،21] به دلیل اندازه نانومتریک و خاصیت شیمیایی خود می توانند اثربخشی کورکومین را افزایش دهند. در میان نانوحامل های طبیعی، وزیکول های خارج سلولی، به ویژه اگزوزوم ها، به عنوان سیستمی برای دارورسانی استفاده می شوند. اگزوزوم ها پس از بلوغ اجسام چند وزیکولی توسط اگزوسیتوز از سلول ها آزاد می شوند. اگزوزوم ها می توانند ارتباط سلولی را با ترکیب پروتئین، لیپید و اسید نوکلئیک خود واسطه کنند [22]. غشای لیپیدی اگزوزوم حاوی کورکومین با برهمکنش بین دم های آبگریز و ماده فعال آبگریز است. درج در دولایه لیپیدی محافظت از کورکومین در برابر تخریب را تضمین می کند [23]. کورکومین با فرمول اگزوزومی مؤثرتر از کورکومین لیپوزومی و کورکومین آزاد است [23]. ژانگ و همکاران نشان داده اند که اگزوزوم های بارگذاری شده با کورکومین تزریق شده داخل بینی در مدل های بیماری با واسطه التهاب، مانند مدل التهاب مغز ناشی از لیپوپلی ساکارید (LPS)، آنسفالیت خودایمنی تجربی، و مدل تومور مغزی GL26، با کاهش التهاب عصبی یا اندازه تومور، محافظت عصبی را القا می کنند [24] . در آسیب های ایسکمی-پرفیوژن مجدد (I/R)، اگزوزوم های بارگذاری شده با کورکومین می توانند تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS) را در ضایعات کاهش دهند، آسیب سد خونی مغزی (BBB) ​​را کاهش دهند و آپوپتوز عصبی با واسطه میتوکندری را سرکوب کنند [25]. لیپوزوم‌ها نانووزیکول‌هایی هستند که از دو لایه‌ای منفرد یا چندگانه از فسفولیپیدها تشکیل شده‌اند که مولکول‌های آبدوست، چربی دوست و آمفی‌فیل را در بر می‌گیرند [26]، که می‌توانند برای رساندن دارو به مکان‌های هدف استفاده شوند. مهاجری و همکاران اثرات ضد التهابی و آنتی اکسیدانی نانو کورکومین پلیمریزه شده را نشان داده است که اثرات مثبتی بر روی مدل آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی اسکلروز متعدد و مکانیسم های ترمیم میلین القایی داشت [27]. نانو کورکومین اثرات محافظتی عصبی بر آسیب‌های اولیه مغز دارد، می‌تواند با جلوگیری از تخریب پروتئین اتصال محکم (ZO{53}}، اکلودین و کلودین{54}}، اختلال عملکرد BBB را به دنبال خونریزی زیر عنکبوتیه کاهش دهد. علاوه بر این، نانو کورکومین ناقل گلوتامات را تنظیم می کند که غلظت گلوتامات را در مایع مغزی نخاعی (CSF) به دنبال خونریزی زیر عنکبوتیه کاهش می دهد و از فعال شدن میکروگلیا جلوگیری می کند [28].

گیاه سوپرمن سیستانچ

ترکیبی از اسیدهای چرب ω-3 و نانو کورکومین به طور قابل توجهی فراوانی حملات میگرنی را با تعدیل بیان ژن IL-6 و سطح پروتئین واکنش‌گر C کاهش می‌دهد، همانطور که در مجموعه‌ای از کارآزمایی‌های بالینی مشهود است [29] ]. لیپوزوم های بارگذاری شده با CUR فعالیت آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین را در مناطق هدف مغز کاهش می دهند و بازسازی حافظه را در موش های مبتلا به بیماری آلزایمر (AD) تقویت می کنند [30]. همانطور که امید به زندگی در سراسر جهان افزایش می یابد، بیماری های عصبی افزایش می یابد و این منجر به بار بیشتری از ناراحتی های اجتماعی-اقتصادی برای بیماران، خانواده ها و جوامع می شود [31]. بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی با اختلالاتی مشخص می‌شوند که منجر به اختلال پیشرونده در ساختار و/یا عملکرد نورون‌ها و شبکه سیناپسی آنها می‌شود که در نهایت باعث از دست دادن عملکرد مغز می‌شود. AD، بیماری پارکینسون (PD)، بیماری هانتینگتون (HD)، مولتیپل اسکلروزیس (MS) و اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) شایع ترین بیماری های تخریب کننده عصبی در افراد مسن هستند. عواملی که منجر به بیماری های عصبی می شوند عبارتند از پلی مورفیسم های ژنتیکی، افزایش سن، جنسیت، تحصیلات ضعیف، بیماری های غدد درون ریز، استرس اکسیداتیو، التهاب، سکته، فشار خون بالا، دیابت، سیگار کشیدن، ضربه به سر، افسردگی، عفونت، تومورها، کمبود ویتامین، اختلالات ایمنی و متابولیک. و قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی [32]. پاسخ التهابی در مغز یا نخاع به عنوان التهاب عصبی شناخته می شود. التهاب عصبی در چندین بیماری مغز از جمله AD، PD، MS و بسیاری دیگر شایع است. این فرآیند از طریق تولید سیتوکین‌ها، کموکاین‌ها، گونه‌های فعال اکسیژن و پیام‌رسان‌های ثانویه انجام می‌شود که می‌توانند BBB را از بین ببرند و منجر به آسیب سلولی و از دست دادن عملکرد عصبی می‌شوند [33]. گلیا، سلول های اندوتلیال و سلول های ایمنی مشتق شده محیطی این واسطه ها را تولید کردند. در میان سلول های گلیال، میکروگلیا و آستروسیت ها نقش اصلی را در پاتوفیزیولوژی بیماری های نورودژنراتیو ایفا می کنند. آستروسیت ها برای حفظ هموستاز CNS و افزایش بقای نورون ها با تنظیم ترافیک متابولیت ها و جریان خون با هم کار می کنند. سلول های میکروگلیال اختلال هموستاز بافت مغز را درک می کنند و به عنوان فاگوسیت های CNS عمل می کنند [34،35]. هدف از این بررسی، تأکید بر اهمیت کورکومین در درمان AD، PD، MS گلیوبلاستوما، و صرع با تمرکز بر مکانیسم اثر بالقوه آن در بهبود دوره آنها است.

گیاه چینی سیستانچ

2. کورکومین و AD

AD عامل اصلی زوال عقل در سراسر جهان است و 60 تا 80 درصد از مواردی را که به زوال عقل تشخیص داده می شود، تشکیل می دهد [36]. از نظر بالینی، AD معمولاً با از دست دادن حافظه، کاهش تدریجی شناختی، و اختلال در سطوح قبلی عملکرد و عملکرد در محل کار یا فعالیت های معمول مشخص می شود. تخریب عصبی توسط توده‌های خارج سلولی پلاک‌های آمیلوئید (A) و درون سلولی نوروپیلین هیلاری (NFTs) ساخته شده از پروتئین تاو هیپرفسفریله در نواحی قشر و لیمبیک مغز انسان نسبت داده می‌شود [37]. تشکیل پلاک های A از پردازش غیرعادی پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) توسط -سکرتازها (BACE1) و -secretases شروع می شود که منجر به تولید انواع مختلفی از مونومرهای A می شود که در میان آنها A 40 و A 42 (بسیار نامحلول و انباشته می شوند). -دمر). در نتیجه، مونومرهای A به الیگومریزه شدن و تجمع در پلاک ها ادامه می دهند. NFT ها دومین نشانه پاتولوژیک AD هستند و از تاو هیپرفسفریله شده در سیتوپلاسم نورون ها تشکیل می شوند [38]. تاو دارای یک دامنه اتصال میکروتوبول است و با توبولین جمع می شود و در نتیجه میکروتوبول های پایداری تشکیل می شود. A ممکن است چندین کیناز از جمله گلیکوژن سنتاز کیناز 3 (GSK{13}})، کیناز 5 وابسته به سیکلین (CDK5) و موارد دیگر مانند پروتئین کیناز C، پروتئین کیناز A، کیناز 2 تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK2) را فعال کند. یک سرین/ترئونین کیناز که تاو را فسفریله می کند و منجر به الیگومریزاسیون آن می شود [39]. در نتیجه، میکروتوبول‌ها ناپایدار می‌شوند و زیرواحدهای آن‌ها به تکه‌های بزرگی از رشته‌های تاو تبدیل می‌شوند که بیشتر به NFT تبدیل می‌شوند. NFT ها بسیار نامحلول هستند و منجر به از دست دادن غیر طبیعی ارتباط بین نورون ها و پردازش سیگنال و در نهایت آپوپتوز در نورون ها می شوند [40]. با توجه به فرضیه آمیلوئید، تغییرات پاتولوژیک تاو به عنوان رویدادهای پایین دست رسوب A در نظر گرفته می شود. با این حال، همچنین فرض شده است که A و tau در مسیرهای موازی عمل می کنند که باعث AD و تقویت اثرات سمی یکدیگر می شود [41]. با توجه به تأثیرات اجتماعی و اقتصادی، درک این که کدام عوامل خطر می‌توانند بر ایجاد AD تأثیر بگذارند و همچنین یافتن داروهایی که می‌توانند از شروع یا توقف دوره بیماری جلوگیری کنند، مهم است. در حال حاضر، تعداد محدودی از داروها برای درمان AD در دسترس هستند، مانند مهارکننده‌های استیل کولین استراز (دونپزیل، ریواستیگمین، و گالانتامین) و ممانتین آنتاگونیست گلوتامات، که در متوقف کردن سیر پیشرونده بیماری مؤثر نیستند. 42]. اخیرا FDA استفاده از اولین دارو با مکانیسم احتمالی اصلاح کننده بیماری، Aducanumab را تایید کرده است، که یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی است که به طور انتخابی با دانه های A واکنش می دهد و پلاک های A را در مغز کاهش می دهد، بنابراین مزایای بالینی مهمی را پیش بینی می کند. با این حال، آزمایش‌های بالینی پس از تأیید برای تأیید سود بالینی واقعی دارو مورد نیاز است [43]. چندین ترکیب طبیعی اخیراً برای درک بهتر اثربخشی بالقوه آنها در "درمان" AD [44] مورد بررسی قرار گرفته است. تحقیقات فعلی بر مکانیسم اثر کورکومین و نقش آن در تعدیل پیشرفت AD متمرکز است. مکانیسم های عمل کورکومین پلیوتروپیک است (جدول S1) [45] و A و tau را هدف قرار می دهد (شکل 1 را ببینید). علاوه بر این، سایر جنبه های روند بیماری را تعدیل می کند: همچنین مس را متصل می کند، سطح کلسترول را کاهش می دهد، فعالیت میکروگلیال را اصلاح می کند، استیل کولین استراز را مهار می کند، مسیر سیگنال دهی انسولین را تقویت می کند و به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می کند [45]. به نظر می رسد کورکومین A را در سطوح مختلف هدف قرار می دهد. توضیح داده شده است که تولید A را مهار می کند. علاوه بر این، کورکومین هم در مدل‌های آزمایشگاهی و هم در مدل‌های موش تجمع را مهار می‌کند و در نتیجه از تشکیل پلاک‌ها جلوگیری می‌کند و باعث تجزیه شکل فیبریلار می‌شود [46].

شکل 1. اثرات محافظت عصبی کورکومین در برابر اختلالات عصبی و علائم مرتبط. TAM: ماکروفاژهای مرتبط با تومور. OP: اجداد الیگودندروسی. EDSS: مقیاس وضعیت ناتوانی را گسترش دهید.

