جنبه‌های جدید پاسخ ایمنی درگیر در آسیب صفاقی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه تحت دیالیز

خلاصه:بیماری مزمن کلیویبروز (CKD) در سراسر جهان در حال رشد است، با یکدرصد قابل توجهی از بیماران CKDرسیدنمرحله پایانی بیماری کلیوی(ESRD) ونیاز به درمان های جایگزین کلیه (KRT). دیالیز صفاقی(PD) یک KRT مناسب است که مزایایی را به عنوان درمان خانگی ارائه می دهد. در بیماران PD، صفاق به طور مزمن در معرض مایعات PD حاوی غلظت های فوق فیزیولوژیک گلوکز یا سایر عوامل اسمزی قرار می گیرد که منجر به فعال شدن فرآیندهای سلولی و مولکولی آسیب، از جمله التهاب و فیبروز می شود. نکته مهم این است که دوره های پریتونیت وضعیت التهاب صفاق را بهبود می بخشد و آسیب صفاق را تسریع می کند. در اینجا، نقش سلول‌های ایمنی را در آسیب غشای صفاقی (PM) با قرار گرفتن مکرر در معرض مایعات PD در طول KRT و همچنین عفونت‌های باکتریایی یا ویروسی بررسی می‌کنیم. ما همچنین در مورد خواص ضد التهابی درمان‌های بالینی فعلی بیماران CKD در KRT و تأثیر بالقوه آنها بر حفظ یکپارچگی PM بحث می‌کنیم. در نهایت، با توجه به اهمیت فعلی بیماری کروناویروس 2019 (COVID{2}})، ما در اینجا پیامدهای این بیماری را در CKD و KRT نیز تحلیل می‌کنیم.

کلید واژه ها:دیالیز صفاقی; التهاب; فیبروز صفاقی؛سیستم ایمنی; کلیه;کووید-19

برای دریافت CISTANCHE برای پیشگیری از بیماری کلیوی اینجا را کلیک کنید

1. معرفی

بیماری مزمن کلیوی (CKD) تا سال 2040 به پنجمین علت مرگ و میر جهانی تبدیل خواهد شد و طبق پیش بینی مطالعه جهانی بار بیماری و انجمن اسپانیا، تا سال 2040 به دومین علت مرگ و میر قبل از پایان قرن در کشورهایی با امید به زندگی طولانی تر تبدیل خواهد شد. نفرولوژی [1-3].درمان‌های فعلی فقط تأخیر می‌کنندپیشرفت CKD و بسیاری از افراد خطر افزایش نیاز به درمان جایگزینی کلیه (KRT)، عوارض قلبی عروقی و همه علل مرگ را دارند [2،3]. KRT شامل دیالیز صفاقی (PD)، همودیالیز یا پیوند کلیه است. CKD به عنوان شایع ترین عامل خطر برای بیماری کشنده کروناویروس 2019 (COVID-19) [4] شناسایی شده است. عوارض کلیوی در مطالعات پاندمی سندرم حاد تنفسی (SARS) به نقش فعال عفونت ویروسی در بدتر شدن پیش آگهی بیماران مبتلا به آسیب حاد کلیه (AKI) اشاره کرد. قابل توجه است که میزان مرگ و میر بیماران AKI مبتلا به عفونت ویروسی SARS بیش از 90 درصد است [5].

