نیکوتین آسیب کلیوی ناشی از تاکرولیموس را با مرگ برنامه ریزی شده سلولی تشدید می کند

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

یو جی جیانگ، شنگ کوی، کانگ لو، جون دینگ

مقدمه

علی‌رغم کشف داروهای سرکوب‌کننده‌های ایمنی جدید، تاکرولیموس (TAC) سنگ بنای رژیم‌های سرکوب‌کننده ایمنی در پیوند اعضای جامد است. با این حال، استفاده طولانی مدت از TAC خطر عوارض جانبی (به عنوان مثال، سمیت کلیوی، سمیت عصبی، عفونت ها، بدخیمی ها، دیابت، و شکایات گوارشی) را افزایش می دهد [1]. در این میان، حادکلیهصدمهیا سمیت مزمن TAC در 46 درصد از گیرندگان پیوند ریه [2] و 22.4 درصد از گیرندگان پیوند کلیه گزارش شده است [3]. در حالی که حادکلیهصدمهپس از کاهش دوز TAC یا قطع کامل آن برگشت پذیر در نظر گرفته می شود، سمیت کلیوی مزمن که منجر به از دست دادن آلوگرافت می شود، برگشت ناپذیر است. نفروتوکسیسیته مزمن TAC با گلومرولوپاتی، هیالینوز شریان های آوران و فیبروز لوله بینابینی راه راه (TIF) مشخص می شود [4]. اگرچه مکانیسم دقیق این معضل بالینی ناشناخته باقی مانده است، ما اخیراً نشان دادیم که التهاب ناشی از استرس اکسیداتیو، فاکتور رشد تبدیل کننده 1 (TGF{3}})، و مرگ برنامه ریزی شده سلولی ممکن است بازیگران مهمی باشند [5]. سیگار کشیدن یک چالش حیاتی بهداشت عمومی و بار مالی اجتماعی است که کیفیت زندگی را کاهش می دهد. گزارش‌های اپیدمیولوژیک نشان می‌دهد که در حال حاضر بیش از یک میلیارد سیگاری در سراسر جهان وجود دارد و سالانه شش میلیون نفر بر اثر مصرف دخانیات جان خود را از دست می‌دهند. این نرخ ها هر دو در حال افزایش هستند، به ویژه در کشورهای در حال توسعه یا توسعه نیافته [6]. به خوبی شناخته شده است که کشیدن سیگار یک عامل خطر برای انواع مختلف سرطان، حوادث قلبی عروقی (سکته قلبی و سکته مغزی) و بیماری های انسدادی ریه است. در کلیه، سیگار باعث افزایش شدت اختلال عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به دیابت، فشار خون بالا، پلی کیستیک می شود.کلیهمرض، و پس از پیوند کلیه [7]. علاوه بر این، سیگار کشیدن ممکن است حتی در یک جمعیت سالم بدون بیماری مزمن کلیوی (CKD) از قبل باعث آسیب کلیوی جدید شود [8]. این مطالعه به دنبال ارزیابی: (1) آیانیکوتین(NIC)، یک جزء سمی اولیه در سیگار کشیدن، آسیب کلیوی ناشی از TAC را تشدید می کند. و اگر چنین است، (2) کدام مکانیسم برای NIC (نیکوتین)-کلیوی تسریع شده.

گیاه سیستانچ می تواند عملکرد کلیه را تسکین دهد

نتایج

اثر NIC(نیکوتین)بر روی پارامترهای اساسی

جدول 1 اثرات NIC را نشان می دهد(نیکوتین)پارامترهای اساسی در گروه های آزمایشی هر دو NIC(نیکوتین)و TAC افزایش UV (پلی یوری)، که بیشتر توسط NIC افزایش یافت(نیکوتین)و درمان TAC. نه NIC(نیکوتین)و نه TAC مانع از دست دادن BW شد. دفع پروتئین ادرار، Scr، BUN و Cys-C به طور قابل توجهی در هر دو NIC بالاتر بود.(نیکوتین)و گروه TAC در مقایسه با گروه VH. این سطوح بیشتر با ترکیب این دو دارو افزایش یافت که نشان می‌دهد NIC(نیکوتین)اختلال عملکرد کلیه ناشی از TAC را تسریع می کند. تفاوت معنی داری SBP بین گروهی وجود نداشت. درمان چهار هفته ای TAC غلظت TAC خون را به 11 افزایش داد.(نیکوتین) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 در مقابل TAC). علاوه بر این، درمان موش های نرمال با NIC(نیکوتین)غلظت کوتینین سرم و ادرار به ترتیب 17±56.5 نانوگرم در میلی لیتر و 8.6±192.6 میکروگرم در روز افزایش می یابد. این غلظت‌های کوتینین در سرم و ادرار مشابه آنچه در انسان‌هایی که سیگاری‌های فعال هستند مشاهده می‌شود [13].