در مورد تولید A، مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که کورکومین به عنوان یک مهارکننده BACE1 که در برش APP نقش دارد عمل می کند [47]. این نتایج در مدل‌های موش AD تأیید شد و نشان داد که کورکومین بیان BACE1 را کاهش می‌دهد و در نتیجه تشکیل A را کاهش می‌دهد [48]. علاوه بر این، به نظر می‌رسد کورکومین فعال‌سازی پرسنیلین 1 (PS1) وابسته به GSK را مهار می‌کند و در نتیجه تولید A را کاهش می‌دهد. در واقع، سلول‌های نوروبلاستوما SHSY5Y تحت درمان با کورکومین، کاهش قابل‌توجهی در سطوح PS1 و GSK{9}} و کاهش قابل توجه تولید A به روشی وابسته به دوز و زمان نشان دادند [49]. GSK{13}} زمانی فعال می شود که در سایت Ser9 دفسفریله شود. فعالیت آن در بالادست توسط Akt، یک پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین تنظیم می‌شود. فسفاتیدیلینوزیتول (PIP) و فسفوریلاسیون Akt با واسطه PDK در سایت‌های Ser473 و Thr308 منجر به فعال‌سازی Akt و در نتیجه فسفوریلاسیون و مهار GSK می‌شود. فعالیت Akt به طور منفی توسط PTEN تنظیم می شود، که فسفوئینوزیتید را کاتالیز می کند تا سیگنال PIP3 غیرفعال کننده را دفسفریله کند. مسیر سیگنالینگ PI3K/Akt/GSK{22}} نیز مستقیماً تحت تأثیر قرار گرفتن A [50]، در واقع، الیگومرهای فعال GSK-3 از طریق دفسفوریلاسیون در سایت Ser9 قرار می‌گیرد. علاوه بر این، A باعث کاهش فسفوریلاسیون Akt و همچنین بیان بیش از حد PTEN، تنظیم کننده منفی آن می شود، که منجر به فعال شدن پایین دست GSK می شود. کورکومین هم از بیان بیش از حد mRNA ژن PTEN و هم از کاهش فعال‌سازی Akt با واسطه فسفوریلاسیون و همچنین فعال‌سازی GSK{29}} با واسطه A [51،52] جلوگیری می‌کند، بنابراین تولید و تجمع پلاک‌ها را کاهش می‌دهد (شکل 2). ).

شکل 2. مکانیسم های مولکولی که توسط آن کورکومین اثرات درمانی خود را بر اختلالات عصبی اعمال می کند.

با توجه به نقش کورکومین در مهار تجمع A، پیشنهاد شده است که کورکومین از طریق آبگریزی یا برهمکنش بین حلقه‌های کتو یا انول و حلقه معطر دایمرهای A، نیروهای جذاب مورد نیاز برای تشکیل صفحات آمیلوئیدی را بی‌ثبات می‌کند. [53]. بی ثباتی صفحات نیز تحت تأثیر برهمکنش بین گروه های هیدروکسیل کورکومین بر روی حلقه های معطر و پاکت های قطبی A است [54]. جالب توجه است که مطالعات آزمایشگاهی اخیر بر نقش کورکومین در جلوگیری از سمیت عصبی A متمرکز شده است. تاپا و همکاران نشان داد که کورکومین سرعت ورود A به غشای پلاسمایی را کاهش می دهد و در نتیجه به عنوان یک عامل محافظتی در برابر سمیت غشای A عمل می کند. با جزییات بیشتر، کورکومین اختلال غشای پلاسمایی ناشی از A را کاهش داد، بنابراین از افزایش هجوم کلسیم و مرگ سلولی جلوگیری کرد [55]. به نظر می‌رسد که اثر محافظت عصبی کورکومین، احتمالاً با واسطه غشاء، با کاهش سمیت ناشی از طیف وسیعی از کنفورم‌کننده‌های A، از جمله مونومر، الیگومر، پیش فیبریلاری و فیبریلاری A عمل می‌کند [56]. جالب توجه است، همچنین توضیح داده شده است که کورکومین باعث تشکیل الیگومرهای محلول "خارج از مسیر" و سنگدانه های پیش فیبریلار غیرسمی می شود [56]. مطالعه دیگری توسط Huang و همکاران. نشان داد که کورکومین می‌تواند فعال‌سازی گیرنده NMDA گلوتامات را با واسطه A کاهش دهد و در نتیجه از افزایش داخل سلولی Ca2 پلاس که در سمیت گلوتامات نقش دارد، جلوگیری می‌کند. به نظر می رسد اثر کورکومین بر کاهش مسیر گیرنده NMDA/Ca2 پلاس از آسیب سلولی ناشی از A [57] جلوگیری می کند. با وجود این نتایج جالب، در داخل بدن، مطالعات برای ترجمه این یافته ها و یافتن استفاده بالینی بالقوه هنوز ضروری است.

در مورد NFT ها، GSK{0}} فسفوریلاسیون تاو را با افزودن گروه های فسفات بر روی باقی مانده های اسید آمینه سرین و ترئونین تنظیم می کند. نشان داده شده است که کورکومین از هیپرفسفوریلاسیون تاو که به عنوان یک مهارکننده GSK{1}} عمل می کند، جلوگیری می کند [45،47]. با جزئیات بیشتر، هوانگ و همکاران. [51] نشان داد که کورکومین هیپرفسفوریلاسیون تاو ناشی از A را که شامل مسیر PTEN/Akt/GSK{6}} در کشت‌های سلولی انسانی است، مهار می‌کند و در نتیجه بر مهار هیپرفسفوریلاسیون تاو تأثیر می‌گذارد و از تجمع در NFTها جلوگیری می‌کند. کورکومین همچنین ممکن است در پاکسازی NFT ها و در نتیجه کاهش سمیت ناشی از تاو نقش داشته باشد. در واقع، در کشت‌های سلولی نورون موش، کورکومین، در غلظت کم، بیان آتانوژن 2 مرتبط با BCL (BAG2) را تنظیم می‌کند، یک همراه مولکولی که تاو را برای تخریب به پروتئازوم می‌رساند [58]. با این حال، از آنجایی که این مطالعه بر روی نورون های پاتولوژیک انجام نشده است، این نتایج نیاز به تایید دارند. مطالعه دیگری توسط Miyasaka و همکاران. آن سطوح توبولین استیله شده، شاخص تثبیت میکروتوبول، به طور قابل توجهی در نماتدهای تیمار شده با کورکومین بیشتر بود، که نشان می دهد کورکومین ممکن است سمیت عصبی ناشی از تاو را با بهبود تثبیت میکروتوبول کاهش دهد [59]. علاوه بر A و NFTs، عوامل دیگری نیز باید در پاتوژنز AD در نظر گرفته شوند. میکروگلیاها نقش مهمی در پاسخ ایمنی ذاتی CNS دارند و می‌توانند در M1 (که سیتوکین‌های نوروتوکسیک، پروستاگلاندین‌ها، ROS و اکسید نیتریک ترشح می‌کند) و فنوتیپ M2 (که واسطه‌های محافظ عصبی و ضد التهابی و توده‌های پروتئینی سمی فاگوسیتی را آزاد می‌کند) طبقه‌بندی می‌شوند. ). نقش میکروگلیا در AD عمیقاً مورد مطالعه قرار گرفته است [60]. A میکروگلیا را از M2 محافظت کننده عصبی به فنوتیپ نوروتوکسیک M1 منحرف می کند [61]. علاوه بر این، تجمع A میکروگلیا را فعال می‌کند که واسطه‌های التهابی تولید می‌کند و در نتیجه باعث افزایش تجمع A می‌شود که منجر به این حلقه بازخورد مثبت می‌شود. به نظر می رسد کورکومین در کاهش سمیت عصبی به دلیل فعال شدن میکروگلیا ناشی از A نقش دارد [62]. در این راستا، گزارش شد که کورکومین سیگنال‌دهی کیناز ERK1/2 و p38 را در میکروگلیا فعال‌شده A مسدود می‌کند، بنابراین تولید TNF-، IL{28}} و IL{29}} [63] را کاهش می‌دهد و علاوه بر این، آزاد شدن اکسید نیتریک را کاهش می دهد [64]. علاوه بر این، کورکومین کینازهای فسفوئینوزیتید 2 (PI3K)/فسفوریلاسیون Akt و فعال شدن فاکتور هسته‌ای κB (NF-κB) را سرکوب می‌کند که باعث فعال‌سازی میکروگلیا و مسیرهای التهاب عصبی می‌شود [64]. جالب توجه است، کورکومین باعث افزایش سطح پروتئین گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) می شود، بنابراین فعالیت ضد التهابی PPAR را در کاهش مسیرهای NF-kB و ERK افزایش می دهد. از سوی دیگر، کورکومین ممکن است اثر محافظت کننده عصبی میکروگلیا M2 را افزایش دهد: در واقع، به نظر می رسد فاگوسیتوز در میکروگلیا از بیماران مبتلا به AD که با کورکومینوئیدها در شرایط آزمایشگاهی درمان شده اند، افزایش یافته است [65]. کاهش قابل توجهی در نوروژنز به طور گسترده در AD و سایر بیماری های نورودژنراتیو توصیف شده است [66]. مطالعات قبلی نشان داد که کورکومین نوروژنز را از طریق فعال کردن مسیر Wnt در شرایط آزمایشگاهی و در هیپوکامپ و ناحیه زیر بطنی موش‌های بالغ تنظیم می‌کند. Wnt با 7-گیرنده فریزل شده گذرنده و لیپوپروتئین کم چگالی گیرنده فسفریله شده (LRP{45}}/6) تعامل می‌کند، بنابراین منجر به فعال شدن پروتئین ژولیده سیتوپلاسمی (Dvl) می‌شود. پس از فعال شدن، پروتئین Dvl با کمپلکس تخریب Axin/APC/GSK{47}} تعامل می‌کند و GSK را مهار می‌کند. مهار GSK{49}} منجر به تجمع کاتنین سیتوپلاسمی و انتقال آن به هسته سلول می شود. در هسته، -catenin با کمپلکس پروموتر TCF/LEF برهمکنش می‌کند و منجر به فعال شدن ژن‌های هدف می‌شود که در تکثیر و تمایز CNS نقش دارند. به نظر می رسد کورکومین بر این مسیر در سطوح مختلف تأثیر می گذارد. با جزئیات بیشتر، کورکومین با Wif-1 و Dkk-1 که مولکول‌های بازدارنده Wnt هستند، تعامل می‌کند، بنابراین سطوح Wnt را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، کورکومین احتمالاً با GSK تعامل دارد، بنابراین سطوح کاتنین سیتوپلاسمی را افزایش می‌دهد و جابه‌جایی هسته‌ای کاتنین را افزایش می‌دهد، که منجر به افزایش فعالیت پروموتر TCF/LEF و cyclin-D1 و افزایش نوروژنز می‌شود. آزمایش‌های بین‌المللی نشان داده‌اند که اگرچه غلظت‌های پایین کورکومین در مغز (500 نانومولار) نوروژنز را تحریک می‌کند، غلظت‌های بالای مغز (10 میکرومولار) نوروژنز و انعطاف‌پذیری عصبی را مهار می‌کند [67]. بنابراین، انتخاب غلظت کورکومین باید با دقت انتخاب شود. مدل‌های پیش بالینی عمدتاً تأثیر مثبت کورکومین را بر AD نشان داده‌اند، با این حال، تنها تعداد محدودی از مطالعات بالینی تأثیر کورکومین را بر عملکرد شناختی انسان در AD بررسی کرده‌اند و نتایج کمتر سازگار هستند. یافته‌های مربوط به کاهش A مبهم است زیرا هیچ تغییر قابل‌توجهی در سطوح A یا tau در پلاسما یا CSF بین کورکومین و دارونما یافت نشد [68،69]. از سوی دیگر، تصویربرداری عصبی پشتیبانی می‌کند که کورکومین رسوب A در مغز را در 2-(1-{6-[(2-[F- 18]فلورواتیل) کاهش می‌دهد. (متیل) آمینو]-2-نفتیل} اتیلیدن) توموگرافی انتشار پوزیترون مالونونیتریل (FDDNP-PET) در بیماران غیر دمانس [70]. این ناسازگاری ها ممکن است به تفاوت در روش شناسی و جمعیت شامل [71] مربوط باشد. علاوه بر این، کورکومین فراهمی زیستی پایینی را نشان می دهد و اثرات آن بر مسیرهای آنتی اکسیدانی و نوروژنز احتمالاً به زمان بیشتری برای القای بهبود قابل توجهی در ظرفیت شناختی و کاهش A نیاز دارد. بنابراین، اثرات خفیفی که قبلا توضیح داده شد نیز می تواند به دلیل مدت نسبتا کوتاه درمان باشد. مطالعات بیشتری برای بهبود فراهمی زیستی کورکومین و بررسی بهتر اثر کورکومین بر A و NFTs مورد نیاز است تا بفهمیم آیا کورکومین ممکن است یک عامل بالقوه جدید در پیشگیری و درمان AD باشد.

