درمان های جدید برای سندرم آلپورت

خلاصه

سندرم آلپورت (AS) یک بیماری ارثی کلیوی است که با پروتئینوری، هماچوری و نارسایی پیشرونده کلیه همراه است. مشخصه آن یک غشای پایه گلومرولی معیوب ناشی از جهش در ژن های کلاژن نوع IV COL4A3/A4/A5 است که به ترتیب منجر به ایجاد کلاژن 3، 4 یا 5 زنجیره ای از نوع IV معیوب می شود. سندرم آلپورت دارای سه الگوی مختلف توارث است: وابسته به X، اتوزومال و دیژنیک. در یک مطالعه CKD با علت ناشناخته جهش های ژن کلاژن نوع IV اکثر موارد گلومرولوپاتی های ارثی را به خود اختصاص دادند که نشان می دهد AS اغلب ناشناخته است. تاریخچه طبیعی و پیش آگهی در بیماران مبتلا به AS متغیر است و توسط ژنتیک و عوامل محیطی تعیین می شود. در حال حاضر، هیچ درمان پیشگیرانه یا درمانی برای AS وجود ندارد. درمان فعلی شامل استفاده از مهارکننده‌های سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون است که پیشرفت بیماری کلیوی را کند می‌کند و امید به زندگی را افزایش می‌دهد. رامیپریل در مطالعات گذشته نگر برای به تاخیر انداختن شروع ESKD یافت شد و اخیراً نشان داده شد که در کودکان و نوجوانان بی‌خطر و مؤثر است و از این حمایت می‌کند که شروع زودهنگام انسداد سیستم رنین آنژیوتانسین آلدوسترون (RAAS) بسیار مهم است. مسدود کننده های گیرنده مینرالوکورتیکوئید ممکن است برای بیمارانی که به "پیشرفت آلدوسترون" مبتلا می شوند، مطلوب باشد. در حالی که کارآزمایی DAPA-CKD اثر مفید مهارکننده‌های SGLT2 را در CKD با منشأ غیر متابولیکی نشان می‌دهد، تنها تعداد انگشت شماری از بیماران در این گروه آلپورت داشتند، و بنابراین نمی‌توان نتیجه‌گیری را برای درمان AS با مهارکننده‌های SGLT2 استنباط کرد. پیشرفت‌ها در درک ما از پاتوژنز سندرم آلپورت در توسعه رویکردهای درمانی نوآورانه‌ای که در حال حاضر تحت بررسی هستند به اوج خود رسیده است. ما یک مرور مختصر از اهداف درمانی جدید برای جلوگیری از پیشرفت بیماری کلیوی در AS ارائه خواهیم کرد. بررسی ما شامل باردوکسولون متیل، یک فعال کننده خوراکی NRf2 است. lademirsen, an anti-miRNA{16}} molecule; اسپارتان، گیرنده دوگانه اندوتلین نوع A (ETAR) و مهارکننده گیرنده آنژیوتانسین 1. آتراسنتان، مهارکننده خوراکی انتخابی ETAR. عوامل اصلاح کننده چربی، از جمله القا کننده های کاست A1 (ABCA1)، انتقال دهنده جریان کلسترول، مهارکننده های گیرنده دامنه دیسکوئیدین 1 (DDR1) و عوامل مسدود کننده استئوپونتین. داروی ضد مالاریا هیدروکسی کلروکین؛ داروی ضد قند خون متفورمین و آنالوگ فعال ویتامین D پاریکالسیتول. استراتژی‌های درمانی ژنومیک آینده مانند درمان همراه، ویرایش ژنوم و درمان با سلول‌های بنیادی نیز مورد بحث قرار خواهند گرفت.

کلید واژه ها

آلپورت، بیماری آلپورت، نفریت آلپورت، نفریت ارثی آلپورت، COL4، کلاژن نوع IV، کلاژن 4، درمان.

اینجا را کلیک کنید تا بدانید سیستانچ چه مزایایی دارد

معرفی

سندرم آلپورت (AS) که نفریت ارثی نیز نامیده می شود، یک بیماری گلومرولی پیشرونده ارثی است که به طور کلی با کاهش شنوایی حسی عصبی و ناهنجاری های چشمی همراه است. ناهنجاری‌های ساختاری و اختلال عملکرد غشای پایه گلومرولی (GBM) ناشی از جهش‌های ژنتیکی مؤثر بر زنجیره‌های کلاژن نوع IV 3/4/5 را نشان می‌دهد (1). کلاژن نوع IV برای پایداری GBM ضروری است و اکثریت کل پروتئین GBM را تشکیل می دهد. زنجیره های کلاژن 1 تا 6 نوع IV از نظر ژنتیکی متفاوت هستند و برای تشکیل 3 هتروتیمر مجزا جمع می شوند: 1 1 2، 3 4 5 و 5 5 6 (2). در AS، گونه های بیماری زا در ژن های COL4A3 و COL4A4 (که در کروموزوم 2 قرار دارند) و COL4A5 (که در کروموزوم X قرار دارد) به ترتیب کلاژن 3، 4 یا 5 نوع IV معیوب تولید می کنند که مانع از مونتاژ مناسب می شود. GBM (3، 4).

طبقه بندی

طرح طبقه‌بندی جدید AS را به 3 نوع مختلف بر اساس ژن‌های کلاژن نوع IV درگیر و نحوه توارث دسته‌بندی می‌کند: AS مرتبط با X، اتوزومال یا دیژنیک (جدول 1).

بر اساس این سیستم طبقه بندی، داشتن سابقه خانوادگی مثبت، تظاهرات خارج کلیوی یا شواهدی از بیماری پیشرونده کلیه برای تشخیص AS ضروری نیست. زنان مبتلا به انواع COL4A5 هتروزیگوت به جای برچسب زدن به عنوان "ناقل" بیماری به عنوان دارای AS طبقه بندی می شوند. بیماران مبتلا به هماچوری میکروسکوپی جدا شده و واریانت های هتروزیگوت در COL4A3 یا COL4A4 دارای سندرم آلپورت اتوزومال غالب (ADAS) در نظر گرفته می شوند که بنابراین تشخیص نفروپاتی غشای پایه نازک (TBMN) را حذف می کند (3). باید اذعان داشت که این نکته اخیر در این شرط مورد مناقشه کارشناسان است و این یک توافق جهانی نیست (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 گرم در گرم، سابقه خانوادگی هماچوری یا بیماری کلیوی. کاهش شنوایی حسی عصبی همراه با هماچوری؛ عدس، رتینوپاتی فلک یا نازک شدن تمپورال شبکیه؛ گلومرولوسکلروزیس سگمنتال کانونی ثابت شده با بیوپسی (FSGS) یا سندرم نفروتیک مقاوم به استروئید. لایه بندی GBM; بیماری مزمن کلیه با علت ناشناخته همراه با هماچوری و گلومرولونفریت IgA خانوادگی. آزمایش ژنتیکی همچنین در بستگان درجه اول افراد دارای انواع بیماریزای شناخته شده در ژن های COL4A3-COL4A5 توصیه می شود (6).