درمان فعلی PD بر حذف املاح (سم) و تعادل مایعات متمرکز است. تزریق مجدد مایعات دیالیز صفاقی (PDF) به داخل حفره صفاقی نه تنها تا حدی جایگزین عملکرد کلیه می شود، بلکه مجموعه ای از اثرات نامطلوب موضعی و سیستمیک را نیز ایجاد می کند. در طول درمان PD، غشای صفاقی (PM) به طور مداوم در معرض غلظت‌های رافیزیولوژیک گلوکز قرار می‌گیرد. علاوه بر این، تصور می‌شود که تشکیل محصولات تخریب گلوکز (GDPs) در حین استریل‌سازی حرارتی فایل‌های PDF، عوامل کلیدی در زیست سازگاری محدود فایل‌های PDF باشد. این مواجهه مزمن با فایل های PDF می تواند چندین پاسخ سلولی و مولکولی را در PM ایجاد کند، از جمله التهاب استریل، از بین رفتن تک لایه سلول مزوتلیال (MC)، فیبروز زیر مزوتلیال، واسکولوپاتی و رگزایی [6،7]. علاوه بر این، عفونت‌های صفاقی، عمدتاً توسط دوره‌های پریتونیت حاد باکتریایی، می‌توانند در طول درمان PD و نگهداری کاتتر نیز رخ دهند [7]. همه این رویدادها به تبدیل مورفولوژیکی و عملکردی PM و در نهایت شکست تکنیک اغلب در بیماران طولانی مدت PD کمک می کنند [8]. از سوی دیگر، اثرات سیستمیک مواجهه مزمن PDF شامل یک بار متابولیک، التهابی و تعدیل کننده ایمنی است. با این حال، تأثیر این بر نتیجه بیمار هنوز به درستی مشخص نشده است. نکته مهم، فایل‌های PDF جدیدتر، از جمله محلول‌های زیست سازگار مبتنی بر گلوکز، ایکودکسترین، تورین و سایر راه‌حل‌های اخیراً پیشنهادی مبتنی بر عوامل اسمزی جایگزین (استویا، زایلیتول و ال-کارنیتین)، و همچنین افزودن ترکیبات بالقوه محافظ، مانند مکمل آلانیل گلوتامین، اثرات مضر کمتری را در PM اعمال می کند [9-13]. با وجود درمان PD، بیماران CKD همچنان در معرض خطر بالای پیامدهای ضعیف هستند. مهمتر از همه، رویدادهای قلبی عروقی و نشانگرهای التهاب سیستمیک به شدت با بیماران CKD مرتبط هستند [10،14]. امید به زندگی بیمارانی که به KRT نیاز دارند به طور کلی کمتر از اکثر سرطان‌های رایج است، از جمله سرطان‌هایی که منشا آن‌ها در پستان، ریه و روده بزرگ است [15].

در این بررسی، ما داده‌های جدیدی در مورد نقش سلول‌های ایمنی و التهاب در آسیب PM در طول درمان PD، هم از طریق عفونت‌ها و هم قرار گرفتن در معرض مزمن با فایل‌های PDF، و همچنین استراتژی‌های درمانی بالقوه برای هدف قرار دادن التهاب، از جمله برخی جنبه‌های بالینی فعلی مورد بحث قرار می‌دهیم. درمان در بیماران CKD در نهایت، با توجه به اینکه CKD خطر مرگ را در بیماران COVID-19 افزایش می‌دهد و به نوبه خود، COVID-19 می‌تواند آسیب کلیه را پیچیده کند، ما در اینجا پیامدهای COVID-19 را در KRT نیز تحلیل می‌کنیم.