مکمل سیستانچ نزدیک من-بهبود حافظه

3. اثرات درمانی کورکومین در PD

PD دومین بیماری متداول نورودژنراتیو پس از AD است. تخمین زده می شود که در سال 2020 حدود 10 میلیون نفر در سراسر جهان از PD رنج می برند (https://www.epda.eu.com/، دسترسی به 27 اکتبر 2021) [72]. PD عمدتاً بر نورون‌های تولیدکننده دوپامین در جسم سیاه مغز میانی تأثیر می‌گذارد که منجر به اختلال عملکرد حرکتی و شناختی شدید می‌شود. در PD ایدیوپاتیک، مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک شامل تولید -سینوکلئین و کمپلکس I مؤثر بر اختلال عملکرد تنفسی میتوکندری است که توسط ROS ایجاد می‌شود [73]. همچنین با تجمع توده های پروتئینی که عمدتاً از سینوکلئین تشکیل شده است، به دلیل شکست مکانیسم های تخریب پروتئین مانند سیستم لیزوزومی مشخص می شود [74،75]. اکثر روش های درمانی موجود فقط علامتی هستند. این شامل یک مکمل دوپامین است که به طور موقت اختلال عملکرد حرکتی ناشی از انحطاط سیستم دوپامینرژیک نیگروستریاتال را کنترل می کند. تحریک عمیق مغز (DBS) در PD مقاوم به دارو استفاده می شود. برای جلوگیری از استرس اکسیداتیو و کاهش پیشرفت بیماری، استفاده از آنتی اکسیدان های طبیعی یک درمان جایگزین بالقوه باقی می ماند. با توجه به اثرات محافظت کننده عصبی، ضد التهابی عصبی و آنتی اکسیدانی در برابر تخریب عصبی ناشی از استرس کورکومین، در اینجا ما یافته های اخیر مربوط به اثرات مفید کورکومین در کاهش پیشرفت و پیشگیری از PD را مورد بحث قرار می دهیم [12]. اگرچه پاتوژنز PD هنوز به طور گسترده ای نامشخص است، مکانیسم های متعددی پیشنهاد شده است و شواهد مختلف از نقش مهم اختلال عملکرد میتوکندری در پاتوژنز PD حمایت می کند [76]. یک مطالعه اخیر اثرات محافظتی کورکومین در برابر اختلال عملکرد میتوکندری و مرگ سلولی را در یک مدل کاهش‌دهنده PINK1 با واسطه siRNA گزارش می‌کند [77]. مطالعه دیگری اثرات کورکومین را بر اختلال عملکرد میتوکندری در یک مدل سمیت PD ناشی از پاراکوات، در فیبروبلاست‌های مشتق شده از LRRK{23}}PD مثبت با جهش و کنترل سلامت توصیف می‌کند. قبل از درمان این مدل سلولی با کورکومین قبل از درمان پاراکوات، حداکثر تنفس و تنفس مرتبط با ATP بدون تأثیر بر ظرفیت تنفسی بهبود یافت. پس از درمان پاراکوات، پس از درمان فیبروبلاست ها با کورکومین، تنفس میتوکندری در سه پارامتر (تنفس حداکثر، تنفس مرتبط با ATP، و ظرفیت تنفسی اضافی) بهبود نیافت، بنابراین اثر پیشگیرانه کورکومین را قبل از شروع PD پیشنهاد می کند. 78]. مطالعه اخیر متاوی و همکاران. [79] بررسی اثرات کورکومین و مکمل‌های غذایی بر روی مدل موش روتنون PD، بهبود کلی از نظر آماری معنی‌دار را نشان داد. در واقع، تجویز کورکومین در موش های تحت درمان با روتنون باعث بهبود سطح سینوکلئین و کاهش اجسام لوی شد. رفتار حیوانات نیز بهبود یافته و سطح واسطه‌های التهابی در موش‌های تحت درمان با کورکومین در مقایسه با گروه کنترل به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. اینها شامل IL{34}}، CRP و Ang II است که قبلاً با اثرات پیش التهابی و پیش فیبروتیک نشان داده شده بود که به بدتر شدن پیشرونده عملکرد اندام در PD کمک می کند [80]. هنگام ارزیابی نشانگرهای PD، کاهش قابل توجهی در سطح بیان ژن آدنوزین A2AR در موش تحت درمان با کورکومین در مقایسه با گروه روتنون مشاهده شد. یکی دیگر از بهبودهای امیدوارکننده در سطوح دوپامین و سروتونین در مدل‌های موش PD تحت درمان با کورکومین مشاهده شد. علاوه بر این، درمان با کورکومین منجر به کاهش استرس اکسیداتیو در مدل‌های موش PD می‌شود [79]. سایر شواهد حمایتی نتایج مشابهی را در مدل‌های PD در موش‌ها با پاسخ‌های بالاتر موش‌ها به درمان‌های کورکومین در رابطه با استرس اکسیداتیو و شاخص‌های انرژی نشان می‌دهند. بنابراین، کورکومین اثرات شدید PD را در مدل موش کاهش داد و می توان آن را به عنوان یک مکمل غذایی بالقوه در نظر گرفت [81]. شواهد از ادبیات نشان داده است که اختلال در مسیر اتوفاژی - لیزوزوم (ALP) نقش مهمی در پاتوژنز PD دارد. یک مطالعه اخیر با تمرکز بر اثر کورکومین بر روی الیگومر آلفا سینوکلئین (S) از طریق روش شبیه‌سازی دینامیک مولکولی نشان داد که کورکومین با برهم زدن خواص کلی آن، پایداری ساختاری S-الیگومر را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، از تجمع الیگومرهای -سینوکلئین جلوگیری شد و تشکیل فیبریل توسط کورکومین مهار شد [82]. به دلیل توانایی کورکومین در کاهش سینوکلین اشتباه تا شده با ترویج اتوفاژی، مطالعات اخیر اثرات آن را بر تنظیم اتوفاژی بررسی کرده اند. بنابراین، درمان مدل سلولی برای PD بیانگر افزایش بیان پروتئین مرتبط با میکروتوبول 1 زنجیره سبک 3 (LC{51}}II)، تعیین پروتئین پلاسمای هسته ای فاکتور رونویسی هسته ای EB (TFEB) و اتوفاژی- است. پروتئین مرتبط غشای لیزوزوم پروتئین 2 (ALAMP2A). این منجر به ترویج سنتز اتوفاژی- لیزوزوم و پاکسازی اتوفاژیک -سینوکلین می شود [83،84]. TFEB به عنوان یکی از تنظیم کننده های کلیدی حیاتی اتوفاژی و بیوژنز لیزوزوم شناسایی شده است [85،86]. این فرضیه را تقویت کرده است که TFEB را می توان یک هدف درمانی جدید برای PD در نظر گرفت. مشتق کورکومین، به نام E4 (آنالوگ کورکومین)، قادر به فعال کردن و ترویج انتقال TFEB از سیتوپلاسم به هسته بود. این جابجایی با تحریک اتوفاژی و بیوژنز لیزوزومی همراه است. از نظر مکانیکی، ترکیب E4 TFEB را از طریق مهار مسیر AKT-MTORC1 فعال کرد. به‌علاوه، در مدل‌های سلول PD، E4 سطح سینوکلئین را کاهش می‌دهد و در برابر سمیت سلولی MPP plus (یون 1-متیل-4-فنیل پیریدینیم) در سلول‌های عصبی محافظت می‌کند. این داده‌های امیدوارکننده که اثرات حفاظتی E4 را در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهند، با این حال هنوز به آزمایش‌های آزمایشی in vivo بیشتری نیاز دارند زیرا فراهمی زیستی مغز E4 هنوز مشخص نیست. اثر محافظت عصبی E4 باید در مدل های حیوانی PD بیشتر مورد بررسی قرار گیرد [87]. علاوه بر این، تزریق داخل صفاقی کورکومین در داخل بدن باعث افزایش بیان پروتئین LC3-II شد و بیان P62 را به نفع اتوفاژی مهار کرد. کورکومین - بیان سینوکلئین و آپوپتوز نورون های دوپامین را در مدل موش PD القا شده با MPTP (کورکومین 80 میلی گرم بر کیلوگرم به مدت 14 روز) مهار کرد و اختلال حرکتی را در موش بهبود بخشید [33]. نشان داده شده است که بیهوشی سووفلوران با فعال کردن اتوفاژی در هیپوکامپ موش های جوان باعث ایجاد اختلال شناختی می شود [88]. جالب توجه است که کورکومین قادر به تعدیل اتوفاژی با 300 میلی گرم بر کیلوگرم به مدت شش روز و مهار اختلال حافظه در موش های ناشی از سووفلوران [89] بود. اثرات محافظتی کورکومین در تجویز خوراکی در مدل حیوانی PD ناشی از {{83}هیدروکسیلامین (6-OHDA) مورد بررسی قرار گرفت. اثرات محافظت عصبی کورکومین در دوز mg/kg 200 2 هفته قبل و بعد از جراحی با آنالیزهای مورفولوژیکی و رفتاری ارزیابی شد. عملکرد حرکتی سه هفته پس از جراحی ارزیابی شد. کورکومین به طور قابل توجهی رفتار حرکتی غیرطبیعی را بهبود بخشیده است و نشان داده شده است که در برابر کاهش نورون های دوپامینرژیک در جسم سیاه و هسته دمی-پوتامن محافظت می کند، همانطور که با واکنش ایمنی تیروزین هیدروکسیلاز (TH) نشان داده شده است. تجویز داخل صفاقی متیل آکنیتین آنتاگونیست انتخابی {{91}nAChR این اثرات محافظت کننده عصبی را معکوس کرد. این امر تأثیر 7-nAChRs را در اثرات کورکومین تأیید کرد. در این مطالعه، نشان داده شد که کورکومین دارای یک اثر محافظت کننده عصبی در مدل موش صحرایی {{95}هیدروکسیلامین ({96}OHDA) از طریق مکانیسم با واسطه 7- nAChR [90] است. ژانگ و همکاران نشان داده اند که بیان G2385R-LRRK2 باعث تخریب عصبی در نوروبلاستوم انسانی SH-SY5Y و نورون های اولیه موش می شود. این سمیت عصبی ناشی از استرس اکسیداتیو باعث فعال شدن مسیر آپوپتوز می شود. کورکومین که فعالیت آنتی‌اکسیدانی از خود نشان می‌دهد، با کاهش سطح ROS میتوکندری، فعال‌سازی کاسپاز-3/7، و برش PARP و کاهش استرس محیطی سلولی H2O2، به‌طور قابل‌توجهی در برابر تخریب عصبی ناشی از G2385R-LRRK{107}}از خود محافظت کرده است. (شکل 2). این نتایج بینش جدیدی در مورد مکانیسم‌های تخریب عصبی مربوط به G2385R-LRRK و یک اثر درمانی بالقوه کورکومین در بیماران مبتلا به PD حامل G2385R ارائه می‌کند [91]. علاوه بر مکانیسم‌های محافظت‌کننده عصبی کورکومین در برابر PD، یک علاقه رو به رشد جدید در محور روده-مغز در PD می‌تواند خواص محافظت عصبی کورکومین را علی‌رغم فراهمی زیستی محدود آن توضیح دهد. کورکومین می تواند به طور غیرمستقیم بر روی CNS از طریق محور میکروبیوتا روده عمل کند. سیستم پیچیده دوسویه که نقش اساسی در سلامت مغز ایفا می کند هنوز به طور کامل شناخته نشده است. مطالعات اخیر نشان داده است که کورکومین دیس بیوز میکروبیوم روده را بازیابی می کند. دیسبیوز به عنوان یک وضعیت اجتماعی پایدار میکروبی تعریف می شود که از نظر عملکردی به علت شناسی، تشخیص یا درمان یک بیماری کمک می کند [92]. با این حال، تغییرات کورکومین توسط باکتری ها متابولیت فعال تری از کورکومین را تشکیل نمی دهند [93]. این تعامل متقابل می تواند عملکردهای فیزیولوژیکی متعادل را حفظ کند و نقش کلیدی در محافظت عصبی و پیشگیری در برابر توسعه و پیشرفت PD داشته باشد. علیرغم افزایش علاقه تحقیقاتی به علائم غیرحرکتی مرتبط با PD مانند افسردگی، کمبود بویایی، یبوست، خواب و اختلال رفتاری، اثرات کورکومین بر PD نیاز به بررسی بیشتر دارد. روی هم رفته، کورکومین اثرات امیدوارکننده‌ای را در درمان PD نشان داد (جدول S1) (شکل 1 را ببینید). با این حال، بررسی فرمول‌های بیشتر کورکومین در مدل‌های in vivo و آزمایش‌های بالینی، پیشرفت بیشتری در استفاده از کورکومین به‌عنوان یک درمان پیشگیرانه برای مسدود کردن یا کند کردن شروع PD ایجاد می‌کند.