سیستانچه توبولوزا

شیوع

شیوع سندرم آلپورت در گزارش‌های مختلف با تخمین‌ها از یک در 5،000 تا یک در 53،000 بیمار مبتلا به بیماری کلیوی، بسیار متفاوت است. سندرم آلپورت مرتبط با X (XLAS) توسط جهش های ژن COL4A5 ایجاد می شود و 70 تا 80 درصد از بیماران مبتلا به AS را تشکیل می دهد. سندرم آلپورت اتوزومال مغلوب (ARAS) توسط جهش های هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت در ژن های COL4A3 و COL4A4 ایجاد می شود و حدود 5 درصد از بیماران مبتلا به AS را تشکیل می دهد. یک مطالعه اخیر شیوع انواع بیماری‌زای COL4A{15}}COL4A5 را در جمعیت‌های بدون بیماری کلیوی تخمین زده است. انواع بیماریزای پیش بینی شده COL4A5 در یک نفر از 2320 نفر یافت شد. گونه های COL4A3 و COL4A4 هتروزیگوت پیش بینی شده بیماری زا، یک نفر از هر 106 نفر را تحت تاثیر قرار دادند، مطابق با یافته های TBMN در بیوپسی کلیه در اهداکنندگان بدون بیماری کلیوی شناخته شده. گونه‌های هتروزیگوت ترکیبی بیماری‌زای پیش‌بینی‌شده در یک نفر از هر 88،{28}} نفر و گونه‌های دیژنیک در حداقل یک نفر از هر 44793 نفر ظاهر شد. با این حال، این فراوانی‌های جمعیتی گونه‌های بیماری‌زای پیش‌بینی‌شده COL4A{32}}COL4A5 باید با توجه به نفوذ بیماری در انواع مختلف اصلاح شوند (7).

شیوع واقعی AS احتمالا دست کم گرفته شده است. مطالعه اخیر از دانشگاه کلمبیا با استفاده از آزمایش ژنتیکی برای ارزیابی موارد بیماری مزمن کلیوی با علت ناشناخته نشان داد که نفروپاتی مندلی 21 درصد موارد را تشکیل می دهد. گلومرولوپاتی های مونوژنیک شایع ترین بودند و این عمدتاً ناشی از جهش در ژن های کلاژن IV بود که تقریباً یک سوم کل بیماری های ارثی کلیوی را تشکیل می داد (8).

تاریخچه طبیعی و پیش آگهی

AS طیف فنوتیپی متنوعی با طیف وسیعی از تظاهرات بالینی را در بر می گیرد. ضایعه بافتی کلیوی معمولی در یک بیمار مبتلا به AS ایجاد شده در میکروسکوپ الکترونی به عنوان نازک شدن و ضخیم شدن نامنظم GBM با ظاهر لایه ای که دارای یک الگوی مشخصه "بافت سبد" است، توصیف می شود (9). هنگامی که بیوپسی کلیه در یک بیمار با هماچوری ایزوله انجام می شود، منحصراً یک GBM نازک را نشان می دهد، پیشنهاد شده است که از اصطلاحات "هماچوری خوش خیم خانوادگی" یا "نفروپاتی غشای پایه نازک" استفاده شود. با این حال، این یک فرض اشتباه است زیرا شواهد فزاینده ای وجود دارد که برخی از این بیماران در معرض خطر ابتلا به بیماری کلیوی پیشرونده هستند. در بیماران مبتلا به AS، یک GBM نازک نیز قابل شناسایی است و بنابراین این یافته بافت شناسی نباید به عنوان یک اختلال جداگانه در نظر گرفته شود. یک GBM نازک به خودی خود برای تخمین پیش آگهی در غیاب داده های بالینی، پاتولوژیک، شجره نامه و ژنتیکی اضافی کافی نیست.

احتمال پیشرفت بیماری کلیوی در بیماران مبتلا به AS متغیر است و عمدتاً بر اساس نوع جهش ژنی تعیین می شود. حذف‌های بزرگ، جهش‌های بیهوده و جهش‌های کوچکی که بر فریم‌های خواندن تأثیر می‌گذارند و باعث کاهش یا عدم وجود پروتئین عملکردی می‌شوند، نشان‌دهنده خطر بالای پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESKD) در سن 30 سالگی است. این خطر با جهش‌های نادرست یا محل اتصال ناچیز است. 10). همچنین، عوامل محیطی ممکن است به پیشرفت بیماری کلیوی کمک کنند.

مردان مبتلا به XLAS و همه بیماران مبتلا به ARAS معمولاً دارای ویژگی‌های «کلاسیک» AS می‌شوند که شامل بیماری کلیوی پیشرونده همراه با هماچوری و پروتئینوری، ناشنوایی حسی عصبی و ناهنجاری‌های چشمی (مانند لنتیکونوس یا ماکولوپاتی) می‌شود. در حالی که کمتر به عنوان یک ویژگی سندرمی معمولی شناخته می شود، آنوریسم آئورت اغلب در مردان مبتلا به XLAS تشخیص داده می شود (11).

در موارد XLAS، جنسیت یک فاکتور پیش آگهی مهم در مورد پیشرفت CKD است. در بین مردان مبتلا به XLAS درمان نشده، حدود 50 و 90 درصد به ترتیب در سنین 25 و 40 سالگی به ESKD پیشرفت می کنند. زنان مبتلا به XLAS به دلیل فرآیند غیرفعال شدن کروموزوم X، یک فنوتیپ متغیر را نشان می دهند. در بین زنان مبتلا به XLAS، حدود 12 درصد قبل از 40 سالگی به ESKD می‌رسند و این نسبت در سن 60 سالگی به حدود 30 درصد و در 80 سالگی به 40 درصد افزایش می‌یابد (10). بیماران مبتلا به ARAS اغلب تا سن 40 سالگی بدون توجه به جنسیت به ESKD پیشرفت می کنند (12).

سیستانچ استاندارد شده

بیماران مبتلا به ADAS تظاهرات گسترده ای را نشان می دهند که از بیماری بدون علامت تا بیماری محدود کلیوی همراه با هماچوری میکروسکوپی یا پروتئینوری و در برخی موارد پیشرفت به ESKD را شامل می شود. فنوتیپ مرتبط با جهش هتروزیگوت در COL4A3 یا COL4A4 می‌تواند به طور قابل توجهی حتی در اعضای یک خانواده متفاوت باشد، و این تنوع بیان احتمالاً چند عاملی است. این نفوذ ناقص ممکن است به وجود ژن‌های اصلاح‌کننده مرتبط باشد که اثرات جهش‌های ژن کلاژن نوع IV و سایر عوامل مانند فشار خون بالا، رژیم غذایی با سدیم بالا، چاقی و سیگار را بهبود می‌بخشد یا تشدید می‌کند که ممکن است به طور مستقل به بیماری کلیوی کمک کند (3). ، 13).