جدول 1. اثر NIC(نیکوتین)بر روی پارامترهای عملکردی

اثر NIC(نیکوتین)در مورد هیستوپاتولوژی در سمیت مزمن TAC

سمیت کلیوی TAC مزمن با ویژگی های بافتی منحصر به فرد از جمله TIF راه راه و گلومرولوپاتی مشخص می شود. با رنگ‌آمیزی بافت‌شناسی و میکروسکوپ الکترونی، متوجه شدیم که آسیب‌های گلومرولی ناشی از TAC با ضخیم شدن پایه گلومرولی و از بین رفتن فرآیندهای پای پودوسیت آشکار می‌شود (شکل IA، IC، و D)، که ممکن است با افزایش دفع پروتئین ادرار مرتبط باشد. در تجزیه و تحلیل های کمی، هر دو NIC(نیکوتین)و TAC با افزایش بیشتر در NIC، ناحیه مزانژیال کسری را افزایش داد(نیکوتین)و گروه TAC تغییرات عمده در نفروتوکسیسیته مزمن TAC به نواحی توبولو بینابینی محدود شد، همانطور که با رسوب فیبری توبولو بینابینی، آتروفی لوله‌ای و فیبروز راه راه مشخص شد (شکل 1B،1E، و F). ارقام به وضوح نشان می دهد که امتیاز TIF در NIC(نیکوتین)به علاوه TACgroup بالاتر از هر دو NIC بود(نیکوتین)گروه یا گروه TAC.

شکل 1. فتومیکروگراف های نماینده پریودیک اسید-شیف (PAS)(A)، تری کروم ماسون (B)، میکروسکوپ الکترونی عبوری (CF)، و تجزیه و تحلیل کمی آسیب گلومرولی و فیبروز توبولو بینابینی (TIF)؛ (C) ضخیم شدن غشای پایه گلومرولی (فلش)؛ (D) محو شدن پای پودوسیت فرآیندها (فلش)؛ (E) تورم توبولواینترستیتیوم و رسوب کلاژن گسترده (پراکنده)؛ (F) لوله های آتروفی شده (فلش). VH، وسیله نقلیه. NIC(نیکوتین), نیکوتین; TAC، تاکرولیموس. پ< o.05="">(نیکوتین),$p<0.05 vs.tac="" or="">(نیکوتین).

اثر NIC(نیکوتین)بر بیان سیتوکین پروفیبروتیک در سمیت مزمن TAC

مطالعه حاضر به دنبال مقایسه بیان سیتوکین پروفیبروتیک TGF- 1 و CTGF، و ماتریکس خارج سلولی (ECM) جزء ig-h بود. بین گروه های آزمایشی مطابق با یافته های TIF، NIC(نیکوتین)افزایش بیان بیش از حد ناشی از TAC پروفیبروتیک TGF- 1و CTGF و ECM ig-h3 (شکل 2)

شکل 2. فتومیکروگراف های نماینده آنالیز ایمونوبلاتبرای (A) تبدیل فاکتور رشد 1 (TGF-B1)، (B TGF{3}} ژن القایی ژن-h (IG-h3) و (C) فاکتور رشد بافت همبند (CTGF). مقادیر برای بیان پروتئین نشان داده شده است. با استفاده از گروه خودرو (VH) به عنوان مرجع 1oo درصد و نرمال شده به -اکتین(نیکوتین), نیکوتین؛TAC، تاکرولیموس. 3p<0.05 vs.="" nic,="">(نیکوتین).