4. کورکومین به عنوان یک کاندید درمانی در ام اس

ام اس یک بیماری مزمن، التهابی عصبی و خودایمنی دمیلینه کننده CNS در بزرگسالان جوان است که میلیون ها نفر را تحت تاثیر قرار می دهد [94]. ام اس با چندین فرآیند پاتوفیزیولوژیک از جمله التهاب مزمن، سیستم ایمنی تغییر یافته، نقض BBB به عنوان دوره های عود کننده- فروکش کننده (RR)، نفوذ تعداد زیادی از لکوسیت ها، استرس اکسیداتیو، دمیلیناسیون که در نتیجه منجر به آسیب آکسونی و عصبی، میلین شدن مجدد می شود همراه است. و فعال سازی سیستم های تعمیر [95-98]. اگرچه علت اصلی ام اس هنوز ناشناخته است، دانشمندان بر این باورند که ام اس یک بیماری چند عاملی است که شامل ترکیبی از عوامل ژنتیکی، محیطی و خودایمنی است که در خطر ابتلا به ام اس نقش دارند [99]. فاز اولیه التهاب با مشارکت IL-22، IL-17 و سلول های T مشخص می شود که منجر به فعال شدن یک آبشار التهابی و سایر ویژگی های پاتوفیزیولوژیک MS می شود که علت دمیلینه شدن و آسیب آکسونی [100]. تا به امروز، تنها درمان علامتی برای ام اس در دسترس است که بر درمان عود و بهبود دوره های بیماری تمرکز دارد. درمان فعلی ام اس به عنوان یک درمان اصلاح کننده بیماری (DMT) شناخته می شود که در آن ترکیبات مختلفی ایجاد شده است. بیشتر این درمان ها ترکیبات تعدیل کننده ایمنی هستند که برای درمان انواع مختلف ام اس تایید شده و مسیرهای پاتوفیزیولوژیکی مختلف را هدف قرار می دهند [101,102]. سایر استراتژی‌های درمانی شامل استفاده از درمان با سلول‌های بنیادی به‌عنوان پیوند سلول‌های بنیادی خونساز اتولوگ (aHSCT) و درمان‌های مونوکلونال کاهش‌دهنده سلول‌های B است [102]. عودها ویژگی بالینی غالب RRMS هستند اما در مرحله اولیه MS پیشرونده ثانویه نیز رخ می دهند [103]. انتخاب یک استراتژی درمانی برای ام اس عود کننده و بهبود دهنده (RRMS)، که در 85 تا 90 درصد بیماران مبتلا به ام اس وجود دارد، بحث برانگیز است [104]. این به دلیل تنوع علائم مرتبط با ام اس برای هر فرد است. علیرغم درمان های متعدد موجود، چالش های جدیدی در مورد شناسایی استراتژی درمانی مناسب برای هر مورد مطرح شده است. علاوه بر این، مشخصات ایمنی و کارایی این ترکیبات، و همچنین درک عوارض جانبی احتمالی همچنان چالش برانگیز است. عوارض جانبی، شکست‌های درمانی، گزارش‌های سمیت و هزینه بالای داروهای شیمیایی فعلی عواملی هستند که به نفع استفاده از گیاهان دارویی از جمله کورکومین برای اهداف درمانی هستند. اخیراً چندین ویژگی کورکومین شناسایی شده است که برخی از آنها ممکن است در درمان ام اس، به ویژه خواص ضد التهابی آن با مهار ترشح سیتوکین های پیش التهابی مؤثر باشد (شکل 1) [103]. در اینجا قصد داریم خواص مختلف و اثرات اصلی کورکومین برای درمان ام اس را بررسی کنیم (جدول S1). با توجه به نقش ضروری آستروسیت ها در بهبود و بهبودی از ام اس، رده سلولی آستروسیت انسانی (U{22}}MG) به عنوان مدل سلولی ام اس در مطالعه قبلی مورد استفاده قرار گرفت [105]. در سلول‌هایی که از قبل با LPS تیمار شده بودند، کورکومین باعث کاهش آزادسازی فعالیت IL6 و MMP9 شد، اگرچه بر روی سطح mRNA ژن فاکتور رشد شبه انسولین (IGF){27}} و نوروتروفین{28}} تأثیری نداشت. این از اثر ضد التهابی کورکومین بر روی آستروسیت ها در CNS حمایت می کند [106]. آنسفالومیلیت خودایمنی تجربی (EAE) تولید شده با تزریق میلین به موش به عنوان یک مدل تجربی برای مطالعه MS مورد استفاده قرار گرفت. علاقه به کورکومین به عنوان یک کاندید درمانی بالقوه برای ام اس نیز در حال افزایش است. جالب توجه است، یافته‌های اخیر در مورد اثرات کورکومین بر روی مدل‌های EAE موش لوئیس نشان داده‌اند که نانوCUR پلیمریزه شده (PNC) با دوز 12.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم اثر درمانی کارآمد با اثرات قابل‌توجهی بر امتیازات EAE دارد و مکانیسم‌های ترمیم میلین را نشان می‌دهد. PNC باعث افزایش میلیناسیون از طریق مکانیسم ترمیم بهبود یافته ای شد که باعث افزایش فاکتورهای نوروتروفیک می شود. علاوه بر این، التهاب عصبی ناشی از EAE را با مهار بیان ژن پیش التهابی NF-kB، IL{36}}، IL{37}}، TNF- و MCP{39}} معکوس کرد و میزان ضد التهاب را افزایش داد. بیان ژن التهابی IL{41}}، IL-10، FOXP3 و TGF-. علاوه بر این، PNC بیان نشانگرهای استرس اکسیداتیو را تعدیل کرد. جالبتر اینکه، پیش تیمار با PNC نشانگرهای سلول پیش ساز را افزایش داده و توسعه EAE را به تاخیر انداخته است [27,107,108]. با توجه به اهمیت الیگودندروسیت ها و اجداد نابالغ آنها، که اهداف مهمی برای استراتژی های درمانی برای درمان بیماری های دمیلینه کننده هستند، اثرات کورکومین بر روی الیگودندروسیت ها مورد مطالعه قرار گرفت. بررسی اثرات کورکومین بر تمایز پیش ساز الیگودندروسیت (OP)، به ویژه در بیماری های التهابی، نشان داده است که کورکومین از طریق افزایش بیان نشانگرهای مرتبط با مراحل مختلف رشد، تمایز OP را بهبود می بخشد. کورکومین با نشان دادن جابجایی هسته ای وابسته به کورکومین PPAR- توانست PPAR- را در OPs فعال کند [109]. توانایی کورکومین در ترویج تمایز OPs به (Oligo den monocytes نابالغ) OL مکانیسم‌های مختلفی را شامل می‌شود، از جمله فعال‌سازی PPAR- و ERK1/2 و پیشگیری از اثرات مضر ناشی از TNF{55}. مطالعه اخیر اثربخشی نانوفرمول کورکومین بر ویژگی های التهابی بیماران مبتلا به ام اس را تایید کرده است. در واقع، کورکومین به طور قابل توجهی بیان miRNA ها از جمله miR{56}}، miR-132، miR-16 و همچنین واسطه های التهابی مانند STAT{59}}، NF-kB، AP را کاهش داد. -1، IL-1، IL-6، IFN-، CCL2، CCL5، TNF-. از سوی دیگر، nanoCUR افزایش قابل توجهی در سطوح بیان Sox2، Sirtuin-1، Foxp3 و PDCD1 ایجاد کرده است. علاوه بر این، سطح ترشح IFN-، CCL2 و CCL5 در گروه بیمار تحت درمان با کورکومین در مقایسه با گروه دارونما به شدت کاهش یافت [110]. سلول های T helper 1 (Th1) و T helper 17 (Th17) در پاتوژنز MS درگیر هستند و اعتقاد بر این است که اهداف درمانی [111] هستند (شکل 2 را ببینید). تحقیقات اخیر بر روی مدل‌های EAE و بیماران ام‌اس نقش حیاتی سلول‌های Th17 را در میانجی‌گری التهاب عصبی خودایمنی برجسته کرده است. اعتقاد بر این است که Th17، دودمان پیش التهابی سلول‌های Th موثر، مهم‌ترین تولیدکننده سیتوکین‌های IL17 است [112]. از این رو، این سلول ها در دمیلیناسیون و دژنراسیون آکسونی/عصبی نقش دارند. جالب توجه است که در مقایسه با گروه دارونما، نسبت سلول های Th17 و سطح بیان ROR t و IL{88}} در بیماران ام اس که تزریق هفتگی اینترفرون -1a (Actovex) و مکمل دریافت می کردند، به طور قابل توجهی کاهش یافت. با NanoCUR به مدت 6 ماه [113]. به طور عمده، نمره EDSS در گروه بیماران ام اس که با نانوکور مکمل شده بودند، کیفیت بهتری را در مقایسه با گروه دارونما نشان داد. به طور کلی، nanoCUR می تواند از پیشرفت بیماری در بیماران ام اس جلوگیری کند. در نتیجه، nanoCUR به طور بالقوه می تواند به عنوان یک عامل محافظت کننده عصبی در برابر پیشرفت MS در نظر گرفته شود که در درجه اول خواص التهابی MS را هدف قرار می دهد. مطالعات دیگر با استفاده از مدل‌های EAE نقش مرکزی سلول‌های CD4 به علاوه T تنظیمی (Treg) را در پاتوژنز و تشدید MS پیشنهاد کرده‌اند [114-117]. تاکید بر این نکته مهم است که فرکانس و عملکرد سرکوب کننده سلول های Treg در بیماران مبتلا به MS مختل می شود [118,119]. مطالعه اخیر دیگری توسط دولتی و همکاران. اثرات nanoCUR بر عملکرد و فرکانس Treg در بیماران مبتلا به ام اس را شرح داد. گروهی از آنها اثرات کپسول nanoCUR را حداقل به مدت شش ماه دریافت کردند، گروهی دیگر دارونما را به عنوان گروه کنترل دریافت کردند. افزایش فرکانس Treg در گردش با بیان بیشتر FoxP3 در بیماران ام اس مشاهده شده است. به طور کلی، فرمول نانو کورکومین توانست امتیاز EDSS را در بیماران ام اس در مقایسه با پایه کاهش دهد، که نشان دهنده بهبودی پس از رویدادهای عود به جای بهبود واقعی است. بر اساس نتایج فوق، مشخص شد که nanoCUR یک عامل تعدیل کننده ایمنی با تنظیم عملکرد عملکرد سیستم ایمنی و جلوگیری از خود واکنش با تعدیل نسبت و عملکرد سلول های Treg در بیماران ام اس در نظر گرفته می شود [120]. این مشاهدات نشان می‌دهد که nanoCUR می‌تواند فرکانس و عملکرد سلول‌های Treg را در بیماران ام‌اس بازیابی کند، و مکانیسم‌های درمانی نوظهور کورکومین در درمان ام‌اس را به‌عنوان یک استراتژی برای ترویج میلین‌سازی مجدد برجسته می‌کند.