در بیماران مبتلا به ADAS، خطر تخمین زده شده برای ESKD برای کسانی که عوامل خطر پیشرفت (پروتئینوری، FSGS، ضخیم شدن و لایه لایه شدن GBM، کاهش شنوایی حسی عصبی، اصلاح‌کننده‌های ژنتیکی) دارند، بیشتر یا مساوی 20 درصد است.<1% in the absence of these risk factors (3).

خطر تخمینی برای پیشرفت به ESKD در بیماران مبتلا به AS دیژنیک متغیر است و به ژن‌های آسیب‌دیده بستگی دارد: برای جهش‌های COL4A3 و COL4A4 در شبیه‌سازی وراثت اتوزومال مغلوب ترانس، خطر تا 100 درصد است. برای جهش های COL4A3 و COL4A4 در سیس وراثت اتوزومال غالب شبیه سازی شده، خطر تا 20 درصد و برای مردان مبتلا با جهش در COL4A5 و COL4A3 و COL4A4 تا 100 درصد است (3).

جهش های ژن کلاژن نوع IV نیز با FSGS مرتبط است و آزمایشات ژنتیکی به ویژه در بیمارانی با سابقه خانوادگی مثبت FSGS و سن کمتر در هنگام مراجعه باید در نظر گرفته شود. جهش های ژن کلاژن نوع IV در 38 درصد از بیماران مبتلا به FSGS خانوادگی و 3 درصد با FSGS پراکنده با بیش از نیمی از جهش ها در COL4A5 کشف شد. وجود هماچوری، کاهش شنوایی و ناهنجاری های GBM ممکن است نشان دهنده احتمال یک جهش زمینه ای COL4 باشد (14). در گروهی متشکل از 193 نفر از رجیستری GN تورنتو با FSGS عمدتا پراکنده که تحت توالی یابی کامل اگزوم قرار گرفتند، میزان تشخیص ژنتیکی 11 درصد بود و از این بیماران، 55 درصد دارای انواع بیماری زا در ژن های COL4 (A3/A4/A5) بودند. 15). افراد دارای FSGS اثبات شده با بیوپسی که دارای انواع بیماری زا در ژن های کلاژن نوع IV هستند، باید به عنوان بیماران سندرم آلپورت طبقه بندی شوند. مهم است که از استفاده از درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی در این بیماران خودداری شود زیرا این درمان بی اثر و بالقوه مضر است. مطابق با این مشاهدات، آزمایش ژنتیکی باید در همه بیماران مبتلا به FSGS ثابت شده با بیوپسی یا سندرم نفروتیک مقاوم به استروئید انجام شود (6).

پیوند کلیه

بیماران مبتلا به سندرم آلپورت که به ESKD پیشرفت می کنند، عموماً کاندیدای عالی برای پیوند کلیه هستند. پیوند کلیه پیشگیرانه باید در صورت امکان دنبال شود. در بیماران مبتلا به AS، میزان بقای پیوند در مقایسه با بیماران مبتلا به سایر علل ESKD برابر یا بهتر است. توصیه می شود اعضای خانواده ای که COL4A3 و COL4A4 هتروزیگوت هستند برای اهدای کلیه در نظر گرفته نشوند (6). شواهدی از افراد مبتلا به هماچوری یا انواع بیماری‌زای COL4A3 یا COL4A4 هتروزیگوت وجود دارد که به عنوان اهداکنندگان کلیه عمل می‌کردند که در طول زمان بدتر شدن عملکرد کلیه یا پروتئینوری داشتند (16-18). در حالی که ایجاد آنتی بادی های ضد GBM بدون تظاهرات بالینی کاملاً رایج است، نفریت ضد GBM پس از پیوند یک عارضه غیر معمول اما احتمالاً فاجعه بار پیوند کلیه در بیماران AS است (19).

رفتار

در حال حاضر هیچ درمان درمانی برای سندرم آلپورت وجود ندارد. استفاده از سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) مهار (RAASi) استاندارد مراقبت فعلی برای کاهش سرعت پیشرفت بیماری کلیوی است.

کپسول سیستانچ

مهار RAAS

گراس و همکارانش در سال 2012 منتشر کردند که استفاده از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEi) در گروهی متشکل از 174 بیمار مبتلا به AS (عمدتاً مردان مبتلا به XLAS) با شروع دیرتر درمان جایگزین کلیه و امید به زندگی طولانی‌تر در مقایسه با گروهی از بیماران مرتبط بود. 109 نفر از بستگان AS درمان نشده در طی یک پیگیری متوسط ​​بیش از دو دهه. این مزیت در بیمارانی که درمان را در مراحل اولیه شروع کرده بودند بیشتر بود، به ویژه در بیمارانی که هماچوری یا میکروآلبومینوری ایزوله در زمان شروع درمان داشتند (20). داده های ثبت آلپورت اروپا نشان داد که استفاده از محاصره RAAS در ناقلین آلپورت هتروزیگوت با پیشرفت کندتر بیماری کلیوی همراه است. میانگین سنی در شروع درمان 28 سال و میانگین زمان درمان در این تجزیه و تحلیل 5.8 سال بود. شروع درمان جایگزینی کلیه (RRT) در بیمارانی که تحت درمان با بلوک RAAS قرار می گرفتند، کمتر و به طور قابل توجهی دیرتر رخ می داد (21). یامامورا و همکارانش گروهی از بیماران مرد ژاپنی مبتلا به XLAS را با انواع اثبات شده COL4A5 مورد بررسی قرار دادند و نشان دادند که اثر محافظتی کلیه انسداد RAAS بدون توجه به نوع واریانت ژن COL4A5 (قطع در مقابل غیرقطع) وجود دارد (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >کاهش 25 درصدی عملکرد طبیعی کلیه (CrCl)، (IV) مرحله نهایی بیماری کلیه. نسبت خطر 0.51 به 5.4 کودکی که برای جلوگیری از پیشرفت بیماری در یک کودک نیاز به درمان با رامیپریل به مدت 3 سال دارند، ترجمه می‌شود (24).

توصیه های جدید عمل بالینی از شروع زودتر ACEi در بیماران مبتلا به AS پشتیبانی می کند. درمان باید در زمان تشخیص در مردان مبتلا به XLAS و همه بیماران مبتلا به ARAS در صورت سن بالاتر یا مساوی 24 ماه شروع شود. در زنان مبتلا به XLAS و مردان و زنان مبتلا به ADAS، درمان را می توان با شروع میکروآلبومینوری آغاز کرد (25).