اثر NIC(نیکوتین)بر التهاب در نفروتوکسیسیته مزمن TAC

برای تعریف اثر NIC بر التهاب در آسیب کلیوی ناشی از TAC، بیان واسطه‌های پیش التهابی و ژن‌های مرتبط با پیروپتوز را با ایمونوبلات و ایمونوهیستوشیمی مطالعه کردیم. شکل 3 نشان داد که درمان TAC بیان سیتوکین های مرتبط با پیروپتوز (ⅡL-1، IL-18، و NLRP3) و MCP-1 را افزایش داد و منجر به ED-1-مثبت شد. نفوذ سلولی، و افزایش بیشتر با درمان ترکیبی NIC پیدا شد(نیکوتین)و TAC.

شکل 3. فتومیکروگراف های نماینده ایمونوهیستوشیمی برای دیسپلازی اکتودرم-1 (ED{2}})(A) و تجزیه و تحلیل immunoblot-ting برای سیتوکین های پیش التهابی (B). VH، وسیله نقلیه؛ NIC(نیکوتین), نیکوتین; TAC، تاکرولیموس؛ MCP-1، پروتئین کموتاکتیک مونوسیت-1;IL، اینترلوکین. NLRP3، گیرنده NOD مانند حاوی دامنه پیرین پروتئین3. پ(نیکوتین)، cp(نیکوتین).

اثر NIC(نیکوتین)بر استرس اکسیداتیو در سمیت مزمن TAC

همانطور که در شکل 4 نشان داده شده است، مزمن(نیکوتین)درمان TAC ارتباط نزدیکی با عدم تعادل بین آنزیم های اکسیدان و آنتی اکسیدان دارد [12،14. تجزیه و تحلیل ایمونوبلات نشان داد که NIC بیان NOX{3}} و NOX{4}} ناشی از TAC را تنظیم مثبت کرد اما بیان SOD1 و SOD2 را سرکوب کرد. علاوه بر این، سطح سرمی و ادراری 8-OHdG، یک نشانگر استرس اکسیداتیو، در گروه NIC و TAC در مقایسه با گروه VH بالاتر و در گروه NIC به علاوه TAC بالاتر بود. این یافته ها حاکی از اثر هم افزایی NIC و TAC بر استرس اکسیداتیو در این مدل است.

شکل 4. فتومیکروگراف های نمایشی از تجزیه و تحلیل ایمونوبلات مجموعه ای از پروتئین های مرتبط با استرس اکسیداتیو (A) و سرم (B) و ادرار (C)غلظت 8-هیدروکسی-2'-دئوکسی گوانوزین (8-OHdG). VH، وسیله نقلیه؛ NIC(نیکوتین), نیکوتین; TAC، tacrolim-us; SOD، سوپراکسید دیسموتاز؛ NOX، NADPH اکسیداز.Bp(نیکوتین).

اثر NIC(نیکوتین)در مورد مرگ برنامه ریزی شده سلولی در سمیت مزمن TAC

مرگ برنامه ریزی شده سلولی نوع I (آپوپتوز) یا نوع II (اتوفاژی) در پاتوژنز آسیب مزمن کلیوی ناشی از TAC نقش دارد [1s]. با استفاده از روش TUNEL، مشاهده کردیم که اکثر سلول‌های TUNEL مثبت یا اجسام آپوپتوز در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای و سلول‌های اندوتلیال عروقی بینابینی، جایی که آتروفی لوله‌ای و TIF معمولی پیشرفت می‌کنند، محلی شده‌اند (شکل 5A). تجزیه و تحلیل کمی نشان داد که هر دو NIC(نیکوتین) و TAC به طور قابل توجهی سلول های TUNEL مثبت را در مقایسه با گروه های VH افزایش داد. این در گروه NIC به علاوه TAC بارزتر بود. در سطح مولکولی، افزودن NIC(نیکوتین)به موش های تحت درمان با TAC منجر به اختلال قابل توجهی در بیان Bcl-2/Bax و کاسپاز بریده شده-3 به سمت مرگ سلولی شد (شکل 5B). علاوه بر این، میکروسکوپ الکترونی نشان داد که درمان TAC باعث تشکیل فراوان بخش‌های اتوفاژیک، مانند واکوئل‌های اتوفاژیک اولیه (AVi)، واکوئل‌های اتوفاژیک تخریبی (Avd) و میتوفاژی (شکلی از اتوفاژی انتخابی) در NIC، TAC و NIC می‌شود. به علاوه گروه های TAC (شکل 6). بلات کمی نشان داد که بیان بیش از حد پروتئین‌های p62، LC3B، PINK1، و پارکین که در کلیه‌های موش‌های تحت درمان با TAC دیده می‌شود با NIC بیشتر افزایش یافت (شکل 6G و 6H).