مکمل سیستانچ نزدیک من-بهبود حافظه

5. اثرات درمانی کورکومین در گلیوبلاستوما مولتی فرم

گلیوبلاستوما (GBM) تهاجمی ترین گلیوم منتشر از دودمان آستروسیتی است و طبق طبقه بندی WHO به عنوان گلیوم درجه IV طبقه بندی می شود [121]. GBM شایع ترین تومور بدخیم مغزی اولیه است و 54 درصد از کل گلیوماها و 16 درصد از کل تومورهای اولیه مغز را تشکیل می دهد [122]. GBM یک تومور غیرقابل درمان با نرخ بقای 14-15 ماه پس از تشخیص باقی می ماند [123,124]. علیرغم پیشرفت‌هایی که در رزکسیون جراحی صورت گرفته، پیش آگهی بیماران مبتلا به GBM ضعیف و ناگوار باقی می‌ماند [125]. رویکرد استاندارد برای درمان GBM حداکثر برداشتن جراحی و به دنبال آن پرتودرمانی روزانه پس از عمل و شیمی درمانی است. تموزولوماید، یک عامل آلکیله کننده خوراکی که می تواند از BBB عبور کند، رایج ترین درمان خط اول برای GBM پس از جراحی است. این دارو همراه با پرتودرمانی استفاده می شود [126]. با توجه به ماهیت تهاجمی پتانسیل متاستاتیک GBM، برداشتن کامل تومور دشوار است. عوامل زیادی می‌توانند بر اثربخشی این درمان‌های ترکیبی تأثیر بگذارند، از جمله کارایی ضعیف هدف‌گیری مغز و مقاومت چند دارویی (MDR)، که باعث می‌شود سلول‌های GBM حتی زمانی که از حفره حاشیه‌ای برداشته‌شده عود می‌کنند، به طور قابل‌توجهی پاسخ مونوتراپی ضعیفی از خود نشان دهند [127]. اثربخشی داروی شیمی درمانی تموزولوماید (TMZ) اغلب توسط مقاومت دارویی و افزایش اثرات جانبی محدود می شود [128,129]. بنابراین، هنگامی که نیاز فوری به بهبود نتایج شیمی درمانی و شناسایی اهداف بالقوه جدید برای درمان GBM وجود دارد، درمان GBM همچنان چالش برانگیز است. مطالعات اخیر نشان داده است که کورکومین نه تنها اثرات ضد سرطانی در سرطان ریه، رکتوم و سینه دارد، عمدتاً به دلیل خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی آن، بلکه به این دلیل که اثربخشی پرتو درمانی و شیمی درمانی را افزایش می دهد و منجر به بهبودی می شود. بقا و همچنین بیان پروتئین های ضد متاستاتیک [130] و کاهش همزمان عوارض جانبی آنها [131-134]. جالب توجه است که کورکومین فعالیت آپوپتوز را در برابر سلول‌های تومور که مسیرهای درونی و بیرونی را درگیر می‌کنند، افزایش می‌دهد و همانطور که قبلاً توضیح داده شد [10,135]. بنابراین، ترکیب کورکومین با شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی می‌تواند حساسیت سلول‌های سرطانی به شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی را افزایش دهد و اثربخشی داروهای شیمی‌درمانی را بهبود بخشد. در واقع، بیان کاسپاز{23}} و Bax افزایش یافت، اما بیان Bcl-2 و HIF1 در سلول‌های U251 پس از تیمار با کورکومین 20 و 30 میکرومولار کاهش یافت. بیان HIF{29}} و ENO1 در سلول‌های U251 کاهش یافت. در شرایط هیپوکسیک، HIF{32}} می‌تواند به عنوان عامل رونویسی اصلی فعال کننده آنزیم‌های گلیکولیتیک کدگذاری‌شده از جمله ENO1 عمل کند. به خوبی مستند شده است که افزایش گلیکولیز به عنوان یکی از خواص متابولیکی GBM در نظر گرفته می شود [136]. انولاز یک آنزیم گلیکولیتیک مهم است و ENO1 ایزوفرم اصلی آن است که در GBM بیان می شود. در همان مطالعه، ENO1 کاهش یافت که منجر به سرکوب رشد، مهاجرت و پیشرفت تهاجمی سلول‌های گلیوما شد. در نتیجه، ENO1 می‌تواند یک ژن هدف بالقوه برای کورکومین باشد و مکانیسم‌های ضد سرطانی آن می‌تواند با مسیرهای گلیکولیتیک و آپوپتوز مرتبط باشد [137].

این یافته‌ها با داده‌های تحقیقاتی اخیر تأیید شد که نشان می‌دهد هم نانو میسل کورکومین و هم کورکومین در ترکیب با Erlotinib زنده‌مانی، مهاجرت و تهاجم سلول‌های گلیوبلاستوم انسانی U87 را در شرایط آزمایشگاهی کاهش می‌دهند. هم تهاجم و هم مهاجرت نقش مهمی در متاستاز سرطان دارند. جالب توجه است که بیان عوامل مرتبط با رگ زایی از جمله VEGF، HIF{3}}، bFGF، و Cox{4}} به طور قابل توجهی در سلول های گلیوبلاستوما انسانی U87 کاهش یافت. از سوی دیگر، کورکومین به تنهایی یا در ترکیب با ارلوتینیب بیان پروتئین‌های مرتبط با اتوفاژی (LC{7}}II، LC{8}}I و Beclin1) را افزایش داد و بیان عوامل پیش آپوپتوتیک را تعدیل کرد. Bax، Caspase 8، و Bcl{12}} با NF-kB پیش التهابی (به شکل 2 مراجعه کنید) [138]. علاوه بر این، بیان ژن‌های مربوط به مسیر Wnt مانند cyclin D1، ZEB1، -catenin و Twist به طور قابل‌توجهی توسط کورکومین کاهش یافت [139]. در سطح مولکولی، کورکومین نشان داده شده است که تکثیر سلول های GBM را از طریق مسیر سیگنالینگ AKT/mTOR سرکوب می کند و بیان PTEN را افزایش می دهد. آزمایش‌های آزمایشگاهی این مطالعه به طور مداوم تأیید کرده‌اند که کورکومین از مهاجرت و تهاجم سلول‌های U251 مشتق‌شده از گلیوبلاستوما مولتی‌فرم بدخیم انسانی جلوگیری می‌کند و آپوپتوز را تحریک می‌کند [140]. رویکردهای مختلفی برای دستیابی به نفوذ BBB بهبود یافته و آزادسازی موثر داروی داخل سفالی و ارائه عوامل درمانی موثر و هدفمند برای GBM پیشنهاد شده است. در این رویکردها، کورکومین در دندریمرهای پلی آمیدوآمین اصلاح شده با سطح (PAMAM) نسل چهارم کپسوله شد. قابل ذکر است، در شرایط آزمایشگاهی، استفاده از کورکومین کپسوله شده در دوزهای درمانی به طور قابل توجهی باعث کاهش زنده ماندن سلول های مختلف گلیوبلاستوما از سه گونه مختلف (U98، F98 و GL261) شده است [141]. مشخص است که سلول های سرطانی برای حفظ رشد و تکثیر خود به حالت اکسیداتیو بالایی نیاز دارند. همانطور که در بالا توضیح داده شد، کورکومین یک ترکیب مغذی است که به دلیل فعالیت های ضد التهابی و آنتی اکسیدانی خود شناخته شده است و بنابراین می تواند یک کاندید بالقوه جایگزین جدید برای درمان GBM ویرانگر باشد. با این حال، ارزیابی پتانسیل کورکومین برای GBM با سایر درمان‌های موجود مرتبط است، اما نیاز به مطالعه آتی in vivo با مدل‌های جوندگان گلیوبلاستوما دارد. برای بهبود نفوذ BBB و برای دستیابی به دارورسانی کارآمد به گلیوبلاستوما موش، از یک نانو میسل با حساسیت کاهشی با حساسیت کاهش دهنده به کمک پپتید مشتق از مشتقات پلی پپتیدی گلیکوپروتئین ویروس هاری (RVG) استفاده شده است. تحویل مناسب کورکومین باعث تحریک مجدد پلاریزاسیون کلی میکروگلیا می شود که به نوبه خود تبدیل سلول های GBM را از حالت سرکوب کننده سیستم ایمنی M2 به فنوتیپ حساس M1 تحریک می کند [142]. کندرویتین سولفات (CHS) به دلیل سازگاری ریزمحیطی منحصر به فرد و میل ترکیبی آن با گلیوماهای داخل مغزی، به عنوان بخش آبدوست [143] استفاده شد و از طریق پیوندهای دی سولفید به کورکومین کونژوگه شد. این منجر به میسل های پلیمری هسته-پوسته خود به خودی خود در آب شد. DOX/RVG-CSC با واسطه RVG به BBB نفوذ می کند، به مناطق هدف سلول تومور می رسد و سپس، پس از تحریک با غلظت بالای گلوتاتیون در GBM، داروی فعال را آزاد می کند [144]. علاوه بر این، یافته های اخیر نشان می دهد که کورکومین می تواند نقش اساسی در از بین بردن سلول های باقیمانده GMB با تحریک سیستم ایمنی داشته باشد [145,146]. این نقش در حال ظهور کورکومین در زمینه GBM از طریق یک سری مطالعات مکانیکی انجام شده در مدل‌های موش GBM مورد بررسی قرار گرفت. اخیراً، بایدو و همکاران. استفاده از سیستم ایمنی ذاتی را در یک رویکرد درمانی برای از بین بردن سلول های سرطانی مطالعه کرده اند. آنها کشف کردند که تومورها ماکروفاژها و میکروگلیاها را در سوله های خود حمل می کنند، اما بیشتر در حالت M2 محرک تومور تحت کنترل سیتوکین های آزاد شده از تومور هستند. قابل توجه ترین یافته ای که از نتایج آنها به دست آمد این است که کورکومین باعث ایجاد رپلاریزاسیون ماکروفاژهای مرتبط با تومور (TAM) به فنوتیپ تومورکش M1 تولید کننده اکسید نیتریک (NO) شد. این سوئیچ M2→M1 شامل سرکوب STAT با واسطه کورکومین و القاء و فعال سازی STAT-1 بود. این سلول‌های کشنده طبیعی فعال (NK) و سیتوتوکسیک T (Tc) را وارد تومور می‌کند و در نتیجه سلول‌های سرطانی و سلول‌های بنیادی سرطانی را از بین می‌برد.

به این ترتیب، این رویکرد ممکن است یک استراتژی کلی برای مبارزه با GBM ارائه دهد، اما مطالعات بیشتری برای درک بهتر پیامدهای عوامل مختلف مرتبط با مسیرهای کورکومین-ضد سرطان مورد نیاز است [147-150]. علاوه بر این، این چشم انداز کارآزمایی بالینی فاز I/II را در بیماران GBM برای بررسی اثربخشی درمان مبتنی بر کورکومین برای القای قطبش مجدد TAMs باز کرده است. به طور خلاصه، کورکومین می تواند مسیرهای مرتبط با GBM را تعدیل کند. به عنوان مثال، کورکومین با مسدود کردن مسیرهای تقویت کننده تومور NF-kB، PI3k/Akt/هدف پستانداران راپامایسین (PI3K/Akt/mTOR)، مبدل های سیگنال/ژانوس کیناز و فعال کننده های رونویسی (JAK/STAT3) و میتوژن، رشد تومور را سرکوب می کند. مسیرهای پروتئین کیناز فعال می شود، در حالی که ژن های اصلی سرکوب کننده تومور (یعنی p53 و p21 و کاسپاز) تنظیم شده بودند [151]. مطابق با تمام یافته های in vitro کورکومین، سایر اثرات مفید in vivo کورکومین بر GBM گزارش شده است (جدول S1)، از جمله مهار مهاجرت سلولی وابسته به ماتریکس متالوپروتئینازها (MMP) و تکثیر سلولی مهاجم، که متعاقبا منجر به کاهش حجم تومور و در عین حال زمان بقای طولانی تر [137]. همه اثرات کورکومین مورد بحث نشان می‌دهند که عملکرد/فعالیت‌های سلول‌های گلیوبلاستوما تعدیل می‌شوند و پیشرفت آنها به تأخیر می‌افتد (شکل 1). با این حال، پروفایل ژنومی تومورهای گلیوبلاستوما و شناسایی اهداف خاص کورکومین برای درمان GBM در درک مکانیسم‌های دارویی آن مهم است و مهم‌تر از آن، می‌تواند مبنایی نظری برای استفاده منطقی از کورکومین در عمل بالینی فراهم کند. تحقیقات بیشتر باید برای گزارش نهایی نهایی در مورد اثرات درمانی کورکومین در عمل بالینی به تنهایی یا در ترکیب با محصولات دارویی در نظر گرفته شود. اثرات غیرمستقیم احتمالی بر سلامت مغز و پیشگیری از گلیوبلاستوما از طریق محور روده-مغز نیازمند بررسی بیشتر است.