2. مکانیسم های سلولی و مولکولی دخیل در آسیب صفاق

آسیب صفاقی به فعل و انفعالات پیچیده بین محرک‌های خارجی، در خواص سه‌گانه PM و فعالیت‌های بعدی سیستم ایمنی ذاتی سازگار محلی بستگی دارد [16]. در بیماران مبتلا به PD، مواجهه مکرر PM با فایل‌های PDF می‌تواند باعث ایجاد یک پاسخ التهابی موضعی شود که با فعال شدن مسیرهای التهابی مختلف، مانند مسیرهای التهابی NLRP3 و مسیرهای فاکتور هسته‌ای-کاپا B (NF-kB) انجام می‌شود [17. 18]. چندین نوع سلول در این پاسخ التهابی استریل دخیل هستند، از جمله خود MC ها، نوتروفیل ها، ماست سل ها، مونوسیت ها/ماکروفاژها (MØs)، لنفوسیت های T، سلول های دندریتیک (DCs) و فیبروبلاست های ساکن [16،19]. علاوه بر این، گیرنده‌های شبه تلفات (TLRs) با شناسایی الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) منتشر شده توسط استرس سلولی، التهاب استریل را واسطه می‌کنند [20]. در شرایط عفونی، تولید بیش از حد سیتوکین ها وجود دارد که عمدتاً توسط یک شبکه پیچیده شامل سلول های ایمنی مختلف تنظیم می شود [21]. PM همچنین به دلیل نزدیکی به روده به طور بالقوه در معرض عفونت میکروارگانیسم ها قرار می گیرد که در شرایط پاتولوژیک، میکروارگانیسم ها ممکن است به حفره صفاق برسند. علاوه بر این، عوامل خارجی ممکن است به ورود میکروارگانیسم‌ها به فضای صفاق کمک کنند، مانند اقدامات پزشکی برای قرار دادن و نگهداری کاتتر، انجام دیالیز صفاقی، و جراحی شکم [22]. پریتونیت پس از عمل تا 65 درصد از عفونت شکمی مشاهده شده در بیماران بخش مراقبت های ویژه را تشکیل می دهد [23]، بنابراین شایع ترین شکل عفونت داخل شکمی در نظر گرفته می شود [24]. در بیماران PD، درمان اورژانسی این عارضه بالینی توسط عفونت‌های حاد از پروتکل‌های استاندارد شده استفاده می‌کند و میزان موفقیت بالایی دارد، اما بیمارانی که پریتونیت را تجربه می‌کنند، شکست تکنیک و نرخ عوارض قلبی عروقی را از طریق مکانیسم‌های نامشخص افزایش داده‌اند [14،24].

2.1. میکروارگانیسم‌های درگیر در دوره‌های پریتونیت در طول PD

باکتری های گرم مثبت پوست نقش عمده ای در ایجاد اپیزودهای پریتونیت ایفا می کنند، با نقش کوچک باکتری های گرم منفی که احتمالاً از فلور روده منشا می گیرند [25]. عفونت‌های ویروسی PM در موارد پریتونیت به ندرت گزارش می‌شود، زیرا آزمایش‌های تشخیص استاندارد وجود ندارد. با وجود این، مشکوک به عفونت ویروسی زمانی رخ می دهد که کشت میکروبی پری تونیت منفی باشد، رویدادی که در حدود 20 درصد موارد رخ می دهد [26]. ادبیات مواردی از عفونت ویروسی را در پریتونیت گزارش می کند، مانند عفونت کوکسکی ویروس B1 که با وجود مونوسیتوز در پساب PD مشخص می شود [27]. همچنین نشان داده شده است که ویروس سپتی سمی هموراژیک ویروسی (VHSV) می تواند حفره صفاقی را آلوده کرده و گسترش و تمایز یک کلاس خاص از سلول های IgM+ B را فعال کند [28]. همچنین، پریتونیت ناشی از عفونت های قارچی کمتر مورد مطالعه قرار گرفته است. آنها بین 1 تا 15 درصد از تمام اپیزودهای پریتونیت مرتبط با PD را تشکیل می دهند که یک عارضه جدی برای بیماران PD است. بیشتر این دوره ها توسط گونه های کاندیدا مانند کاندیدا آلبیکنس ایجاد می شود [29،30].