شکل 5. فتومیکروگراف‌های نشان‌دهنده سنجش dUTP-بیوتین با واسطه TdT (TUNEL)(A) و تجزیه و تحلیل ایمنی بلات برای ژن های کنترل کننده آپوپتوز (B).نیکوتیندرمان سلول های TUNEL مثبت (فلش) را در کلیه های موش تحت درمان با تاکرو لیموس افزایش می دهد. VH، وسیله نقلیه. NIC(نیکوتین)نیکوتین؛ TAC، تاکرولیموس؛ Bcl، B-celllymphoma; Bax، Bcl2-همبسته X. p<0.05vs.tacor>

اثر NIC(نیکوتین)در مورد اختلال عملکرد میتوکندری در سمیت مزمن TAC

با میکروسکوپ الکترونی عبوری، ما به وضوح مشاهده کردیم که هر دو NIC(نیکوتین)و TAC ساختارهای میتوکندری را تخریب کردند، همانطور که با کاهش اندازه و تعداد میتوکندری، کریستای نامرتب، واکوئل شدن، همجوشی، تشکیل میتوفاژی، و تقسیم میتوکندری به دو یا سه شکافت اندامک دختری نشان داده شده است. نتایج تحلیل کمی نشان داد که NIC(نیکوتین) درمان بیشتر تعداد و اندازه میتوکندری ها را در مقایسه با درمان NIC یا TAC به تنهایی کاهش داد. تجزیه و تحلیل ایمونوبلات نشان داد که اختلال در تنظیم پروتئین های مرتبط با میتوکندری (OPA1 و Drpi) القا شده توسط نیکور TAC با تجویز همزمان NIC و TAC تشدید شد (شکل 6).

شکل 6. میکروگراف های الکترونی عبوری نماینده اتوفاژی و مورفولوژی میتوکندری(AF)، تجزیه و تحلیل immunoblot-ting (G، H)، و کمیت تعداد و اندازه میتوکندری در هر گروه درمانی. (الف) تشکیل اتوفاژی در کلیه تاکرولیموس (TAC) و/یانیکوتین(NIC) موش های تحت درمان (پیکان)؛ (B) یک محفظه اتوفاژیک حاوی میتوکندری کلیه های 'TAC و/یا NIC(نیکوتین)موش های تحت درمان (میتوفاژی، پیکان)؛ (C) میتوکندری طبیعی؛ (D) کاهش تعداد میتوکندری در کلیه‌های TAC و/یا NIC(نیکوتین)موش‌های تحت درمان؛ (E) همجوشی میتوکندریایی که در کلیه‌های موش‌های تحت درمان با TAC و/یا NIC دیده می‌شود (دایره)؛ (F) میتوکندری که به دو یا چند اندامک دختر در کلیه‌های TAC و/یا موش‌های تحت درمان با NIC تقسیم می‌شود (شکاف، دایره) . VH، وسیله نقلیه؛ LC3B، زنجیره سبک 3B؛ PINK1، فسفات و همولوگ کششی حذف شده روی کیناز 1 ناشی از ده کروموزوم؛ OPA، پروتئین آتروفی نوری. Drp، پروتئین مرتبط با دینامین.p(نیکوتین).

فیستیندر بارهکلیه

اثر NIC(نیکوتین)بر استرس شبکه آندوپلاسمی در سمیت مزمن TAC

همانطور که در شکل 7 نشان داده شده است، Nicor ​​TAC باعث دگرانولاسیون ریبوزوم ها، مخزن های جدا شده و متسع، و واکوئل شدن پراکسی زوم در شبکه آندوپلاسمی خشن (ER) شد، در حالی که ساختار ER صاف تقریباً طبیعی باقی ماند (شکل 7B). تجزیه و تحلیل ایمونوبلات نشان داد که هر دو NIC(نیکوتین)یا TAC بیان ژن‌های مرتبط با استرس ER شامل CHOP، Bip، IRE{1}} و ATF-6 را افزایش داد، اما بیان آنها با ترکیب این دو بیشتر شد (شکل 7C).