مسدود کننده های گیرنده مینرالوکورتیکوئید

سطوح سرمی آلدوسترون در برخی از بیماران تحت درمان با ACEi و/یا ARBs بالا باقی می ماند، پدیده ای که به عنوان "پیشرفت آلدوسترون" شناخته می شود که با هیپرتروفی بطن چپ و میزان بالاتر آلبومینوری مرتبط است (26). روبل و همکارانش ارزیابی کردند که آیا استفاده همزمان از اسپیرونولاکتون در بالای رامیپریل در موش‌های COL{1}} −/− در مقایسه با تک‌درمانی رامی‌پریل، مزایای بیشتری دارد یا خیر. درمان دوگانه منجر به پیشرفت کندتر بیماری کلیوی و کاهش پروتئینوری و فیبروز شد. با این حال، بقا تغییر نکرد. این احتمالاً به دلیل مرگ زودرس ناشی از عوارض جانبی درمان دوگانه مانند هیپرکالمی بود (27). اثرات اسپیرونولاکتون در افراد انسانی در یک کارآزمایی بالینی مشاهده ای [NCT02378805] (28) ارزیابی می شود. نتایج مطلوب مشاهده شده از مسدود کننده گیرنده مینرالوکورتیکوئید غیراستروئیدی انون ظریف در به تاخیر انداختن پیشرفت CKD در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی (DKD) (29، 30) نیاز به آزمایش اثربخشی آن را در CKD غیر دیابتی نشان می دهد.

مهارکننده‌های دیگر انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، استفاده از داپاگلیفلوزین به خوبی تحمل شد و منجر به کاهش 22 درصدی پروتئینوری تا 12 هفته شد (34).

در موش‌های دیابتی، SGLT2i همچنین تجمع قلبی لیپیدهای سمی و جذب اسیدهای چرب آزاد را کاهش داد (35). در بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب غیر الکلی و دیابت نوع 2 (T2DM) استفاده از SGLT2i باعث کاهش چربی کبد و بهبود سطح ALT شد (36). بنابراین، می توان تصور کرد که اثر محافظتی نفرو SGLT2i نیز با کاهش لیپوتوکسیسیته کلیوی انجام می شود، که ما متوجه شدیم که در AS تجربی پاتوژنتیک است (37). در حالی که کارآزمایی DAPA-CKD تأثیر مفید مهارکننده‌های SGLT2 را در CKD با منشأ غیر متابولیکی نشان می‌دهد، تعداد بیماران مبتلا به سندرم آلپورت که در این گروه گنجانده شده بودند کم بود، و بنابراین در حال حاضر نمی‌توان نتیجه‌گیری را برای این جمعیت برون‌یابی کرد. با این حال، کارایی مهارکننده های SGTL2 در درمان AS باید مورد بررسی قرار گیرد (38).

پودر سیستانچ

بحث

سندرم آلپورت یک بیماری کلیوی ارثی مکرر است که در حال حاضر هیچ درمان درمانی برای آن وجود ندارد. هدف درمان مرسوم کاهش پیشرفت نارسایی کلیه با استفاده از RAASi است. توسعه دارو در AS در حال حاضر با اهداف دارویی در مراحل مختلف بیماری در حال انجام است. داروهای آزمایشی ممکن است عملکرد تغییر یافته GBM یا تعامل بین GBM با سلول های پادوسیت و اندوتلیال را هدف قرار دهند. سایر داروهای جدید آسیب سلولی لوله ای یا التهاب و فیبروز مشاهده شده در مراحل پایانی بیماری را هدف قرار می دهند. هدف قرار دادن زنجیره های کلاژن معیوب در اوایل بیماری از طریق ژن درمانی ممکن است رویکرد درمانی با بالاترین پتانسیل برای معکوس کردن این اختلال باشد. پیشرفت‌های تحقیقاتی در مورد رویکردهای درمانی نوآورانه برای این بیماری هیجان‌انگیز است و ممکن است برای میلیون‌ها بیمار مبتلا به این بیماری امیدوار باشد.

چگونه Cistanchis عملکرد کلیه را تقویت می کند

سیستانچ که در طب چینی به نام رو کونگ رونگ نیز شناخته می شود، نوعی گیاه دارویی است که قرن ها به عنوان درمان بسیاری از بیماری ها استفاده می شود. یکی از قابل توجه ترین فواید سیستانچ، توانایی آن در بهبود عملکرد کلیه است.

اولاً، سیستانچ حاوی مواد شیمیایی گیاهی مانند اکیناکوزید و آکتئوساید است که تأثیر مثبت آنها بر کلیه ها ثابت شده است. این ترکیبات دارای خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی هستند که به کاهش التهاب و استرس اکسیداتیو در کلیه ها کمک می کند. این به محافظت از سلول های کلیه در برابر آسیب و بهبود عملکرد کلیه کمک می کند.

ثانیا، سیستانچ همچنین جریان خون و گردش خون را در کلیه ها تقویت می کند. این مهم است زیرا جریان خون مناسب تضمین می کند که کلیه ها مواد مغذی حیاتی و اکسیژن مورد نیاز برای عملکرد مطلوب را دریافت می کنند. هنگامی که جریان خون کلیه مختل شود، می تواند منجر به بیماری مزمن کلیه و سایر شرایطی شود که بر کلیه ها تأثیر می گذارد.

علاوه بر این، سیستانچ به طور سنتی برای درمان کمبودهای کلیوی، مانند سطح انرژی پایین، تکرر ادرار و کمردرد استفاده می شود. نشان داده شده است که این گیاه کلیه ها را تقویت می کند و مواد مغذی لازم برای عملکرد مناسب را فراهم می کند.

در نتیجه، سیستانچ یک درمان طبیعی عالی برای بهبود عملکرد کلیه است. با خواص ضد التهابی و آنتی اکسیدانی خود، به محافظت از کلیه ها و افزایش جریان خون مناسب کمک می کند. این یک گیاه بی خطر و موثر است که هر کسی می تواند از آن برای حمایت از سلامت کلیه خود استفاده کند.