2.2. گیرنده ها و لیگاندهای دخیل در عفونت صفاق

گیرنده های تشخیص الگوی ذاتی (PRRs) حسگرهایی هستند که در آسیب PM توسط علل عفونی و درون زا دخیل هستند. اینها شامل TLR ها، گیرنده های شبه ژن I (RIG-I)، گیرنده های شبه NOD و گیرنده های لکتین نوع C است. آبشار سیگنال دهی درون سلولی فعال شده توسط PRR ها بیان واسطه های التهابی را تعیین می کند که در از بین بردن پاتوژن ها و سلول های آلوده عمل می کنند [31]. PRRها قادر به شناسایی مولکول‌های حفاظت‌شده در میان گونه‌های میکروبی به نام الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و همچنین DAMP هستند [20،32]. در میان PRRها، TLRها با شناسایی خاص الگوهای مولکولی از طیف وسیعی از میکروارگانیسم‌ها، از جمله باکتری‌ها، قارچ‌ها و ویروس‌ها، نقش مهمی در پاسخ ایمنی ذاتی دارند. TLR ها مسئول تشخیص پاتوژن های مهاجم در خارج از سلول و در اندوزوم ها و لیزوزوم های داخل سلولی هستند [31]. تاکنون ده TLR مختلف در انسان و دوازده در موش شناسایی شده است. هر یک از آنها الگوهای مولکولی متفاوتی از میکروارگانیسم ها و اجزای خود را تشخیص می دهند. TLR2 و TLR5 باکتری‌های گرم مثبت [33] را شناسایی می‌کنند، که هر دو بیشتر از گفتگوی متقابل برای مقابله بهتر با عفونت‌های باکتریایی [34]. TLR2 می‌تواند تعداد زیادی از مولکول‌های میکروبیال را تا حدی با هترودایمریزاسیون با سایر TLRها، مانند TLR1 و TLR6، یا گیرنده‌های نامرتبط مانند دکتین{21}}، CD36 و CD14 شناسایی کند. TLR5 فلاژلین را که یک جزء تاژک در بسیاری از باکتری های متحرک است می شناسد [35]. TLR4 در ابتدا به عنوان آشکارساز لیپوپلی ساکارید (LPS) شناسایی شد که باعث ایجاد پاسخ در برابر باکتری های گرم منفی می شود. مجموعه ای از TLR ها، شامل TLR3، TLR7، TLR8 و TLR9، در فضای درون سلولی برای شناسایی اسیدهای نوکلئیک مشتق شده از ویروس ها و باکتری ها، و همچنین اسیدهای نوکلئیک درون زا در زمینه های بیماری زا عمل می کنند [31]. TLR3 واسطه تشخیص محرک های ویروسی است و از نظر عملکردی در MC های صفاقی بیان می شود [36]. نشان داده شد که TLR3 روی شروع فیبروز، به ویژه بر روی پروتئین‌های بازسازی‌کننده ماتریکس اثر می‌گذارد، زیرا در تنظیم دخیل وابسته به زمان و دوز ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP) 9 و مهارکننده متالوپروتئیناز 1 (TIMP1) مرتبط است [37]. مطالعات متعددی نقش فعال TLR ها را در تعدیل فیبروز صفاقی نشان داده اند، به ویژه با تمرکز بر TLR2، که برای شناسایی یک مایع رویی عاری از سلول مشتق شده از S. اپیدرمیدیس حیاتی است، که به طور گسترده برای مدل سازی التهاب حاد صفاقی استفاده شده است [38،39] . نشان داده شده است که درمان با گیرنده 2 شبه Toll محلول، یک مهارکننده TLR2، التهاب را در یک مدل تجربی in vivo عفونت S. اپیدرمیدیس به طور قابل ملاحظه ای کاهش می دهد [20].

2.3. نقش نوتروفیل های پلی مورفونکلئات در عفونت حاد و پاسخ اولیه ذاتی

عفونت مرتبط با پاتوژن در صفاق ابتدا موجی از نوتروفیل های فونوکلئر پلی موری را ایجاد می کند که توسط مواد شیمیایی با منشاء باکتریایی یا توسط کموکاین ها مانند CXC جذب می شوند.موتیف لیگاند کموکاین(CXCL) 1 و CXCL8 که عمدتاً توسط MCs و فیبروبلاست های امنتال تولید می شوند. نوتروفیل ها می توانند از وریدهای اندوتلیال بالا موجود در ساختارهای آناتومیک به نام لکه های شیری یا خوشه های لنفاوی مرتبط با چربی (FALCs) برای ورود به حفره صفاقی تحت هدایت CXCL1 [40] استفاده کنند (شکل 1). هجوم نوتروفیل ها در حفره صفاقی باعث یک پاسخ التهابی اولیه می شود که توسط پروتئازهای ترشح شده توسط نوتروفیل وگونه های اکسیژن واکنش پذیر(ROS). ثانیاً، پس از ورود به صفاق، نوتروفیل‌ها تحت NETosis قرار می‌گیرند، که شامل آزادسازی DNA سلول نکروزه می‌شود که شبکه‌ای از نوتروفیل‌های انباشته را تشکیل می‌دهد که می‌توانند میکروارگانیسم‌ها را در FALC به دام انداخته و جدا کنند، بنابراین انتشار آنها را محدود می‌کند [41]. نوتروفیل‌ها همچنین از طریق ترشح IL6R، یک شکل ریخته‌شده از گیرنده اینترلوکین (IL){2}}، در جذب نفوذهای تک هسته‌ای شرکت کردند. افزایش موضعی IL{3}}R یک پاکسازی نوتروفیل با واسطه IL را پس از به کارگیری سلول های تک هسته ای از طریق مکانیزمی به نام انتقال سیگنال ایجاد می کند [42،43]. نوتروفیل های آپوپتوز توسط MØs و به میزان کمتری توسط همان MC ها فاگوسیته می شوند [44]. نوتروفیل های نکروزه و NET ها نفوذ MØهای بالغ را که توسط کموکاین های تولید شده محلی مانند CXCL8 و CCL2 نیز جذب می شوند، ترویج می کنند [45]. دو سیتوکین دیگر، IL{12}}A و اینترفرون (IFN)-، همچنین عملکرد نوتروفیل ها، از جمله هجوم آنها به صفاق و فرآیند پاکسازی را تنظیم می کنند.