شکل 7. فتومیکروگراف های نماینده میکروسکوپ الکترونی عبوری (A, B) و تجزیه و تحلیل ایمونوبلات ژن های مرتبط با استرس شبکه آندوپلاسمی (ER) (C).(الف) ER نرمال خشن (فلش)؛ (B) گرانولاسیون ریبوزوم ها، سیسترن های جدا شده و گشاد شده، و اتساع وزیکولی ER خشن درنیکوتین(NIC) و/یا کلیه موش تحت درمان با تاکرولیموس (TAC). VH، وسیله نقلیه؛ CHOP، پروتئین همولوگ C/EBP؛ Bip، پروتئین ایمونوگلوبولین اتصال. IRE-1c، پروتئین نیاز به اینوزیتول-1c; ATF، فاکتور رونویسی فعال کننده. پ< o.01="" vs.vh,="">(نیکوتین), cp(نیکوتین).

بحث

سیگار یک عامل خطر مهم قابل تغییر برای پیشرفت CKD در افراد سالم و بیماران مبتلا به بیماری های زمینه ای (مانند دیابت، فشار خون بالا) است. کارآزمایی‌های بالینی نشان می‌دهند که کشیدن سیگار باعث افزایش دفع آلبومین در ادرار می‌شود و بر عملکرد کلیه تأثیر منفی می‌گذارد [16]. علاوه بر این، ترک سیگار ممکن است پروتئینوری را در بیماران مبتلا به CKD و دیابت نوع 2 بهبود بخشد و پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی را کند کند[1-،18]. علاوه بر این، سیگار کشیدن گیرنده یا اهداکننده به اپیزودهای رد و نفروپاتی آلوگرافت مزمن کمک می کند که منجر به از دست دادن آلوگرافت در پیوند کلیه می شود [19،2o]. این اثرات مضر سیگار (NIC(نیکوتین)با مطالعات انجام شده در مدل های جوندگان نفرکتومی s/6[2al و نفروپاتی دیابتی [o] منعکس شده است. در مطالعه حاضر متوجه شدیم که NIC(نیکوتین)تشدید منطقه مزانژیال کسری ناشی از TAC و TIF. این تغییرات پاتولوژیک منجر به اختلال عملکرد کلیوی بارزتر و افزایش دفع پروتئین در ادرار شد. بر اساس این نتایج و گزارش‌های دیگر، ما پیشنهاد می‌کنیم که کشیدن سیگار ممکن است از دست دادن آلوگرافت کلیه را در گیرندگان پیوندی که سرکوب‌کننده‌های ایمنی مبتنی بر TAC دریافت می‌کنند، تسریع کند.

التهاب نقش مهمی در تکامل سمیت مزمن TAC بازی می کند، زیرا قبل از ایجاد اسکار کلیوی در حال انجام است. افزایش واسطه‌های پیش‌التهابی در پاسخ به محرک‌های مضر ممکن است سلول‌های التهابی را جذب کند که به نوبه خود سیتوکین‌های پیش‌التهابی و پروفیبروتیک مانند شیمی‌کشنده‌ها، مولکول‌های چسبنده و TGF را بیان می‌کنند. اخیراً نشان داده‌ایم که التهاب وابسته و مستقل NLRP{2}}در پاتوژنز کلیوی مزمن TAC نقش دارد. نتایج ما نشان می دهد که اجرای NIC(نیکوتین)در موش‌های تحت درمان با TAC بیان ژن‌های مرتبط با پیروپتوز (NLRP3، IL{3}} و I-18)، واسطه‌های پیش‌التهابی MCP-1 و سایتوکاین‌های پروفیبروتیک TGF- و CTGF را تقویت می‌کند. به هجوم بیش از حد ED-1-سلول‌های مثبت و تنظیم دگرگونی IG. این پاسخ ها منعکس کننده شدت آسیب های گلومرولی و لوله ای است. یافته‌های ما با یافته‌های آرانی و همکاران [22] و آگاروال و همکاران [23] که اثرات NIC را بر التهاب و فیبروز کلیه نشان دادند، مطابقت دارد.