منابع

1. Warady BA، Agarwal R، Bangalore S، Chapman A، Levin A، Stenvinkel P، و همکاران. طبقه بندی و مدیریت سندرم آلپورت داروی کلیه (2020) 2:639-49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH، Miner JH. غشای پایه گلومرولی مانعی برای آلبومین است. نات ریو نفرول. (2013) 9:470-7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE، Ding J، Garosi G، Heidet L، Massella L، Nakanishi K، و همکاران. سندرم آلپورت: طبقه بندی یکپارچه اختلالات ژنتیکی کلاژن IV 345: مقاله موضع گروه کاری طبقه بندی سندرم آلپورت. کلیه بین المللی (2018) 93:1045-51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J، Connor TM، Wood K، Lewis D، Naik R، Gale DP، و همکاران. آزمایش ژنتیک می تواند سردرگمی تشخیصی در سندرم آلپورت را برطرف کند. کلین کلین جی. (2014) 7:197-200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. آیا باید سندرم آلپورت اتوزومال غالب را زمانی که یک نوع COL4A3 یا COL4A4 هتروزیگوت بیماریزا وجود دارد، تشخیص دهیم؟ Kidney Int Rep. (2018) 3:1239-41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. راهنمای آزمایش ژنتیک و مدیریت سندرم آلپورت. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. کنسرسیوم تحقیقاتی ژنومیکس انگلستان تخمین‌های شیوع گونه‌های بیماری‌زای پیش‌بینی‌شده COL4A3-COL4A5 در پایگاه‌داده توالی‌یابی جمعیت و پیامدهای آنها برای سندرم آلپورت. جی ام سوک نفرول. (2021). 32:2273-90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. هیس تی، گروپمن EE، غروی آ.گ. آزمایش ژنتیک برای بیماری کلیوی با علت ناشناخته. کلیه بین المللی (2020) 98:590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB، Lusco MA، Najafian B، Alpers CE. اطلس AJKD آسیب شناسی کلیه: سندرم آلپورت. جی کیدنی دیس هستم. (2016) 68:e15-6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP، Knebelmann B، Giatras I، De Marchi M، Rizzoni G، Renieri A، و همکاران. سندرم آلپورت مرتبط با X: تاریخچه طبیعی و همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ در دختران و زنان متعلق به 195 خانواده: مطالعه "اقدام هماهنگ سندرم آلپورت جامعه اروپایی". جی ام سوک نفرول. (2003) 14:2603-10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE، Segal Y، Flinter F، Makanjuola D، Gan JS، Watnick T. ناهنجاری های آئورت در مردان مبتلا به سندرم آلپورت. پیوند نفرول دیال. (2010) 25:3554-60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. طبقه H، Savige J، Sivakumar V، Abbs S، Flinter FA. جهش ها و ویژگی های COL4A3/COL4A4 در افراد مبتلا به سندرم آلپورت اتوزومال مغلوب. جی ام سوک نفرول. (2013) 24:1945-54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M، Martínez V، Pybus M، Arce Y، Crespí J، Venegas MDP، و همکاران. ویژگی های بالینی و ژنتیکی سندرم آلپورت اتوزومال غالب: یک مطالعه کوهورت. جی کیدنی دیس هستم. (2021) 78:560-70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C، Pengelly RJ، Lyon M، Bunyan DJ، Seaby EG، Graham N، و همکاران. جهش های کلاژن (COL4A) شایع ترین جهش های زمینه ای گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی بزرگسالان هستند. پیوند نفرول دیال. (2016) 31:961-70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. ادغام آزمایش ژنتیک و آسیب شناسی برای تشخیص بزرگسالان مبتلا به FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213-23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. تجزیه و تحلیل ژنتیکی گذشته نگر طیف سندرم آلپورت اتوزومال را در مورد پیوند کلیه اهداکننده زنده نشان می دهد. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s{7}}

17. Gross O، Weber M، Fries JW، Müller GA. پیوند کلیه اهداکننده زنده از خویشاوندان مبتلا به ناهنجاری های خفیف ادراری در سندرم آلپورت: خطر طولانی مدت، سود و نتیجه پیوند نفرول دیال. (2009) 24:1626-30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C، Ahn S، Min SK، Ha J، Ahn C، Kim Y، و همکاران. نتیجه میان مدت پیوند کلیه از اهداکنندگان مبتلا به نفروپاتی غشای پایه نازک. پیوند. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. کاشتان م. پیوند کلیه در بیماران مبتلا به سندرم آلپورت: انتخاب بیمار، نتایج و ارزیابی اهداکننده Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267-270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. مهار اولیه آنزیم مبدل آنژیوتانسین در سندرم آلپورت نارسایی کلیوی را به تاخیر می اندازد و امید به زندگی را بهبود می بخشد. کلیه بین المللی (2012) 81:494– 501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. بروز نارسایی کلیه و محافظت از نفرو توسط مهار RAAS در حاملان هتروزیگوت جهش های آلپورت کروموزومی X و اتوزومی مغلوب. کلیه بین المللی (2012) 81:779-83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T، Horinouchi T، Nagano C، Omori T، Sakakibara N، Aoto Y، و همکاران. همبستگی ژنوتیپ- فنوتیپ بر پاسخ به داروهای هدفمند آنژیوتانسین در بیماران ژاپنی مبتلا به سندرم آلپورت مرتبط با X مرد تأثیر می گذارد. کلیه بین المللی (2020) 98:1605-14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. چو پی، کمپبل ام جی، میلر اس جی، هیل کی دی. داروهای ضد فشار خون در کودکان و نوجوانان. جهانی جی کاردیول. (2014) 6:234-44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. یک کارآزمایی فاز 3 دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما، با مقایسه بازوی باز، ایمنی و اثربخشی درمان محافظ نفرو با رامیپریل را در کودکان مبتلا به سندرم آلپورت نشان می دهد. کلیه بین المللی (2020) 97:1275- 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE، Gross O. توصیه های عمل بالینی برای تشخیص و مدیریت سندرم آلپورت در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان - به روز رسانی برای (2020). نفرول اطفال. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS، Klemmer PJ. بروز و پیامدهای پیشرفت آلدوسترون Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486-92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D، Zhang Y، Sowa N، Girgert R، Gross O. اثرات حفاظتی اندامی اسپیرونولاکتون در بالای درمان رامیپریل در مدل موش برای سندرم آلپورت. جی کلین مد. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. ثبت درمان آلپورت اروپا. ابتکار اروپا برای به تاخیر انداختن نارسایی کلیه در سندرم آلپورت. Bethesda، MD: کتابخانه ملی پزشکی (2015). در دسترس آنلاین در: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL، Agarwal R، Anker SD، Pitt B، Ruilope LM، و همکاران. اثر فینرنون بر پیامدهای بیماری مزمن کلیه در دیابت نوع 2. N Engl J Med. (2020). 383:{4}}. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B، Filippatos G، Agarwal R، Anker SD، Bakris GL، Rossing P، و همکاران. رویدادهای قلبی عروقی با فینرنون در بیماری کلیوی و دیابت نوع 2. N Engl J Med. (2021) 385:2252-63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. مکانیسم ها و پتانسیل درمانی مهارکننده های SGLT2 در دیابت شیرین. Annu Rev Med. (2015) 66:255-70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V، Jardine MJ، Neal B، Bompoint S، Heerspink HJL، Charytan DM، و همکاران. کاناگلیفلوزین و پیامدهای کلیوی در دیابت نوع 2 و نفروپاتی N Engl J Med. (2019) 380:2295-306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL، Stefánsson BV، Correa-Rotter R، Chertow GM، Greene T، Hou FF، و همکاران. داپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. N Engl J Med. (2020). 383:1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. لیو جی، کوی جی، نیش ایکس، چن جی، یان دبلیو، شن کیو، و همکاران. اثربخشی و ایمنی داپاگلیفلوزین در کودکان مبتلا به بیماری کلیوی پروتئینوریک ارثی: یک مطالعه مقدماتی. Kidney Int Rep. (2021) 7:638-41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A، Feijóo-Bandín S، Otero Santiago M، Barral L، Campos-Toimil M، Gil-Longo J، و همکاران. امپاگلیفلوزین سطح CD36 و لیپیدهای قلبی سمی را کاهش می دهد و در عین حال اتوفاژی را در قلب موش های چرب دیابتی زوکر بهبود می بخشد. بیوشیم فارماکول. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS، Krishan S، Mishra SK، Farooqui KJ، Singh MK، Wasir JS، و همکاران. اثر امپاگلیفلوزین بر چربی کبد در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری کبد چرب غیر الکلی: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده (E-LIFT Trial). مراقبت از دیابت (2018) 41:1801-8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB، Varona Santos J، Kemmer C، Maugeais C، Carralot JP، Roever S، و همکاران. ترکیباتی که OSBPL7 را هدف قرار می دهند، جریان کلسترول وابسته به ABCA را افزایش می دهند و عملکرد کلیه را در دو مدل بیماری کلیوی حفظ می کنند. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H، Sayer JA. مهارکننده های SGLT2 - یک درمان بالقوه برای سندرم آلپورت. کلین سای (لند). (2020) 134:379-88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R، Furlano M. گزینه های درمانی جدید برای سندرم آلپورت. پیوند نفرول دیال. (2019) 34:1272-9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD، Ponsford AH، Sanderson CM. تشریح گفتگوی متقابل مولکولی بین مسیرهای پاسخ Nrf2 و NF-κB. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621-6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH، سوزوکی T، Funayama R، Nagashima T، Hayashi M، Sekine H، و همکاران. Nrf2 با مسدود کردن رونویسی سیتوکین های پیش التهابی، پاسخ التهابی ماکروفاژها را سرکوب می کند. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET، Tergaonkar V. نقش NF-kappaB در سلامت و بیماری: مکانیسم‌ها و پتانسیل درمانی. کلین سای (لند). (2009) 116:451-65. doi: 10.1042/CS{8}}

43. Baker RG، Hayden MS، Ghosh S. NF-kB، التهاب و بیماری متابولیک. سلول متاب. (2011) 13: 11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE، Raskin P، Toto RD، Meyer CJ، Huff JW، Grossman EB، و همکاران. باردوکسولون متیل و عملکرد کلیه در CKD با دیابت نوع 2. N Engl J Med. (2011) 365:327-36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D، Akizawa T، Audhya P، Bakris GL، Chin M، Christ-Schmidt H، و همکاران. باردوکسولون متیل در دیابت نوع 2 و بیماری مزمن کلیه مرحله 4. N Engl J Med. (2013) 369:2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. طراحی مطالعه و ویژگی های پایه کاردینال: مطالعه فاز 3 باردوکسولون متیل در بیماران مبتلا به سندرم آلپورت. جی نفرول هستم. (2021) 52:180-9. doi: 10.1159/000513777

47. کریستوفر AF، Kaur RP، Kaur G، Kaur A، Gupta V، Bansal P. MicroRNA درمانی: کشف اهداف جدید و توسعه درمان خاص. Perspect Clin Res. (2016) 7:68-74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R، Slack FJ. MicroRNA درمانی: به سوی عصر جدیدی برای مدیریت سرطان و سایر بیماری ها. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG، MacKenna DA، Johnson BG، Kaimal V، Roach AM، Ren S، و همکاران. الیگونوکلئوتیدهای ضد میکرو RNA{2}} با تحریک مسیرهای متابولیک از پیشرفت نفروپاتی آلپورت جلوگیری می کنند. جی کلین سرمایه گذاری. (2015) 125:141-56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J، Song W، Boulanger J، Xu EY، Wang F، Zhang Y، و همکاران. بیان نامنظم microRNA-21 و ژن های مرتبط با بیماری در بیماران انسانی و مدل موشی سندرم آلپورت. هوم ژن آنجا. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. مطالعه لادمیرسن (SAR339375) در بیماران مبتلا به سندرم آلپورت (HERA). Bethesda، MD: کتابخانه ملی پزشکی (2016). در دسترس آنلاین در: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (دسترسی در 10 فوریه 2022).

52. دومینیک سی، برایانا دی، دوان دی، دانیل ام، جینا اس، جرد اچ، گت آل. اسپارتان مسدودکننده دوگانه ETAR/ATR1 بیماری کلیوی را کند می کند، طول عمر را بهبود می بخشد و کم شنوایی را در موش های آلپورت کاهش می دهد: مقایسه با لوزارتان. پیوند دیالیز نفرول. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. بررسی درمان اسپارسنتان در اطفال با بیماریهای گلومرولی پروتئینوری. Bethesda، MD: کتابخانه ملی پزشکی (2021). در دسترس آنلاین در: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (دسترسی در 07 مارس 2022).

54. Trachtman H، Nelson P، Adler S، Campbell KN، Chaudhuri A، Derebail VK، و همکاران. DUET: یک مطالعه فاز 2 برای ارزیابی ایمنی کارآیی اسپارتان در بیماران مبتلا به FSGS. جی ام سوک نفرول. (2018). 29:{4}}. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R، Diva U، Inrig JK، Loewen A، Trachtman H، Rote WE. طراحی مطالعه فاز 3 مطالعه اسپارسنتان در مقابل ایربسارتان (DUPLEX) در بیماران مبتلا به گلومرولواسکلروزیس سگمنتال کانونی. Kidney Int Rep. (2020) 5:494–502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. آتراسنتان آنتاگونیست اندوتلین، آلبومینوری باقیمانده را در بیماران مبتلا به نفروپاتی دیابتی نوع 2 کاهش می دهد. جی ام سوک نفرول. (2014) 25:1083- 93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL، Parving HH، Andress DL، Bakris G، Correa-Rotter R، Hou FF، و همکاران. آتراسنتان و رویدادهای کلیوی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری مزمن کلیوی (SONAR): یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما. لانست. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S{11}}(19){13}}X

58. آتراسنتان در بیماران مبتلا به بیماریهای گلومرولی پروتئینوری. Bethesda، MD: کتابخانه ملی پزشکی (2020). به صورت آنلاین موجود است: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. هیپرکلسترولمی خانوادگی و خطر بیماری شریانی محیطی و بیماری مزمن کلیوی. جی کلینیک اندوکرینول متابول. (2018) 103:4491-500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. تغییر متابولیسم لیپید کلیه و تجمع لیپید کلیه در نفروپاتی دیابتی انسان. J Lipid Res. (2014) 55:561-72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. سیکلودکسترین از پودوسیت ها در بیماری کلیوی دیابتی محافظت می کند. دیابت. (2013) 62:3817-27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE، Ducasa GM، Leclercq F، Sloan A، Mitrofanova A، Hashmi T، و همکاران. TNF موضعی باعث آسیب پودوسیت وابسته به کلسترول NFATc1-می شود. جی کلین سرمایه گذاری. (2016) 126:3336-50. doi: 10.1172/JCI85939

63. وانگ زی، جیانگ تی، لی جی، پروکتور جی، مک منامن جی ال، لوسیا اس، و همکاران. تنظیم متابولیسم لیپید کلیوی، تجمع چربی و گلومرولواسکلروز در موش‌های FVBdb/db مبتلا به دیابت نوع 2. دیابت. (2005) 54:2328- 35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM، Ahn SH، Choi P، Ko YA، Han SH، Chinga F، و همکاران. اکسیداسیون اسیدهای چرب معیوب در سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش کلیدی در ایجاد فیبروز کلیه دارد. نات مد. (2015) 21:37-46. انجام: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. استفاده از عامل اصلاح کننده چربی برای درمان بیماری های گلومرولی. جی پرس مد. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K، سیدنی S، Wilbon A. لیپوتوکسیک پودوسیت در CKD. کلیه (2021) 2:755-62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A، Merscher S، Kopp JB. زیست شناسی لیپیدی پودوسیت - دیدگاه های جدید فرصت های جدیدی را ارائه می دهد. نات ریو نفرول. (2014) 10:379- 88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH، Clark GO، Scherer PE، Orci L. هموستاز لیپید، سمیت چربی، و سندرم متابولیک. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ، David JM، Wilbon SS، Santos JV، Patel DM، Ahmad A، و همکاران. فعال شدن گیرنده 1 دامنه دیسکوئیدین ماتریکس خارج سلولی را به لیپوتوکسیت پودوسیت در سندرم آلپورت پیوند می دهد. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. هیدروکسی پروپیل{1}}سیکلودکسترین از بیماری کلیوی در سندرم تجربی آلپورت و گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی محافظت می کند. کلیه بین المللی (2018) 94:1151-59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X، Ducasa GM، Mallela SK، Kim JJ، Molina J، Mitrofanova A، و همکاران. استرول-O-آسیل ترانسفراز{3}} در بیماری های کلیوی مرتبط با دیابت و سندرم آلپورت نقش دارد. کلیه بین المللی (2020) 98:1275-85. انجام: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher، S، Pedigo C، Mendez A. متابولیسم، انرژی، و زیست شناسی لیپید در سلولی آسیب گلومرولی با واسطه کلسترول سلولی. اندوکرینول جلویی (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM، Mitrofanova A، Fornoni A. تداخل بین لیپید و میتوکندری در بیماری کلیوی دیابتی. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. دینگ دبلیو، یوسفی ک، گونکالوس اس، گلدشتاین بی جی، ساباتر آل، کلوستربوئر آ، و همکاران. کمبود استئوپنتین با جلوگیری از نقص متابولیک لوله ای، آسیب شناسی آلپور را بهبود می بخشد. JCI Insight. (2018) 3:e94818. انجام دهید: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM، Mitrofanova A، Mallela SK، Liu X، Molina J، و همکاران. کمبود A1 کاست ATP-bindin باعث اختلال عملکرد میتوکندری ناشی از کاردیولیپین در پودوسیت ها می شود. جی کلین سرمایه گذاری. (2019) 129:3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) گروه کاری CKD. راهنمای عمل بالینی KDIGO برای مدیریت لیپید در بیماری مزمن کلیوی. تامین کننده کلیه (2013) 3:271-9. در دسترس آنلاین در: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K، Dekkers OM، de Fijter JW، Dekker FW، Hoogeveen EK. تأثیر انواع مختلف استاتین ها بر کاهش عملکرد کلیه و پروتئینوری: یک متاآنالیز شبکه Sci Rep. (2019) 9:16632. doi: 10.1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML، Weber M، Schulze-Lohoff E، Beirowski B، Segerer S، Gross O. اثر محافظتی نفروپروتکتاز سریواستاتین مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز در مدل موش فیبروز پیشرونده کلیه در سندرم آلپورت. پیوند نفرول دیال. (2007) 22:1062-9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA، King KA، Duncan RK. سیکلودکسترین ها و کم شنوایی ایتروژنیک: داروهای جدید با خطر قابل توجه اعصاب سلول جلویی. (2017) 11:355. انجام: 10.3389/حصار.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. درمان پیشگیرانه رامیپریل نارسایی کلیوی را به تأخیر می اندازد و فیبروز کلیه را در موش های COL4A{2} ناک اوت مبتلا به سندرم آلپورت کاهش می دهد. کلیه بین المللی (2003) 63:438- 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O، Schulze-Lohoff E، Koepke ML، Beirowski B، Addicks K، Bloch W، و همکاران. پتانسیل ضد فیبروتیک و محافظت از نفروپاتیون مهارکننده ACE در مقابل آنتاگونیست AT1 در مدل موشی فیبروز کلیه. پیوند نفرول دیال. (2004) 19:1716-23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O، Girgert R، Beirowski B، Kretzler M، Kang HG، Kruegel J، و همکاران. از دست دادن گیرنده کلاژن DDR1 فیبروز کلیه را در بیماری کلاژن نوع IV ارثی به تاخیر می اندازد. Matrix Biol. (2010) 29:346-56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. مهارکننده ddr1 مشتق از کتابخانه کدگذاری شده با DNA از فیبروز و از دست دادن عملکرد کلیوی در مدل ژنتیکی موش سندرم آلپورت جلوگیری می کند. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J، Ganss B، McKee MD. استئوپونتین. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279-303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. لی جی، یوسفی ک، دینگ دبلیو، سینگ جی، شهاده لا. آپتامر RNA Osteopontin می تواند از نارسایی قلبی ناشی از اضافه بار فشار جلوگیری کرده و آن را معکوس کند. Cardiovasc Res. (2017) 113:633-43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. نقش استئوپونتین در ایجاد آلبومینوری جی ام سوک نفرول. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. مکانیسم های اثر هیدروکسی کلروکین و کلروکین: پیامدهایی برای روماتولوژی. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155–66. doi: 10.1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ، Yang YZ، Shi SF، Bao YF، Yang C، Zhu SN، و همکاران. اثرات هیدروکسی کلروکین بر پروتئینوری در نفروپاتی IgA: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده. جی کیدنی دیس هستم. (2019) 74:15-22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz، Chen P، Liu LJ، Cai، Shi SF، Chen YQ، و همکاران. مقایسه اثرات درمان پروتئینوری با هیدروکسی کلروکین و کورتیکواستروئید در نفروپاتی IgA: یک مطالعه مورد شاهدی. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s{7}}