شکل 1. عفونت حاد و پاسخ ذاتی اولیه در صفاق. سلول‌های مزوتلیال (MCs) می‌توانند میکروارگانیسم‌های مهاجم را از طریق زیرمجموعه‌ای خاص از گیرنده‌های Toll-like (TLR) حس کنند. عفونت پاتوژن، MC ها را تحریک می کند تا کموکاین هایی مانند CXCL1 و CLXL8 تولید کنند، که جذب اولین موج نوتروفیل ها را که وارد حفره صفاقی شده و تحت فرآیند NETosis قرار می گیرند، تحریک می کند. سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها که هم توسط MCs و هم نوتروفیل‌ها در طول اولین موج فرآیند التهابی آزاد می‌شوند، باعث جذب فاگوسیت‌های تک هسته‌ای می‌شوند. ماکروفاژها (MØs) به کار گرفته شده در این ناحیه زیرگروه های فنوتیپ مختلف را نشان می دهند. زیرگروه M1 خواص پیش التهابی و سیتوتوکسیک را نشان می دهد، در حالی که زیرگروه M2 فعالیت ضد التهابی را نشان می دهد. علاوه بر این، M2 MØها نقش کلیدی در پاکسازی بقایای نوتروفیل ها به دلیل فعالیت روبنده دارند. برای فعال کردن پاسخ ایمنی تطبیقی، MØs M1 CCL2، CCL5 و CXCL8 ترشح می‌کنند که به عنوان یک شیمی‌کشنده برای جذب لنفوسیت در حفره صفاقی عمل می‌کند.

2.4. نقش ماکروفاژهای پلی مورفونکلئات و سلول های دندریتیک در عفونت حاد و التهاب مزمن

سلول های مقیم بافت صفاقی شامل MØs و DCs به عنوان اجزای سیستم ایمنی صفاقی هستند. آنها در القای پاسخ التهابی، پاکسازی پاتوژن، ترمیم بافت، و ارائه آنتی ژن شرکت می کنند [47،48]. MØها سلول های پلاستیکی هستند که در بیماری های مختلف دخیل هستند و نقش محافظتی و پاتولوژیک اساسی را ایفا می کنند [47،48]. MØها می توانند دو فنوتیپ مختلف به نام های M1 و M2 ارائه دهند که خواص و عملکردهای متفاوتی دارند. به طور خلاصه، MØs M1 در تقویت مرحله اول فرآیند التهابی، ایجاد گرادیان سیتوکین‌های کموتاکتیک، مانند CXCL8، لیگاند کموکاین موتیف CC (CCL){10}} و CCL5، که برای به‌کارگیری لکوسیت‌های دیگر ضروری است، نقش دارند. این فرآیند همزمان با تنظیم افزایشی بیان مولکول‌های چسبندگی مبتنی بر سیتوکین (ICAM{14}} و VCAM-1) در سطح MCs است که چسبندگی لکوسیت به MCs را تسهیل می‌کند. در عوض، M2 MØ به طور فعال با تولید واسطه‌های ضد التهابی محلول، و پاکسازی مواد زائد مانند محصولات آپوپتوز یا نکروز، به دلیل فعالیت پاک‌کننده‌شان، با فرآیند التهابی مقابله می‌کند [49].