اگرچه NIC(نیکوتین)تشدید کلیوی مزمن TAC در این مدل ممکن است چند عاملی باشد، احتمالاً به تأثیر استرس اکسیداتیو مرتبط است. به خوبی شناخته شده است که درمان مزمن TAC ارتباط نزدیکی با هیپوکسی مرتبط با آرتریولوپاتی آوران دارد، که متعاقباً به استرس اکسیداتیو مرتبط می شود، که به نوبه خود بیان بیش از حد TGF{2}} پروفیبروتیک را فعال می کند و منجر به فیبروز می شود. این ساختار با مشاهده اینکه درمان های آنتی اکسیدانی (مانند کوآنزیم Q10) بیان TGF{4}} و TIF را از طریق حفظ یکپارچگی میتوکندری در سمیت مزمن TAC کاهش می دهد، پشتیبانی می شود. اخیراً، شواهد زیادی از مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که یک رابطه متقابل بین قرار گرفتن در معرض مزمن NIC و استرس اکسیداتیو در انواع آسیب‌های کلیوی وجود دارد [o,25,26. در اینجا، ما متوجه شدیم که NIC سطح سرمی 8-OHdG و بیان پروتئین اکسیدان را افزایش می‌دهد، در حالی که بیان پروتئین آنتی‌اکسیدانی را سرکوب می‌کند، در نتیجه استرس اکسیداتیو ناشی از TAC و همچنین فیبروز را افزایش می‌دهد. در واقع، تشدید NIC کلیه های تحت درمان با TAC در این مطالعه ممکن است به استرس اکسیداتیو نسبت داده شود.

اختلال نعوظ cistanche

همچنین ممکن است هر دو آپوپتوز (نوع I مرگ برنامه ریزی شده سلولی) و اتوفاژی (مرگ برنامه ریزی شده سلولی نوع II) در NIC دخیل باشند.(نیکوتین)- تسریع در سمیت مزمن TAC همانطور که قبلاً نشان داده شد، NIC به طور مستقیم آپوپتوز سلول های توبول پروگزیمال و پودوسیت را القا می کند [27،28]. همچنین به طور غیرمستقیم باعث مرگ سلولی آپوپتوز از طریق استرس اکسیداتیو [2g] یا فعال شدن TGF می شود. NIC(نیکوتین)همچنین ممکن است باعث اتوفاژی در سلول‌های ستاره‌ای پانکراس Bo]، میوسیت‌های قلبی موش نوزادی 31] و سلول‌های ماهیچه صاف عروقی شود. بنابراین، استرس اکسیداتیو و مرگ برنامه ریزی شده سلولی به هم مرتبط هستند. با استفاده از روش TUNEL و میکروسکوپ الکترونی، ما به وضوح مشاهده کردیم که NIC به طور قابل‌توجهی تعداد سلول‌های TUNEL مثبت را در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای، سلول‌های اندوتلیال عروقی بینابینی و محفظه‌های اتوفاژیک در کلیه‌های موش تحت درمان با TAC افزایش می‌دهد. این تغییرات مورفولوژیکی با اختلال در تنظیم ژن‌های مرتبط با آپوپتوز یا اتوفاژی در کلیه موش‌ها همراه بود که منجر به مرگ سلولی شد. این شواهد انباشته نشان می دهد که NIC(نیکوتین)همانطور که قبلاً در مدل‌های نفروپاتی دیابتی [o] و CKD ناشی از استرپتوزوتوسین (STZ) گزارش شده بود، نه تنها استرس اکسیداتیو و مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی را القا می‌کند، بلکه باعث افزایش اثر نامطلوب TAC بر کلیه می‌شود که منجر به اختلال عملکرد کلیوی و آسیب‌های معماری می‌شود. نفرکتومی s/6) B3].

علاوه بر این، اندامک‌های درون سلولی ناشی از استرس اکسیداتیو مانند اختلال عملکرد میتوکندری و استرس ER نقش مهمی در یکپارچگی سمیت کلیوی TAC مزمن دارند، استرس ER را تحریک می‌کنند و ژن‌های کنترل‌کننده استرس میتوکندری و ER را نامنظم می‌کنند و اثرات با درمان ترکیبی با این دو بدتر می‌شود. . بنابراین، بدتر شدن تناسب میتوکندری و استرس ER ممکن است برای اثر NIC باشد(نیکوتین) در آسیب کلیوی ناشی از TAC