90. مطالعه هیدروکسی کلروکین در بیماران مبتلا به سندرم آلپورت وابسته به X در چین (CHXLAS). Bethesda، MD: کتابخانه ملی پزشکی (2021). در دسترس آنلاین در: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K، Kaseda S، Yokota T، Kamura M، Teramoto K، Kuwazuru J، و همکاران. متفورمین شدت سندرم آلپورت تجربی را بهبود می بخشد. Sci Rep. (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. بقای بیماران تحت همودیالیز با پاریکالسیتول یا کلسیتریول درمانی. N Engl J Med. (2003) 349:446-56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM، Rakestraw PA، Nakane M، Dixon D، Banfor PN، Koch KA، و همکاران. مهار افتراقی بیان mRNA رنین توسط پاریکالسیتول و کلسیتریول در موش C57/BL6. نفرون فیزیول. (2007) 106:p76– 81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D، Stock J، Ciner A، Hiller H، Girgert R، Müller GA، و همکاران. اثرات ضد فیبروتیک و محافظت کننده نفروپریکلسیتول در مقابل کلسیتریول در بالای درمان با مهارکننده ACE در مدل حذفی موش COL4A3 برای فیبروز پیشرونده کلیه. پیوند نفرول دیال. (2014) 29:1012-9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP، Hughes DA، Nicholls K، Bichet DG، Giugliani R، Wilcox WR، و همکاران. درمان بیماری فابری با میگالاستات چاپرون دارویی. N Engl J Med. (2016) 375:545-55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. بکهیرنیا MR، Reed B، Gregory MC، McFann K، شمشیرساز AA، معصومی A، و همکاران. همبستگی ژنوتیپ- فنوتیپ در سندرم آلپورت وابسته به X. جی ام سوک نفرول. (2010) 21:876-83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J، Story H، Il Cheong H، Gyung Kang H، Park E، Hilbert P، و همکاران. سندرم آلپورت مرتبط با X و اتوزومال مغلوب: ویژگی‌های نوع بیماری‌زا و همبستگی‌های بیشتر ژنوتیپ-فنوتیپ. PLoS One. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. همبستگی ژنوتیپ- فنوتیپ و اثرات محافظتی نفروپروتکتیو مهار RAAS در بیماران مبتلا به سندرم آلپورت اتوزومال مغلوب. نفرول اطفال. (2021) 36:2719-30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. وانگ دی، محمد ام، وانگ ای، تان آر، موری LS، ریکاردو اس، و همکاران. چاپرون شیمیایی، PBAa، استرس و اتوفاژی را کاهش می‌دهد و بیان کلاژن IV 5 را در فیبروبلاست‌های کشت مردان مبتلا به سندرم آلپورت مرتبط با x و جهش‌های نادرست افزایش می‌دهد. Kidney Int Rep. (2017) 2:739-48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE، Murray LS، McNeilly S، Dean A، Aman A، Lu Y، و همکاران. 4- سدیم فنیل بوتیریک اسید در درمان بیماری Col4a1 هم اثربخشی و هم اثر متضاد دارد. هوم مول ژنت. (2019) 28:628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H، Yang Y، Hong W، Huang M، Wu M، Zhao X. کاربردهای فناوری ویرایش ژنوم در درمان هدفمند بیماری های انسانی: مکانیسم ها، پیشرفت ها، و چشم اندازها. هدف انتقال سیگنال در آنجا. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-y

102. Cox D، Platt R، Zhang، F. ویرایش ژنوم درمانی: چشم انداز و چالش ها. نات مد. (2015) 21:121-31. انجام: 10.1038/nm.3793

103. لوتر دی سی، لی ی دبلیو، ناگاراج اچ، اسکالتی اف، روتلو وی ام. رویکرد تحویل برای درمان‌های CRISPR/Cas9 در داخل بدن: پیشرفت‌ها و چالش‌ها. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D، Catherine R. اساس ژنتیکی اختلالات کلاژن نوع IV کلیه. CJASN. (2021) 16:1101-9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z، Campbell JM، Martínez-Gálvez G، Gendron WAC، Barry MA، Harris PC، و همکاران. فناوری ویرایش دقیق ژن و کاربردها در نفرولوژی نات ریو نفرول. (2018) 14:663-77. doi: 10.1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S، Donati F، Capitani K، Croci K، Tita R، Giliberti A، و همکاران. مرزهای جدید برای درمان سندرم آلپورت: ویرایش ژن‌های COL4A3 و COL4A5 در سلول‌های رده سلولی. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s{12}}

107. Lin X، Suh JH، Go G، Miner JH. امکان ترمیم عیوب غشای پایه گلومرولی در سندرم آلپورت. جی ام سوک نفرول. (2014) 25:687– 92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. فانک اس دی، بایر آر اچ، ماینر جی اچ. بیان کلاژن نوع IV{2} اختصاصی سلول اندوتلیال سندرم آلپورت را در موش Col4a3-/- نجات نمی دهد. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316:F830-7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P، Tibell A، Morita T، Chen Y، Wu G، Sado Y، و همکاران. انتقال با واسطه آدنوویروس cDN زنجیره آلفا5 کلاژن نوع IV به کلیه خوکی در داخل بدن: رسوب پروتئین به غشای پایه گلومرولی. ژن وجود دارد. (2001) 8:882-90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. RNA-Seq تک سلولی نسب و دینامیک کروموزوم x را در جنین های قبل از لانه گزینی انسان نشان می دهد. سلول. (2016) 167:285. خطا برای: سلول. (2016). 165:{8}}. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. سلول های بنیادی پرتوان القایی بدون ادغام مشتق شده از یک بیمار مبتلا به سندرم آلپورت اتوزومال مغلوب (ARAS). سلول های بنیادی Res. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H، Mundel TM، Sund M، Xie L، Cosgrove D، Kalluri R. سلول های بنیادی مشتق شده از مغز استخوان، نقص های کلاژن غشای پایه را ترمیم می کنند و بیماری کلیوی ژنتیکی را معکوس می کنند. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D، Corcelli M، Hau KL، Ekwalla VJ، Behmoaras JV، De Coppi P، و همکاران. سلول های بنیادی کوریونی انسانی: تمایز سلولی و پتانسیل برای درمان سندرم آلپورت توسعه سلول های بنیادی (2016) 25:395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V، Gross O، Segerer S، Hoffmann R، Radomska E، Buchstaller A، و همکاران. سلول‌های بنیادی مزانشیمی چند توان فیبروز بینابینی را کاهش می‌دهند اما پیشرفت بیماری مزمن کلیوی را در موش‌های دارای کمبود کلاژن 4A به تاخیر نمی‌اندازند. کلیه بین المللی (2006) 70:121-9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

افرن چاوز 1، خوانلی رودریگز 1، یلنا درکسلر 1 و آلسیا فورنونی 1،2

1 بخش نفرولوژی و فشار خون خانواده کاتز، گروه پزشکی، دانشکده پزشکی دانشگاه میامی میلر، میامی، FL، ایالات متحده،

2 مرکز کشف داروی خانواده پگی و هارولد کاتز، دانشکده پزشکی میامی میلر، میامی، فلوریدا، ایالات متحده