MØها را می توان به عنوان جمعیت اصلی ایمنی ساکن در PM در نظر گرفت که در آن نقش اساسی برای حفظ هموستاز بافت دارند [50]، که نوع سلولی غالب موجود در پساب دیالیز است [51،52]. تحت شرایط التهابی یا عفونت، کاهش جمعیت MØs صفاقی ساکن گزارش شده است [53]، پدیده ای که به عنوان واکنش ناپدید شدن ماکروفاژ (MDR) [54] شناخته می شود. در مقابل، کاهش هجوم MØs مشتق از مونوسیت یا تخلیه تمام جمعیت MØs معمولاً از آسیب در مدل‌های تجربی آسیب صفاقی جلوگیری می‌کند [55]. MØهای M2 صفاقی اولیه پتانسیل ضد التهابی بالاتری نسبت به رده های سلولی بی حرکت نشان دادند. جالب توجه است که تعداد بالای MØs، نوتروفیل ها یا نسبت بالاتر MØs/DCs می تواند با اپیزودهای شدید و مکرر پریتونیت همراه باشد [51]. علاوه بر این، MØهای M2 ساکن صفاق نقش فعالی در کاهش طوفان سیتوکین در عفونت‌های حاد شدید دارند [56].

یک مطالعه اخیر نشان داد که قرار گرفتن در معرض مزمن با PDFها، فنوتیپ هموستاتیک MØs ساکن را تغییر می دهد، از جمله بیان از دست رفته نشانگرهای ضد التهابی و افروسیتوز و افزایش پاسخ التهابی [57]. مطالعه دیگری نقش M1 را به جای MØs MØ در آسیب صفاقی با تخلیه و پیوند جمعیت های مختلف MØ به موش های در معرض PDF نشان داد [58]. در مقابل، مطالعه دیگری افزایش بیان نشانگرهای M2 MØs CD206، تبدیل فاکتور رشد بتا (TGF-)، Ym{10}}، و آرژیناز{11}} را در قرار گرفتن در معرض PDF تجربی، همراه با نشانگرهای فیبروز گزارش کرد. با کاهش MØs با واسطه کلودرونات-لیپوزوم [59] بازیابی شدند. در مدل آسیب صفاقی ناشی از هیپوکلریت سدیم، M2 MØهای التهابی به CCL تبدیل می‌شوند که فنوتیپ پروفیبروتیک را برای ترویج فعال‌سازی فیبروبلاست‌ها بیان می‌کند [60].

در بیماران مبتلا به PD سرپایی مداوم (CAPD)، کاهش عملکرد MØs صفاقی مشاهده شده است [61]، همراه با تغییرات در ناهمگونی MØs (به عنوان مثال، بلوغ و حالت‌های مختلف فعال‌سازی)، که با پیامدهای مختلف PD همراه بوده است [51] . علاوه بر این، MØهای صفاقی جدا شده از بیماران تحت CAPD در طول دوره های پریتونیت، در مقایسه با ماکروفاژهای بیماران CAPD بدون پریتونیت، بیان سیتوکین های پیش التهابی، مانند IL{2}} و فاکتور نکروز تومورال (TNF)- را افزایش می دهند [62]. مطالعات اضافی نشان داد که سی دی‌های صفاقی206+CD163+ M2 MØ در پساب‌های PD بیماران مبتلا به PD مبتلا به پریتونیت وجود دارد و این MØ با تحریک رشد سلول‌های فیبروبلاست و افزایش تولید فاکتور محلول، به فیبروز صفاقی کمک می‌کند. CCL{8}} [63]. بنابراین، نقش MØs در طول آسیب صفاقی ناشی از PDF به زمینه پاتولوژیک و زیرگروه MØs بستگی دارد. بنابراین، رویکردهای درمانی که جمعیت کلی MØs را هدف قرار می‌دهند باید ارزیابی شوند، زیرا MØs مقیم صفاق نقش کلیدی در ایمنی صفاقی دارند.