مطالعه ما نشان داد که NIC(نیکوتین)در دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم، آسیب کلیوی ناشی از TAC را از طریق استرس اکسیداتیو، التهاب و مرگ برنامه ریزی شده سلولی تشدید می کند، مطابق با مطالعات قبلی [27،37،38]. با این حال، دیگران یافته های متضادی را مشاهده کرده اند. Sadis و همکاران Bg] نشان دادند که NICat با دوز mg/kg از کلیه از طریق مسیر ضدالتهابی کولینرژیک از کلیه در برابر آسیب ایسکمی/پرفیوژن مجدد محافظت می کند. مطالعه دیگری توسط آگاروال و همکاران.[23] گزارش داد که درمان خوراکی طولانی مدت با NIC(نیکوتین)(28 هفته) اثرات محافظتی مجدد را در یک مدل موش پروتئینوری خودبه‌خودی (موش‌های مونیخ-ویستار-فرومتر) ایجاد می‌کند. دلایل این اختلاف در نقش NIC در کلیه ناشناخته است اما ممکن است به دوز NIC، مدت درمان دارویی یا مدل جوندگان بستگی داشته باشد. مطالعات بیشتری برای حل این مسائل مورد نیاز است. این مطالعه به وضوح نشان می‌دهد که NIC آسیب کلیوی ناشی از TAC را در یک مدل موش سمی مزمن TAC تشدید می‌کند. تشدید استرس اکسیداتیو و مرگ برنامه ریزی شده سلولی ممکن است یکی از مکانیسم های زیربنایی اثرات مضر NIC باشد. یافته های ما بینش بیشتری در مورد تأثیرات سیگار در بین گیرندگان پیوند ارائه می دهد.

سیستامش در عملکرد کلیه

منابع

1. Bentata Y. Tacrolimus: 2o سال استفاده در پیوند کلیه بزرگسالان: آنچه باید در مورد سمیت کلیوی آن بدانیم. اندام مصنوعی 202044140-152.

2. Sikma MA، Hunault CC، van de Graaf EA، و همکاران. غلظت بالای تاکرولیموس خون در اوایل پیوند ریه و خطر آسیب کلیه. Eur J Clin Pharmacol 201773:573-58o.

3. Yagisawa T، Omoto K، Shimizu T، Ishida H، Tanabe K. تصلب شرایین در بیوپسی زمان صفر یک عامل خطر برای سمیت کلیوی مزمن ناشی از تاکرولیموس است. نفرولوژی (Carlton)201s;2o Suppl2:s1-57.

4. Nankivell BJ، P'Ng CH، O'Connell PJ، Chapman JR. سمیت کلیوی مهارکننده کلسینورین از طریق لنز بافت شناسی طولی: مقایسه دوره های سیکلوسپورین و تاکرولیموس Transplantation 2016;1oo:1723-171.

5. Lim SW, Shin Y, Luo K, et al.Effect of Klotho بر پاکسازی اتوفاژی در آسیب کلیوی ناشی از تاکرولیموس. FASEB J 2o193:2694-2706.

6. Lim SS، Vos T، Flaxman AD، و همکاران، ارزیابی ریسک مقایسه ای بار بیماری و آسیب قابل انتساب به 67 عامل خطر و خوشه های عوامل خطر در 21 منطقه، 199o{4}}o: تجزیه و تحلیل سیستماتیک برای مطالعه بار جهانی بیماری 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o.

7. Formanek P، Salisbury-Afshar E، Afshar M. کمک به بیماران مبتلا به ESRD و مراحل اولیه CKD برای ترک سیگار. Am J Kidney Dis 2018;72:255-266.

8. جین جی، جیمز EA.نیکوتینسیگنالینگ و پیشرفت بیماری مزمن کلیوی در افراد سیگاری Biochem Pharmacol 2013؛861215-1223.

9. Zhang LY، Jin J، Luo K، و همکاران Shen-Kang از آسیب کلیوی ناشی از تاکرولیموس محافظت می کند. JIntern Med کره ای 2019341078-1090.

10. Ibrahim ZS، Alkafafy ME، احمد MM، Soliman MM. اثر حفاظتی کورکومین در برابر استرس اکسیداتیو ترکیبی دیابت ونیکوتیندر موش ها Mol Med Rep 2016;13:3O17-3026.