6. کورکومین و صرع

بیماری های CNS در حال حاضر یک مشکل عمده اجتماعی و فردی هستند. به ویژه، آخرین شواهد اپیدمیولوژیک نشان می دهد که صرع گروهی از بیماری ها را به طور فزاینده ای در سراسر جهان تشکیل می دهد. به همین دلیل، در طول سال ها، داروها و روش های درمانی بیشتری برای مقابله با علائم و دفعات تشنج صرع توسعه یافته است. با این حال، بسیاری از این داروها موثر هستند، اما آنها همچنین مسئول عوارض جانبی جدی و مکرر هستند. اخیراً گیاهان دارویی زیادی مورد مطالعه قرار گرفته اند و کورکومین یکی از این گیاهان است. به نظر می رسد کورکومین در تنظیم سطوح مونوآمین مغز نقش دارد و این می تواند اثرات محافظتی احتمالی را بر کنترل تشنج و اختلال شناختی (به ویژه در مورد اختلالات حافظه) نشان دهد. نشان داده شده است که کورکومین 10 برابر بیشتر از ویتامین E اثر آنتی اکسیدانی دارد و جایگزین معتبری برای خود ویتامین E است [152]. کورکومین در واقع قادر به مهار رونویسی با واسطه NF-kB، سیتوکین های التهابی، iNOS القایی و Cox{3}} است که در نتیجه خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی آن را به همراه دارد [153]. این ویژگی ها نقش آن را در محافظت عصبی و تعدیل عصبی در فرآیندهای صرع شرح داده شده نشان می دهد (جدول S1) (شکل 1). عملکرد ضد صرع کورکومین همچنین می‌تواند از طریق تنظیم مثبت ژن‌های ضد التهابی مانند ژن زیرواحد بتا گیرنده اینترلوکین، لیگاند کموکاین 16 (CXCL16) و CXCL17 و NCSTN [154] حاصل شود. مطالعات پیش بالینی اخیر نشان داده است که کورکومین ممکن است نقش مفیدی در صرع و اختلالات مرتبط با آن بدون عوارض جانبی یا عوارض جانبی داشته باشد [155,156]. برخی از مطالعات تجربی بر اساس مدل صرع القایی، اثربخشی کورکومین را در به تاخیر انداختن یا مهار کامل شروع تشنج گزارش کرده‌اند [157]. همچنین پیشنهاد شده است که کورکومین نقشی در تعیین کاهش برخی پروتئین‌های کانال (CACNA1A و GABRD) ایفا می‌کند که منجر به مهار متعاقب تشنج‌های ناشی از FeCl{19}}می‌شود (شکل 2). تجویز کورکومین مدل های انسانی صرع پس از سانحه را بازتولید می کند [158].

کورکومین میکرونیزه کارایی قابل مقایسه با داروی ضد صرع والپروات در مهار تشنج های تونیک-کلونیک در مدل های صرع ناشی از PTZ در لارو و گورخرماهی بالغ نشان داده است [159]. در مطالعه دیگری، ارزیابی اثر ضدالتهابی و ضد تشنجی کورکومین به دنبال دوزهای بالای FeCl3، تجویز شده همراه با رژیم غذایی و اندازه‌گیری برحسب قسمت در میلیون (1500 پی‌پی‌ام) در مقایسه با دوزهای پایین (500 پی‌پی‌ام) در مهار تشنج‌های عمومی مؤثرتر بود. ) [160]. در مدلی از تست الکتروشوک ولتاژ افزایشی در موش، کورکومین با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت خوراکی آستانه تشنج را در صرع حاد و مزمن (به مدت 21 روز) افزایش داد [161]. این اثر با تجویز فنی توئین (25 mg/kg PO) قابل مقایسه است [161]. در این مطالعه کاهش مرگ و میر حتی با تجویز مزمن کورکومین مشاهده شد که اثر ضد تشنجی این ماده را توضیح داد. مطالعات پیش بالینی بیشتر اثر ضد تشنج و ضد التهابی آن را تایید کرد. علاوه بر این، کورکومین نقش محافظتی در معکوس کردن تغییرات استرس اکسیداتیو مختلف مرتبط با تحریک پیلوکارپین دارد [162]. این داده ها همچنین توسط مطالعه دیگری تأیید شد که در آن ارزیابی دوزهای کورکومین بین 100 تا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در کاهش تشنج های ناشی از پیلوکارپین مفید بود [163]. کورکومین همچنین اثرات خود را بر حالت صرع نشان داده است. در واقع، مطالعه گوپتا و همکاران. [164]، تجویز کورکومین را در محدوده دوز 50 تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم تقریباً 30 دقیقه قبل از تحریک با اسید کاینیک پیش بینی کرد. نویسندگان این مطالعه اثر محافظتی کورکومین را در افزایش زمان تاخیر شروع تشنج در دوزهای بین 100 تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم مشاهده کردند. همین گروه کاهش آماری معنی داری در بروز تشنج نشان دادند [164]. دوزهای کمتر اثربخشی بالینی نشان نداد. سپس تجزیه و تحلیل مغز حیوانات نشان داد که چگونه تشنج های طولانی مدت باعث افزایش سطح MDA و کاهش سطح گلوتاتیون می شود. این اثر تنها با دوزهای 100 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم کورکومین قابل برگشت است. دوزهای پایین تر از نظر بالینی مفید نبود [164]. همچنین نشان داده شده است که کورکومین در کاهش زوال شناختی و استرس اکسیداتیو ناشی از استفاده مزمن از داروهای ضد صرع مانند فنوباربیتال و کاربامازپین که به طور گسترده در عمل بالینی استفاده می‌شوند، موثر است [165]. علاوه بر این، کارایی کورکومین در اختلالات مرتبط با صرع نیز توسط مطالعات موش‌های صحرایی نر نژاد ویستار در روش القای PTZ تأیید شد. در این مطالعه، تجویز 300 میلی گرم بر کیلوگرم کورکومین منجر به بهبود شروع تشنج های ناشی از PTZ و کاهش استرس اکسیداتیو و کاهش زوال شناختی شد [165]. همانطور که مشخص است، تجویز مزمن برخی از داروهای ضد صرع مانند کاربامازپین و فنوباربیتال ممکن است باعث کاهش شناختی شود که اعتقاد بر این بود که ناشی از استرس اکسیداتیو است. هنگامی که کورکومین همراه با این داروهای ضد صرع تجویز می شود، نشان داده شده است که این کاهش شناختی و همچنین پارامترهای استرس اکسیداتیو را معکوس می کند [165]. مطالعات دیگر، با بررسی اثر کورکومین در اختلالات عصبی و روانپزشکی از جمله زوال شناختی، نشان داد که هیچ پیشرفتی در کاهش شناختی در موش‌هایی که کورکومین مصرف کرده‌اند در مقایسه با کاهش شناختی در موش‌هایی که فنی‌توئین مصرف کرده‌اند، مشاهده نشد [166]. تزریق پیپرین همراه با کورکومین می تواند فراهمی زیستی آن را بهبود بخشد و عملکرد ضد صرع آن را حتی موثرتر کند [167]. این مطالعات بسیار دلگرم‌کننده هستند و مبنایی برای تحقیقات آینده هستند، علی‌رغم وجود محدودیت‌هایی هم در مورد تکرارپذیری دشوار شبکه‌های صرع‌زای انسانی که از مدل‌های مبتنی بر تجربی شروع می‌شود و هم مشکل در تبدیل دوزهای تجویز شده در مدل‌های تجربی به دوز برای انسان.

7. نتیجه گیری

ترکیب طبیعی کورکومین دارای خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی است و با اثر بر روی مسیرهای سلولی مختلف اثرات محافظتی دارد. در این بررسی، ما توجه خود را بر روی اثرات درمانی کورکومین در اختلالات نورودژنراتیو مانند AD، PD، MS، گلیوبلاستوما، و صرع با تعدیل مسیرهای مولکولی مختلف در سلول‌های مغز متمرکز کردیم (جدول S1 و شکل 2 را ببینید). وزیکول‌های خارج سلولی یا نانووزیکول‌ها ممکن است حلالیت و فراهمی زیستی کورکومین را در مغز بهبود بخشند، اما تاکنون، کاربرد این روش‌های جدید تحویل کورکومین به طور کامل در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی بررسی نشده است. بنابراین، تحقیقات بیشتر با استفاده از این مولکول‌های زیستی درمانی ممکن است منجر به ایجاد یک نتیجه مثبت برای محافظت عصبی شود. این مطالعات جدید ممکن است بر روی (1) بهبود سیستم های دارورسانی برای افزایش فراهمی زیستی و نفوذپذیری BBB کورکومین متمرکز شوند. (2) ادامه مطالعات بالینی برای ایجاد دوز مؤثرتر این مولکول‌های زیستی که کورکومین را برای درمان اختلالات نورودژنراتیو انتقال می‌دهند. (3) بررسی مسیرهای سیگنال دهی که مولکول های زیستی درمانی برای القای محافظت عصبی استفاده می کنند. نتایج توصیف‌شده در این بررسی دلگرم‌کننده هستند، اما تحقیقات بیشتری برای بهینه‌سازی استفاده از کورکومین در پیشگیری و درمان بیماری‌های نورودژنراتیو مورد نیاز است.

منابع 

1. شریشیل، د. هاریش، خ. راویچاندرا، اچ. تولسیانند، جی. Shruthi، SD زردچوبه: داروی گرانبهای طبیعت. آسیایی جی فارم. کلین. Res. 2013، 6، 10-16. 2. Priyadarsini، KI شیمی کورکومین: از استخراج تا عامل درمانی. Molecules 2014, 19, 20091-20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara، AB; آگاروال، بی بی کورکومین به عنوان "کورکومین": از آشپزخانه تا کلینیک. بیوشیمی. فارماکول. 2008، 75، 787-809. [CrossRef] [PubMed] 4. پناهی، ی. خلیلی، ن. صاحبی، ا. نمازی، س. کریمیان، ام اس; مجید، م. صاحبکار، ع. اثرات آنتی اکسیدانی کورکومینوئیدها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. Inflflammopharmacology 2017، 25، 25-31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; کیهانیان، ف. باتلر، AE; باقری، ر.ک. اتکین، اس ال. صاحبکار، ا. کورکومین در نارسایی قلبی: انتخابی برای درمان مکمل؟ فارماکول. Res. 2018، 131، 112-119. [CrossRef] [PubMed] 6. پناهی، ی. کیانپور، پ. محتشمی، ر. جعفری، ر. SimentalMendia، LE; صاحبکار، ا. کورکومین لیپیدهای سرم و اسید اوریک را در افراد مبتلا به بیماری کبد چرب غیرالکلی کاهش می‌دهد: یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. J. قلب و عروق. فارماکول. 2016، 68، 223-229. [CrossRef] 7. رحمانی، س. عسگری، س. عسکری، گ. کشوری، م. حاتمی پور، م. فیضی، ع. صاحبکار، ع. درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی با کورکومین: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با دارونما. فیتوتر. Res. 2016، 30، 1540-1548. [CrossRef] 8. نرگس عامل، ز. متئو، پی. توماس، پی جی. امیرحسین، س. آیا مکمل کورکومین در درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی نقشی دارد؟ داده ها پیشنهاد می کنند بله. Curr. فارم. دس 2017، 23، 969–982. 9. صاحبکار، ع. سیسرو، AFG؛ Simental-Mendía، LE; آگاروال، بی بی. گوپتا، SC کورکومین سطوح فاکتور نکروز تومور انسانی را کاهش می‌دهد: مروری سیستماتیک و متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. فارماکول. Res. 2016، 107، 234-242. [CrossRef] 10. تروتا، تی. Panaro، MA; پریفتی، ای. Porro, C. Modulation of Biological Activities in Glioblastoma به واسطه کورکومین. Nutr. سرطان 2019، 71، 1241-1253. [CrossRef] 11. پارسامنش، ن. موسوی، م. بهرامی، ع. باتلر، AE; صاحبکار، ع. پتانسیل درمانی کورکومین در عوارض دیابت. فارماکول. Res. 2018، 136، 181-193. [CrossRef]

12. Panaro، MA; کورادو، آ. بنامور، تی. پائولو، سی اف. سیسی، دی. Porro, C. نقش نوظهور کورکومین در تعدیل مسیر سیگنال دهی TLR{1}: تمرکز بر خواص محافظت کننده عصبی و ضد روماتیسمی. بین المللی جی. مول. علمی 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; سولتی، ر. Panaro، MA; لا توره، من؛ موندا، وی. مسینا، جی. پوررو، سی. کورکومین به عنوان ترکیب طبیعی ضد پیری آینده نگر: تمرکز بر مغز. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Curcumin: An Effective Inhibitor of Interleukin-6. Curr. فارم. دس 2017، 23، 921-931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli، A. تروتا، تی. لوفرومنتو، دی. Panaro، MA کورکومین پاسخ‌های ضد التهابی را توسط مسیر سیگنالینگ JAK/STAT/SOCS در سلول‌های میکروگلیال BV{19}} تنظیم می‌کند. Biology 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; اوکونوگی، اس. شیفلرز، RM; Hennink، WE Curcumin nanoformulations: مروری بر خواص دارویی و مطالعات پیش بالینی و داده های بالینی مربوط به درمان سرطان. بیومتریال 2014، 35، 3365-3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; رواقی، م. مانکا، ام ال. کادئو، سی. مارونگیو، اف. اناس، جی. اسکریبانو-فرر، ای. پریس، جی. Diez-Sales، O.; فدا، ع.م. و همکاران لیپوزوم های چند محفظه ای اودراژیت-هیالورونان یخ زده برای بهبود فراهمی زیستی روده ای کورکومین. یورو جی فارم. بیوفارم. 2016، 107، 49-55. [CrossRef] 18. هوانگ، م. لیانگ، سی. تان، سی. هوانگ، اس. یانگ، آر. وانگ، ی. وانگ، ز. Zhang، Y. لیپوزوم همپوشانی به عنوان یک استراتژی برای تحویل کورکومین و رسوراترول. عملکرد غذا 2019، 10، 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; یانگ، FF; Quan، LH; لیو، سی. لیو، XM; ارهارت، سی. Liao، YH Pulmonary میسل‌های پلیمری را - ارزیابی فارماکوکینتیک و مطالعات توزیع زیستی تحویل داد. یورو جی فارم. بیوفارم. 2014، 88، 1064-1075. [CrossRef] 20. Li, Z.; شی، م. لی، ن. Xu, R. کاربرد نانومواد زیست سازگار کاربردی برای بهبود فراهمی زیستی کورکومین. جلو. شیمی. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; نورونها، MA; کورنیک، IS; کامارا، MCC؛ ویرا، جی.ام. آبرونهوسا، ال. مارتینز، جی تی. آلوز، TFR؛ Tundisi, LL; Ataide، JA; و همکاران کپسوله‌سازی کورکومین در نانوساختارها برای درمان سرطان: مروری 10-سالی. بین المللی جی فارم. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; اندریانتسیتوهاینا، آر. مارتینز، MC تاثیر پلی فنول ها بر سطوح و اثرات وزیکول خارج سلولی و خواص آنها به عنوان ابزاری برای دارورسانی برای تغذیه و سلامتی. قوس. بیوشیمی. بیوفیز. 2018، 644، 57-63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; ژوانگ، ایکس. Xiang، X. لیو، ی. ژانگ، اس. لیو، سی. بارنز، اس. گریزل، دبلیو. میلر، دی. Zhang، HG یک سیستم جدید دارورسانی نانوذره: فعالیت ضد التهابی کورکومین هنگامی که در اگزوزوم ها محصور می شود افزایش می یابد. مول. آنجا 2010، 18، 1606-1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang، X.; Xiang، X. گریزل، دبلیو. سان، دی. ژانگ، اس. Axtell، RC; جو، اس. مو، جی. ژانگ، ال. استاینمن، ال. و همکاران درمان بیماری های التهابی مغز با تحویل داروهای ضد التهابی کپسول دار اگزوزوم از ناحیه بینی به مغز. مول. آنجا 2011، 19، 1769-1779. [CrossRef] [PubMed] 25. او، آر. جیانگ، ی. شی، ی. لیانگ، جی. ژائو، ال. اگزوزوم های مملو از کورکومین بافت مغز ایسکمیک را هدف قرار می دهند و با مهار آپوپتوز میتوکندری با واسطه ROS، آسیب خونرسانی مجدد ایسکمی مغزی را کاهش می دهند. ماتر علمی مهندس سی ماتر. Biol. Appl. 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. فتحی، م. مظفری، محمدرضا; محبی، م. نانوکپسوله سازی مواد غذایی با استفاده از سیستم های تحویل مبتنی بر لیپید. Trends Food Sci. تکنولوژی 2012، 23، 13-27. [CrossRef] 27. مهاجری، م. صادقی زاده، م. نجفی، ف. جوان، M. نانو کورکومین پلیمریزه شده علائم عصبی را در مدل EAE مولتیپل اسکلروزیس از طریق تنظیم فرآیندهای التهابی و اکسیداتیو و افزایش محافظت عصبی و ترمیم میلین کاهش می دهد. نوروفارماکولوژی 2015، 99، 156-167. [CrossRef] 28. Zhang، ZY; جیانگ، م. نیش، جی. یانگ، ام.اف. ژانگ، اس. یین، YX; لی، DW; مائو، LL; فو، XY؛ هو، YJ; و همکاران افزایش پتانسیل درمانی نانو کورکومین در برابر اختلالات سد خونی مغزی ناشی از خونریزی زیر عنکبوتیه از طریق مهار پاسخ التهابی و استرس اکسیداتیو. مول. نوروبیول. 2017، 54، 1-14. [CrossRef] 29. عبدالهی، م. صراف، پ. جوانبخت، محمدحسن; هنرور، NM; حاتمی، م. سوید، ن. تفاخوری، ع. صدیقیان، م. جلالی، م. جعفریه، ع. و همکاران ترکیب جدید ω{101}} اسیدهای چرب و نانو کورکومین تعدیل کننده اینترلوکین{103}} بیان ژن و سطوح سرمی پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا در بیماران مبتلا به میگرن: یک مطالعه کارآزمایی بالینی تصادفی شده. نورول CNS. بی نظمی اهداف دارویی 2018، 17، 430-438. [CrossRef] 30. Sokolik، VV اثر فرم لیپوزومی کورکومین بر فعالیت تبدیل آنژیوتانسین، سیتوکین‌ها و ویژگی‌های شناختی موش‌های مبتلا به مدل بیماری آلزایمر. بیوتکنول. Acta 2015، 8، 48-55. [CrossRef] 31. Yang, Z.; لین، پی جی؛ لوی، الف. هزینه های پولی زوال عقل در ایالات متحده. N. Engl. جی. مد. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Brown, RC; لاک وود، ق. Sonawane، BR بیماری های عصبی: مروری بر عوامل خطر محیطی. محیط زیست چشم انداز سلامتی 2005، 113، 1250-1256. [CrossRef] [PubMed] 33. چن، ام. کای، اچ. یو، سی. وو، پی. فو، ی. خو، X. فن، آر. خو، سی. چن، ی. وانگ، ال. و همکاران سالیدروسید از طریق مسیرهای وابسته به AMPK در برابر فشار خون شریانی ریوی مزمن ناشی از هیپوکسی اثرات محافظتی دارد. صبح. J. Transl. Res. 2016، 8، 12-27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; وینترز، آستروسیت های HV: زیست شناسی و آسیب شناسی. اکتا نوروپاتول. 2010، 119، 7-35. [CrossRef] 35. Barres, BA رمز و راز و جادوی گلیا: دیدگاهی در مورد نقش آنها در سلامت و بیماری. نورون 2008، 60، 430-440. [CrossRef] 36. Lane, CA; هاردی، جی. شات، JM بیماری آلزایمر. یورو جی. نورول. 2018، 25، 59-70. [CrossRef] 37. تیواری، س. آتلوری، وی. کاوشیک، ا. یندارت، ا. Nair، M. بیماری آلزایمر: پاتوژنز، تشخیص، و درمان. بین المللی جی. نانومد. 2019، 14، 5541–5554. [CrossRef]

38. افتخارزاده، ب. دایگل، جی جی؛ کاپینوس، LE; کوین، ا. شیانتارلی، جی. کارلوماگنو، ی. کوک، سی. میلر، اس جی. دوژاردین، اس. آمارال، ع. و همکاران پروتئین تاو حمل و نقل نوکلئوسیتوپلاسمی را در بیماری آلزایمر مختل می کند. نورون 2018، 99، 925-940. [CrossRef] 39. دی استروپر، بی. وودجت، جی. بیماری آلزایمر: حذف پلاک های ذهنی. طبیعت 2003، 423، 392-393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; گودرت، ام. تروجانوفسکی، JQ تائوپاتی های نورودژنراتیو. آنو. کشیش نوروسی. 2001، 24، 1121-1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; داف، ک. پیوند Abeta و tau در بیماری آلزایمر دیررس: یک فرضیه مسیر دوگانه. نورون 2008، 60، 534-542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; بلنو، ک. Breteler، MM; د استروپر، بی. Frisoni، GB; سالووی، اس. ون در فلیر، WM بیماری آلزایمر. Lancet 2016, 388, 505-517. [CrossRef] 43. لالی، جی. Schott, JM; هاردی، جی. De Strooper، B. Aducanumab: مرحله جدیدی در توسعه درمانی برای بیماری آلزایمر؟ EMBO مول. پزشکی 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. انصاری، ن. خداقلی، ف. فرآورده های طبیعی به عنوان کاندیدهای دارویی امیدوارکننده برای درمان بیماری آلزایمر: جنبه مکانیسم مولکولی. Curr. نوروفارماکل. 2013، 11، 414-429. [CrossRef] [PubMed] 45. تانگ، ام. تقیبیگلو، سی. مکانیسم های عمل کورکومین در بیماری آلزایمر. جی. آلزایمر دیس. 2017، 58، 1003-1016. [CrossRef] 46. Yang, F.; لیم، GP; بیگم، AN; Ubeda، OJ; سیمونز، MR; Ambegaokar، SS; چن، پی پی. کاید، ر. گلاب، سی جی؛ Frautschy، SA; و همکاران کورکومین از تشکیل الیگومرهای بتا آمیلوئید و فیبریل ها جلوگیری می کند، پلاک ها را متصل می کند و آمیلوئید را در داخل بدن کاهش می دهد. جی بیول. شیمی. 2005، 280، 5892-5901. [CrossRef] [PubMed] 47. دی مارتینو، RMC; دی سیمون، ا. آندریسانو، وی. Bisignano، P. بیسی، ع. گبی، اس. رامپا، ا. فاتو، ر. برگامینی، سی. پرز، دی. و همکاران تطبیق پذیری داربست کورکومین: کشف مهارکننده های دوگانه BACE{46}} و GSK{47}} قوی و متعادل. جی. مد. شیمی. 2016، 59، 531-544. [CrossRef] [PubMed] 48. ژنگ، ک. دای، ایکس. شیائو، ن. وو، ایکس. وی، ز. نیش، دبلیو. زو، ی. ژانگ، جی. Chen، X. کورکومین کاهش حافظه را از طریق مهار بیان BACE1 و آسیب شناسی آمیلوئید در موش های تراریخته 5×FAD بهبود می بخشد. مول. نوروبیول. 2017، 54، 1967-1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; هونگمی، ز. لو، اس. Yu, L. کورکومین واسطه فعالیت پرسنیلین-1 برای کاهش تولید آمیلوئید در مدلی از بیماری آلزایمر است. فارماکول. Rep. 2011, 63, 1101-1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; رینالدی، سی. سانتورو، جی. Crisafulli، C. مسیرهای بیولوژیکی بیماری آلزایمر: بررسی. AIMS Neurosci. 2021، 8، 86-132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; تانگ، دی. خو، ک. جیانگ، کورکومین ZF، هیپرفسفوریلاسیون تاو ناشی از آمیلوئید را در سلول‌های SH-SY5Y نوروبلاستوم انسانی که مسیر سیگنالینگ PTEN/Akt/GSK{76}} را درگیر می‌کنند، کاهش می‌دهد. J. Recept. انتقال سیگنال 2014، 34، 26-37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; کورادینی، ک. فروزا، RL; اولیویرا، سی ام. منگتی، AB; برناردی، ا. پیرس، ES; بک، آرسی; Salbego، CG Free و کورکومین نانوکپسوله، اختلالات شناختی ناشی از آمیلوئید را در موش‌ها سرکوب می‌کند: دخالت مسیر سیگنالینگ BDNF و Akt/GSK{84}. نوروبیول. فرا گرفتن. مم 2013، 106، 134-144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; بورلی، لس آنجلس؛ رزکلنه، ع. هیمن، بی تی; Bacskai، BJ کورکومین پاتولوژی آمیلوئید را در داخل بدن نشان می‌دهد، پلاک‌های موجود را مختل می‌کند و تا حدی نوریت‌های تحریف شده را در مدل موش آلزایمر بازیابی می‌کند: کورکومین آسیب‌شناسی آمیلوئید را در داخل بدن معکوس می‌کند. جی. نوروشیم. 2007، 102، 1095-1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki، JE روابط فعالیت ساختاری مهارکننده‌های آمیلوئید بتا تجمع بر اساس کورکومین: تأثیر طول پیوند و انعطاف‌پذیری. شیمی. Biol. دارو دس. 2007، 70، 206-215. [CrossRef] 55. Thapa، A.; ورنون، BC; د لا پنیا، ک. سولیز، جی. مورنو، HA; لوپز، GP; محافظت عصبی با واسطه غشای Chi، EY توسط کورکومین در برابر سمیت ناشی از پپتید{104}. لانگمویر 2013، 29، 11713-11723. [CrossRef] 56. Thapa، A.; جت، SD; چی، EY کورکومین سمیت آمیلوئید-آگرگات را کاهش می دهد و مسیر تجمع آمیلوئید را تعدیل می کند. ACS Chem. نوروسک. 2016، 7، 56-68. [CrossRef] 57. Huang, HC; چانگ، پی. لو، SY; ژنگ، BW; جیانگ، ZF محافظت از کورکومین در برابر آسیب سلولی{118} و مرگ ناشی از آمیلوئید شامل پیشگیری از افزایش کلسیم داخل سلولی با واسطه گیرنده NMDA به علاوه افزایش می‌شود. J. Recept. انتقال سیگنال 2015، 35، 450-457. [CrossRef] 58. Patil, SP; تران، ن. Geekiyanage، H.; لیو، ال. چان، سی. دخیل کورکومین ناشی از کوکاپرون BAG2 ضد تاو در نورون های قشر اولیه موش صحرایی. نوروسک. Lett. 2013، 554، 121-125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; زی، سی. یوشیمورا، اس. شینزاکی، ی. یوشینا، اس. Kage-Nakadai، E. میتانی، س. Ihara, Y. Curcumin اختلال عملکرد عصبی ناشی از تاو نماتدها را بهبود می بخشد. نوروبیول. پیری 2016، 39، 69-81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre، M. Microglia عملکرد در بیماری آلزایمر. جلو. فارماکول. 2012، 3، 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; حسین، دکتر Yan، LJ Microglia، التهاب عصبی، و پروتئین بتا آمیلوئید در بیماری آلزایمر. بین المللی J. Neurosci. 2014، 124، 307-321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; پور، CP; سلیمانی، NHB; پاریک، تی. Cheong، WF; ونک، ام آر؛ شلوار، HC; Frautschy، SA; کم، CM؛ Kesavapany، S. Curcumin التهاب عصبی، تخریب عصبی و کمبود حافظه را در مدل موش تراریخته p25 که دارای علائم بیماری آلزایمر است، بهبود می بخشد. J. Alzheimers Dis. 2017، 60، 1429-1442. [CrossRef] 63. Shi, X.; ژنگ، ز. لی، جی. شیائو، ز. چی، دبلیو. ژانگ، ا. وو، کیو. Fang، Y. کورکومین پاسخ‌های التهابی میکروگلیال ناشی از A را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند: درگیری مسیرهای سیگنالینگ ERK1/2 و p38. نوروسک. Lett. 2015، 594، 105-110. [CrossRef] 64. Cianciulli، A. کالولو، آر. پوررو، سی. تروتا، تی. سالواتور، آر. مسیر سیگنالینگ Panaro، MA PI3k/Akt نقش مهمی در اثرات ضد التهابی کورکومین در میکروگلیاهای فعال شده با LPS دارد. بین المللی ایمونوفارماکل. 2016، 36، 282-290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; فیالا، م. کشمن، جی. ساير، ج. اسپینوزا، ا. ماهانیان، م. زاغی، ج. بادمایف، وی. گریوز، MC; برنارد، جی. و همکاران کورکومینوئیدها جذب آمیلوئید بتا توسط ماکروفاژهای بیماران مبتلا به آلزایمر را افزایش می دهند. J. Alzheimers Dis. 2006، 10، 1-7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; گیج، نوروژنز هیپوکامپ بزرگسالان FH و نقش آن در بیماری آلزایمر. مول. نورودژنر. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; جونز، MR; لیم، GP; موریهارا، تی. کیم، پی. هیث، دی دی. سنگ، CL; پرویت، MA; یانگ، اف. هادسپت، بی. و همکاران ساختار-عملکرد کورکومین، فراهمی زیستی و کارایی در مدل‌های التهاب عصبی و بیماری آلزایمر. J. Pharmacol. انقضا آنجا 2008، 326، 196-208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; لام، CWK; Cheung، SK; کواک، تی. لویی، وی. تسو، جی. لام، ال. لئونگ، وی. هوی، ای. نگ، سی. و همکاران کارآزمایی بالینی آزمایشی شش ماهه تصادفی، کنترل شده با دارونما، دوسوکور، کورکومین در بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر. جی. کلین. سایکوفارماکل. 2008، 28، 110-113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy، SA; تنگ، ای. بیگم، AN; باردنز، جی. بیگی، م. Gylys، KH; بادمایف، وی. هیث، دی دی. آپوستولوا، ال جی؛ و همکاران کورکومین خوراکی برای بیماری آلزایمر: تحمل و اثربخشی در یک مطالعه تصادفی دوسوکور هفته‌ای 24- کنترل‌شده با دارونما. آلزایمر Res. آنجا 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Small, GW; سیدارت، پ. Li، ZP; میلر، کی جی. ارکولی، ال. امرسون، ND; مارتینز، جی. وونگ، KP; لیو، جی. مریل، دی. و همکاران حافظه و اثرات آمیلوئید و تاو مغز یک شکل زیستی در دسترس کورکومین در بزرگسالان غیر دمانس: یک کارآزمایی ماهانه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما. صبح. جی گریتر. روانپزشکی 2018، 26، 266-277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou، SD; Van Amelsvoort، TAMJ; پریکارتز، جی. Vingerhoets، C. اثر کورکومین بر شناخت در بیماری آلزایمر و پیری سالم: مروری سیستماتیک از مطالعات پیش بالینی و بالینی. Brain Res. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. انجمن اروپایی بیماری پارکینسون. در دسترس آنلاین: https://www.epda.eu.com/ (در 3 نوامبر 2021 قابل دسترسی است). 73. عبداللطیف، ر. استوپانس، آی. اللههم، ع. ادیکاری، بی. Thrimawithana، T. آنتی اکسیدان های طبیعی در مدیریت بیماری پارکینسون: بررسی شواهد از رده سلولی و مدل های حیوانی. جی. اینتگر. پزشکی 2021، 19، 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro، DF; پاولو، MAS; Outeiro، مدل‌های سلولی TF به عنوان ابزاری برای مطالعه نقش آلفا سینوکلئین در بیماری پارکینسون. انقضا نورول. 2017، 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; پاچیوتی، اس. کیاسرینی، دی. کالابرسی، پ. پارنتی، ال. بکاری، تی. ون دی برگ، WDJ اختلال عملکرد لیزوزومی و تجمع سینوکلئین در بیماری پارکینسون: پیوندهای تشخیصی. حرکت بی نظمی 2016، 31، 791-801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni، G.; دی فونزو، ا. کورتی، اس. Comi، GP; برسولین، ن. Masliah، E. نقش میتوکندری در بیماری های عصبی: درس از بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون. مول. نوروبیول. 2020، 57، 2959-2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; ون دایک، HC; انگلبرشت، ال. ون در وستهویزن، FH; کینیر، سی. لوس، بی. باردین، اس. کورکومین مدل سلولی SH-SY5Y PINK1 را از بیماری پارکینسون از اختلال عملکرد میتوکندری و مرگ سلولی نجات می‌دهد. مول. نوروبیول. 2017، 54، 2752-2762. [CrossRef] [PubMed] 78. آبراهامز، اس. Miller, HC; لومبارد، سی. ون در وستهویزن، FH; Bardien، S. Curcumin پیش درمان ممکن است در برابر آسیب میتوکندری در LRRK{252}}بیماری پارکینسون جهش یافته و فیبروبلاست‌های کنترل سالم محافظت کند. بیوشیمی. بیوفیز. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; حامد، م. علی، س. خلیل، WKB; احمد، YR اثرات درمانی بالقوه متضاد گیرنده آدنوزین A2A، کورکومین و نیاسین در مدل موش بیماری پارکینسون ناشی از روتنون. مول. سلول. بیوشیمی. 2020، 465، 89-102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; کاسیس، پی. Remuzzi، G. Angiotensin II بازبینی کردند: نقش های جدید در التهاب، ایمونولوژی و پیری. EMBO مول. پزشکی 2010، 2، 247-257. [CrossRef] 81. ناصر، ع. عزیز، WM; احمد، یر. خلیل، و. حامد، M. بیماری شبه پارکینسونیسم ناشی از روتنون در موش: نقش درمانی کورکومین، آگونیست دوپامین و آنتاگونیست گیرنده آدنوزین A2A. Curr. علم پیری 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; سردرودی، ج. ابراهیم زاده، ع. عجمگرد، م. تأثیر کورکومین و رزمارینیک اسید در برهم زدن خواص کلی الیگومر آلفا سینوکلئین: شبیه سازی دینامیک مولکولی. جی. مول. نمودار. مدل. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; سان، ایکس. بی، ال. تانگ، ی. لیو، ایکس. پیشرفت تحقیقات در مورد اثرات درمانی ترکیبات محصول طبیعی بر بیماری پارکینسون با تنظیم اتوفاژی. مکمل مبتنی بر Evid. جایگزین. پزشکی 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; لیانگ، اس. خو، بی. ژانگ، آر. Xu, L. اثر محافظتی کورکومین بر نورون های دوپامین در بیماری پارکینسون و مکانیسم آن. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. ژائو، ای. Czaja، MJ فاکتور رونویسی EB: تنظیم کننده مرکزی هر دو اتوفاگوزوم و لیزوزوم. کبد شناسی 2012، 55، 1632-1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; بالابیو، A. TFEB در یک نگاه. J. Cell Sci. 2016، 129، 2475-2481. [CrossRef] 87. وانگ، ز. یانگ، سی. لیو، جی. چون کیت تانگ، بی. زو، ز. مالامپاتی، س. گوپالکریشناشتتی، س. Cheung، KH; ایاسوامی، ا. سو، سی. و همکاران یک مشتق کورکومین TFEB را فعال می کند و در برابر سمیت عصبی پارکینسونی در شرایط آزمایشگاهی محافظت می کند. بین المللی جی. مول. علمی 2020، 21، 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; دونگ، ی. ژانگ، ی. لی، تی. Xie، Z. Sevoflflurane باعث ایجاد اختلال شناختی در موش های جوان از طریق اتوفاژی می شود. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]