2.5. نقش لنفوسیت های Th17 و عامل آن سیتوکین IL{3}}A در عفونت حاد و التهاب مزمن

سلول‌های Th17 نوعی از لنفوسیت‌های کمکی T متمایز هستند که با یک ترشح خاص از جمله سیتوکین‌های خانواده IL-17، عمدتاً IL{2}}A، سیتوکین مؤثر آن و سایر سایتوکاین‌های اختصاصی Th17- مشخص می‌شوند. مانند IL-22، IL-26 و CCL20 [64]. Th17 نقش کلیدی در پاسخ به پاتوژن ها دارد، اما در پاتوژنز بسیاری از بیماری های التهابی و خودایمنی، از جمله پسوریازیس، آرتریت روماتوئید و ام اس نیز نقش دارد [65]. علاوه بر سلول‌های Th17، IL{11}}A می‌تواند توسط زیرجمعیت‌های مختلف لکوسیت، از جمله نوتروفیل‌ها، Th1 و لنفوسیت‌های δ-T ترشح شود و بیان آن با طول مدت درمان PD و میزان التهاب و فیبروز صفاقی مرتبط است. [46،66]. در بیوپسی صفاقی بیماران PD، سلول‌های مثبت IL به عنوان سلول‌های Th17، لنفوسیت‌های δ، ماست‌سل‌ها و نوتروفیل‌ها شناسایی شدند و با فیبروز صفاقی همبستگی مثبت داشتند [66].

چندین شواهد تجربی دخالت Th17/IL17A را در آسیب حاد پری تونال نشان می‌دهند. در یک مدل موشی سپسیس داخل صفاقی با تشکیل آبسه، افزایش تعداد سلول‌های Th17 در حفره صفاقی مشاهده شد، در حالی که درمان با آنتی‌بادی خنثی‌کننده علیه IL{3}}A از تشکیل آبسه جلوگیری کرد [67]. جالب اینجاست که در پریتونیت ناشی از زایمان استافیلوکوکوس اورئوس و بستن و سوراخ کردن سکوم (CLP) در موش، لنفوسیت های δ T، به جای سلول های Th17، به عنوان منبع اصلی IL{6}}A [68] یافت شدند. در مدل CLP، سطح IL{8}}A و سایر سیتوکین‌های داخل صفاقی افزایش یافت و خنثی‌سازی IL، سطوح سیتوکین‌های پیش التهابی را کاهش داد و بقای موش‌ها را بهبود بخشید [69]. همانطور که قبلا توضیح داده شد، IL{11}}A چندین عملکرد نوتروفیل را تنظیم می کند [46]. در MC های کشت شده انسانی، نشان داده شده است که IL{13}}A مسیرهای التهابی مختلف، عمدتاً مسیر متعارف NF-κB و سیتوکین های پایین دست آن، مانند فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) و تنظیم رشد را فعال می کند. آلفا پروتین (GRO، همچنین به عنوان CXCL1 شناخته می شود)، دومی در نفوذ نوتروفیل به صفاق نقش دارد [70،71].

علاوه بر نقش آن در عفونت‌های حاد، محور Th17/IL{1}}A همچنین در التهاب مزمن PM دخیل است. در مدل‌های موش با قرار گرفتن در معرض PDF، غلبه سلول‌های Th17 بر سلول‌های Treg در صفاق [72] و همچنین فعال شدن فاکتورهای رونویسی درگیر در تمایز Th17 گیرنده یتیم مرتبط با رتینوئیک اسید (ROR t) و مبدل سیگنال مشاهده شده است. و فعال کننده رونویسی 3 (STAT3) [66]. علاوه بر این، قرار گرفتن در معرض PDF باعث تولید موضعی سایتوکاین‌های مرتبط با Th17- (IL{10}}A و IL-6)، همراه با همبستگی بین سطح پروتئین صفاقی IL-17 و ضخامت غشاء [66]. علاوه بر این، مطالعات انجام شده بر روی موش‌های ژنی فاقد CD69، یک پروتئین لکوسیتی که تمایز سلولی Th17 را تعدیل می‌کند، قرار گرفتن در معرض مزمن با فایل‌های PDF، پاسخ Th17 و IL را به شدت افزایش داد{17} تولیدی که منجر به تشدید پاسخ التهابی و فیبروپرولیفراتیو می‌شود. 73،74]. در این مدل‌های قرار گرفتن در معرض PDF، درمان با آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد IL{22}}آسیب صفاقی را بهبود بخشید [66،74]. مطالعه دیگری در مورد قرار گرفتن در معرض PDF در موش‌های اورمیک نشان داد که درمان معمولی PDF سلول‌های CD{26}}/IL- 17+ را در حفره صفاقی افزایش می‌دهد [75]، در حالی که PDF مبتنی بر بی‌کربنات/لاکتات تولید ناخالص داخلی زیست سازگار، باعث افزایش صفاقی می‌شود. جذب ماکروفاژهای M1 و کاهش تعداد سلول‌های CD{31}}/IL{32}}، که با حفظ بهتر یکپارچگی PM همراه بود [75]. این مطالعات تجربی از اثر مضر افزایش پاسخ Th17 و بیان IL{35} در صفاقی که با PDF مواجه شده است، پشتیبانی می‌کند، در حالی که مدولاسیون Th17 و هدف‌گیری IL{38}} می‌تواند یک رویکرد درمانی مؤثر برای آسیب صفاقی باشد.

در پساب های صفاقی از بیماران مبتلا به PD با استفاده از PDF های معمولی مختلف، IL{0}}A همراه با سایر سایتوکاین ها مانند IL-6، IL-1، TNF- و TNF افزایش می یابد. القا کننده ضعیف آپوپتوز (TWEAK) [76-78]. در نمونه‌برداری صفاقی از بیماران مبتلا به PD، سلول‌های IL{7}A مثبت در ناحیه زیر مزوتلیال که با نواحی التهابی و فیبروزی همپوشانی دارند، یافت شد. جالب توجه است که سطوح IL{9}}A در پساب‌ها در بیماران طولانی مدت PD پس از 3 سال دیالیز به طور قابل توجهی بالاتر بود [66]. از سوی دیگر، در طول دوره‌های پریتونیت، سطح پساب صفاقی IL{13}}A ممکن است به افزایش زیادی برسد [79] که نشان دهنده دخالت IL{15}}A در آسیب مزمن و حاد صفاقی است.

در مجموع، این شواهد از سهم سلول‌های Th17 و سلول‌های تولیدکننده IL{1}A در التهاب صفاقی مرتبط با دیالیز حمایت می‌کنند.

2.6. سایر سلول های دخیل در پاسخ صفاقی به عفونت ها: ماستوسیت ها و سلول های کشنده طبیعی

نقش ماستوسیت ها، یکی دیگر از جمعیت لکوسیت های ساکن، در آسیب صفاق بحث برانگیز است. مطالعه ای که در یک مدل موش دارای کمبود ماست سل انجام شد نشان داد که ماست سل ها ضخامت ذهنی و تشکیل چسبندگی را افزایش می دهند و به دنبال جذب لکوسیت هستند [80]. مطالعات انجام شده در بیماران PD افزایش تعداد ماستوسیت ها را در نمونه های بیماری های مختلف التهابی و فیبروتیک صفاقی، از جمله PD و اسکلروز صفاقی محصور کننده (EPS) نشان داد [81]. مطالعات در مورد پریتونیت نشان داد که سلول های کشنده طبیعی (NK) نقشی در آپوپتوز نوتروفیل و رفع التهاب متعاقب آن دارند [82،83]. به عنوان مثال، اختلال عملکرد کلیه با القای فیبروز و پیشرفت CKD با فعال شدن توبولو بینابینی CD56bright NK انسان مرتبط است [84]. با این حال، مطالعات روی انسان محدود است. سلول‌های NK در ترکیب با IL{7}} می‌توانند باعث فیبروز صفاقی در بیماران مبتلا به بدخیمی شوند [85].

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop