بخش 1: ارتباط نوروبیولوژی آسیب رشدی مغز: درختکاری عصبی به عنوان تنظیم کننده اختلال عملکرد و هدف درمانی بالقوه

ali.ma@wecistanche.com

کلیک کنید تاسیستانچگیاه دارویی ضد آلزایمر

لطفا برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

آنه گویکولیا-ویوز و هلن بی استولپ *

گروه علوم زیست پزشکی تطبیقی، کالج سلطنتی دامپزشکی، لندن شمال غربی1 0TU، انگلستان؛ agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* مکاتبات: hstolp@rvc.ac.uk

چکیده: اختلالات رشد عصبی می تواند از ترکیب پیچیده ای از تغییرات ژنتیکی و فشارهای محیطی بر فرآیندهای کلیدی رشد ناشی شود. علی‌رغم این علت پیچیده، و مجموعه به همان اندازه پیچیده سندرم‌ها و شرایطی که تحت عنوان اختلال رشد عصبی تشخیص داده می‌شوند، موارد مشابهی در آسیب‌شناسی عصبی این شرایط وجود دارد که مکانیسم‌های همپوشانی آسیب و اختلال سلولی را نشان می‌دهد.عصبیدرختکاری فرآیندی از گسترش دندریت و آکسون است که برای اتصال بین نورون هایی که زیربنای عملکرد طبیعی مغز هستند ضروری است. درختکاری مختل و تشکیل سیناپس معمولاً در اختلالات رشد عصبی گزارش می شود. در اینجا، ما شواهد مربوط به بررسی درختکاری نورونی مختل شده را برای نقل قول خلاصه می کنیم: Goikolea-Vives, A.; Stolp، HB ارتباط نوروبیولوژی آسیب رشدی مغز:عصبیدرختکاری به عنوان یک تنظیم کننده اختلال عملکرد و هدف درمانی بالقوه. بین المللی جی. مول. علمی 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

ویراستار دانشگاهی:

جوزپه لازارینو

دریافت: 2 ژوئیه 2021

پذیرش: 28 ژوئیه 2021

تاریخ انتشار: 30 جولای 2021

یادداشت ناشر: MDPI با توجه به ادعاهای قضایی در نقشه های منتشر شده و وابستگی های سازمانی بی طرف می ماند.

حق چاپ: © 2021 توسط نویسندگان. دارنده مجوز MDPI، بازل، سوئیس. این مقاله یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت شرایط و

شرایط Creative Commons

مجوز Attribution (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/ 4.{1}}/).

در این شرایط، تمرکز در درجه اول بر روی قشر و هیپوکامپ. علاوه بر این، ما مکانیسم‌های خاص توسعه را بررسی می‌کنیم که توسط آن‌ها انجام می‌شودعصبیدرختکاری تنظیم شده است. در نهایت، ما در مورد تنظیم کننده های کلیدی بحث می کنیمعصبیدرختکاری که می‌تواند با بیماری‌های عصبی رشدی و پتانسیل اصلاح دارویی درختکاری و تشکیل اتصالات سیناپسی مرتبط باشد که ممکن است در آینده فواید درمانی داشته باشد.

واژه‌های کلیدی: درختکاری دندریتی; ستون فقرات دندریتیک؛ تشکیل سیناپس؛ اختلال رشد عصبی؛ آسیب مغزی پری ناتال

1. مقدمه

آربورهای دندریتی، همراه با خارهای دندریتیک در نورون‌های خاردار، در تنظیم اطلاعات دریافتی توسط یک نورون و نحوه پردازش و عملکرد این اطلاعات اساسی هستند. در نتیجه، تغییرات در درختکاری دندریتیک یا تشکیل خارهای دندریتیک، تأثیر شگرفی بر عملکرد مغز دارد. این توسط مجموعه قابل توجهی از تحقیقات مرتبط با تغییرات در دندریت ها و خارهای دندریتیک با شدت علائم شناختی و رفتاری اختلالات عصبی رشدی، عصبی روانی و عصبی نشان داده شده است.

تشکیل دندریت یک رویداد رشدی نسبتا دیرهنگام و طولانی است، پس از یک دوره طولانی تکثیر، که از یک الگوی کلیشه ای گسترده برای همه نورون ها پیروی می کند. این توسط ترکیبی از فرآیندهای تنظیم ژنتیکی ذاتی هدایت می شود، به ویژه در مراحل اولیه گسترش نوریت مهم است، که سپس به طور پویا تحت تأثیر بسیاری از نشانه های بیرونی، از جمله مقررات وابسته به فعالیت [1-3] قرار می گیرد. برای شناسایی درمان‌های بالقوه برای اصلاح درختکاری و اتصال مختل شده در اختلالات رشد عصبی، درک پیامدهای رویدادهای ژنتیکی و محیطی بر درختکاری دندریتیک، وابستگی زمانی این اختلالات، و ظرفیت جبران ساختاری یا عملکردی ضروری است. به عنوان بخشی از رشد طبیعی در حالی که پیشرفت در درک ما از بسیاری از این زمینه ها در حال انجام است، هنوز هم فقدان دید کلی و یکپارچه سازی اطلاعات لازم برای پیشرفت مجدد مورد نیاز در کشف درمانی وجود دارد. برای تسهیل این پیشرفت، ما پیوندهای بین اختلالات رشد عصبی و اختلال در رشد دندریتیک را با در نظر گرفتن پیامدهای بالقوه اختلال برای عملکرد شبکه‌های عصبی مرور می‌کنیم. مکانیسم های اساسی تغییرات در تراکم دندریتی و سیناپسی در اختلالات رشد عصبی مورد بررسی قرار خواهند گرفت، به ویژه با تمرکز بر مکانیسم هایی که نویدبخش مداخله درمانی هستند.

2. درختکاری عصبی مختل در اختلالات رشد عصبی

عصبیمورفولوژی یک عامل تعیین کننده اصلی استعصبیاتصال و عملکرد طبیعی مغز [4،5]. الگوی انشعاب دندریتی، و همچنین چگالی، اندازه و مورفولوژی دندریتی و ستون فقرات، کارایی انتقال ورودی سیناپسی، ادغام و پردازش را تعیین می کند [5،6]. بسیاری از آسیب شناسی های رشدی عصبی، ناهنجاری های دندریتیک و ستون فقرات را نشان می دهند که در شکل 1 خلاصه شده است [7-10]. به عنوان مثال، مطالعات پس از مرگ مغزی از بیماران اوتیستیک کاهش پیچیدگی انشعاب دندریتیک را در مناطق CA1 و CA4 هیپوکامپ [11]، کاهش تعداد دندریت‌ها در قشر جلوی پیشانی پشتی جانبی [12] و افزایش تراکم ستون فقرات در هرمی قشر مغز گزارش کردند. نورون ها [13]. ناهنجاری های دندریتیک یکی از ویژگی های اصلی سندرم هایی مانند سندرم داون، سندرم رت، سندرم X شکننده و فنیل کتونوری است. بیماران تعداد و طول درختان دندریتیک کاهش یافته و همچنین مورفولوژی و تعداد خارهای دندریتیک غیرطبیعی را در قشر مغز نشان دادند (در [14] بررسی شده است). اختلالاتی مانند صرع و آسیب های مغزی تروماتیک (TBI) که در آنها سمیت تحریکی دخیل است نیز با ساختار و توزیع نابجای ستون فقرات دندریتیک مرتبط است [15]. گزارش‌های پس از مرگ از بیماران مبتلا به صرع، کاهش پیچیدگی انشعاب دندریتی، تعداد شاخه‌های کمتر، و همچنین کاهش تراکم ستون فقرات و تورم دندریتیک را در نورون‌های هرمی قشری لایه III نشان داد [16]. واریس های دندریتیک و از دست دادن ستون فقرات دندریتیک در هیپوکامپ این بیماران مشاهده شده است [17]. آسیب مغزی هیپوکسیک/ایسکمیک پری ناتال می تواند منجر به نقایص عصبی طولانی مدت یا مرگ نوزاد شود (در [18] بررسی شده است). مطالعات حیوانی نشان داده است که رویدادهای هیپوکسیک-ایسکمیک منجر به از بین رفتن خارهای دندریتی، ظهور واریکوزیته های دندریتیک، کاهش طول دندریتی و انشعاب دندریتیک در نورون های هرمی قشر موش صحرایی [19،20] و نورون های قشر و زیر قشری گوسفند می شود [21-24] .

شکل 1. نمودار شماتیکی که تغییرات مرتبط با بیماری را در درختکاری دندریتی و تشکیل ستون فقرات خلاصه می کند. یک نورون عصبی دارای شاخه های پیچیده و دندریت های طولانی و متعدد است. همچنین خارهای نسبتاً پایدار و بالغ ایجاد می کند. افراد مبتلا به ASD اغلب کاهش پیچیدگی شاخه های دندریتی و افزایش حضور خارهای نابالغ/خاردار و افزایش تراکم ستون فقرات را نشان می دهند. نورون‌های بیماران مبتلا به سندرم X و رت شکننده، دندریت‌های کوتاه‌تر و کم‌تر و خارهای بلند و نازک غیرطبیعی با تراکم افزایش یافته را نشان می‌دهند. در بیماران مبتلا به صرع، مشاهده شده است که نورون ها انشعابات کوتاه تر و کمتری را تشکیل می دهند که اغلب واریس و ستون فقرات انحرافی را نشان می دهند و تراکم ستون فقرات نیز کاهش می یابد. نورون‌های افراد اسکیزوفرنی کاهش اندازه ستون فقرات و گردن غیرطبیعی ستون فقرات، سوماهای کوچک‌تر و کاهش تعداد دندریت‌ها را نشان می‌دهند. در افراد مبتلا به هیپوکسی/ایسکمی یا TBI، نورون‌ها دندریت‌های کمتر و کوتاه‌تری با واریکوسیته و انقباض ایجاد کردند و تراکم ستون فقرات و وجود خارهای غیرطبیعی را نشان دادند. کاهش طول و انشعاب دندریتیک و همچنین از دست دادن ستون فقرات در نورون های بیماران مبتلا به AD و PD مشاهده شده است. AD - بیماری آلزایمر، ASD - اختلال طیف اوتیسم، PD - بیماری پارکینسون، TBI - آسیب مغزی تروماتیک.

3. درختکاری عصبی و تشکیل سیناپس به عنوان بخشی از تشکیل مدار قشر مغز

اولین مدارهای قشری در انسان در هفته پنجم بارداری در دوران بارداری شکل می گیرد [25-28]. نورون‌های درون پرلیت اتصالات سیناپسی اولیه و موقتی با سلول‌های مجاور ایجاد می‌کنند که مانند اهداف موقت عمل می‌کنند تا زمانی که نورون‌های مهاجر وارد شوند و اتصالات پایدارتری ایجاد کنند. این نورون‌های پیش‌پلیتی همچنین اولین نورون‌هایی هستند که به بیرون از قشر مخ بیرون می‌زنند. همانطور که لایه‌های قشر مغز رشد می‌کنند، نورون‌ها اتصالات کوتاه و طولانی را برای ایجاد شبکه‌های عصبی محلی و جهانی ایجاد می‌کنند. فرآیندهای رشد به دنبال مهاجرت و تمایز در ابتدا منجر به بیش از حد می شودعصبیدرختکاری و اتصال سیناپسی اینها ابتدا با فعالیت خود به خود و بعداً با فعالیت وابسته به محرک بیرونی به اصلاح نیاز دارند تا مدارهای عصبی بالغ را تشکیل داده و ایجاد کنند [29]. خود جوشعصبیفعالیت برای توسعه اولیه اتصال ضروری است و از طریق مسیر تالاموکورتیکال به قشر مغز می رسد، حتی قبل از اینکه مهاجرت شعاعی نورون های قشر مغز کامل شود [30]. مطالعات منی انجام شده در سیستم بینایی گربه های دوران بارداری نشان داد که انسداد شلیک خود به خودی پتانسیل های عمل قبل از باز شدن چشم، انشعاب انتهایی آکسون طبیعی سلول های گانگلیونی شبکیه [31] و نورون های مسیر تالاموکورتیکال را مختل می کند، که منجر به تشکیل نابجای تسلط چشمی می شود. ستون ها در قشر بینایی اولیه [32]. در قشر حسی جسمی موش در حال رشد، قبل از دریافت هرگونه محرک حسی، عدم وجود فعالیت خود به خودی که از تالاموس منشأ می گیرد، منجر به مدارهای بیش از حد تحریک پذیر قشر و توسعه نابجای ساختارهای ستونی عملکردی می شود [33].

همانطور که مغز بالغ می شود و شروع به دریافت ورودی حسی می کند، تعداد، نوع و قدرت سیناپس ها در نتیجه تغییر می کند.عصبیفعالیت. این فعالیت عصبی نه تنها افزودن اطلاعات منحصر به فرد به الگوهای عصبی را امکان پذیر می کند، بلکه پالایش مدار را نیز ارتقا می دهد و در توسعه مدارهای بالغ ضروری است. پس از تولد، مورفوژنز دندریتی به ویژه به ورودی های وابسته به فعالیت حساس است و تعیینعصبیساختار دندریتی و نوع اتصالات برای ایجاد [34]. علاوه بر این، شاخه های دندریتیک می توانند در پاسخ به آسیب های ناشی از آسیب یا بیماری، بازسازی شوند. ظرفیت تغییر شکل و انطباق با تغییر، انعطاف پذیری نامیده می شود و نشان داده شده است که در طول زندگی بزرگسالی وجود دارد [35،36].

در طول 18 ماه اول زندگی، سرعت مورفوژنز و سیناپتوژنز دندریتیک افزایش می‌یابد، و فرآیندهای رشدی مانند بازسازی سیناپس وابسته به تجربه و هرس به دوره‌ای بحرانی نزدیک می‌شوند که در آن زمان و سرعت نادرست پیشنهاد شده است که منجر به ایجاد چندین رشد عصبی شود. اختلالات [26،37،38]. هرس دندریتی و سیناپسی توسط تعامل نورون ها، میکروگلیاها و آستروسیت ها انجام می شود [39]. هرس در دو مرحله انجام می شود: مستقیماً پس از تولد - اوایل کودکی - برای اطمینان از تشکیل صحیح مدارهای حسی. و در طول گذار از کودکی، نوجوانی و بزرگسالی به بازسازی مدارهای درگیر در عملکردهای شناختی بالاتر از جمله خود تنظیمی [39،40]. هرس غیر طبیعی منجر به درختکاری دندریتی و عملکرد سیناپسی نابجا می شود.

جالب توجه است، به نظر می رسد که بلوغ دندریت و بیان علائم رفتاری برخی از اختلالات عصبی رشدی رابطه زمانی دارند [41]. به عنوان مثال، شروع اختلال طیف اوتیسم (ASD) با رشد دندریتیک و درختکاری که در اوایل دوران کودکی رخ می دهد [42]، و بیان علائم اختلال کم توجهی بیش فعالی (ADHD) در اواسط و اواخر دوران کودکی و اسکیزوفرنی در اواخر نوجوانی مطابقت دارد. هرس دندریتی و سیناپسی [40،41]. آسیب شناسی ASD با اختلال در تعادل تحریکی/مهار و اتصال غیر طبیعی نواحی ارتباطی مرتبه بالاتر همراه است [43]. از آنجایی که ASD اغلب با افزایش اندازه مغز در طول 3 سال اول زندگی همراه است، فرض شده است که می تواند به دلیل رشد بیش از حد دندریتیک یا کمبود در هرس و حفظ تعداد سلول های طبیعی باشد [42]. ADHD و سندرم تورت در اواخر دوران کودکی ظاهر می شوند و با اتصال ناقص در مدارهای عصبی مرتبط با خودتنظیمی و ظرفیت بازدارندگی مشخص می شوند. همچنین نشان داده شده است که بیماران مبتلا به ADHD دیرتر از همتایان عصبی خود به اوج ضخامت قشر مغز می‌رسند [44]. شروع معمول اسکیزوفرنی در دوران نوجوانی یا جوانی رخ می دهد. در بیماران اسکیزوفرنی، در دوران بلوغ، نازک شدن قشر مغز با سرعت بیشتری اتفاق می‌افتد و در مقایسه با گروه کنترل همسان به مناطق همسایه گسترش می‌یابد [45]. دلیل نازک شدن بیش از حد یا به دلیل کاهش انشعاب دندریتی و کاهش تعداد سلول یا معمولاً به دلیل هرس بیش از حد سیناپسی یا بازسازی نامنظم سیناپسی است [46،47]. از این اطلاعات، می‌توان نتیجه گرفت که عدم حفظ بلوغ دندریتی صحیح منجر به غیر طبیعی می‌شودعصبیعملکرد و استقرار مدار، که در نهایت منجر به ایجاد علائم رفتاری غیر معمول مرتبط با اختلالات عصبی رشدی می شود. در این زمینه، اکنون مهم است که زمان‌بندی خاص رویدادهای بلوغ دندریتیک و مکانیسم‌های سیگنال‌دهی را که زیربنای آن‌ها هستند، در نظر بگیریم.

4. جدول زمانی رشد و تنظیم درختکاری عصبی و تشکیل سیناپس

مورفولوژی نورون های بالغ با انبوهی از فرآیندهای بسیار منشعب که از بدن سلولی گسترش می یابند مشخص می شود. این نوریت ها در ابتدا به روشی مشابه، قبل از تخصصی شدن، به آکسون ها و دندریت ها گسترش می یابند، با تشکیل ستون فقرات بخشی از تخصص دندریتیک اواخر در نورون های خاردار [2،3،8]. مراحل درختکاری دندریتی را می توان به صورت (i) رشد (که با فاز آهسته اولیه و طویل شدن سریع متعاقب مشخص می شود)، به دنبال آن (ب) گسترش و پسرفت دینامیکی، که منجر به دوره نهایی (iii) تثبیت دندریت می شود، خلاصه می شود (شکل 2). ) [2]. علاوه بر اینهاعصبیفرآیندهای وابسته، یک دوره طولانی هرس وجود دارد که به ویژه به نشانه های محیطی وابسته است (در [1] بررسی شده است). بنابراین، یک عنصر کلیشه‌ای از درختکاری دندریتیک وجود دارد، اگرچه در زمان‌بندی رویدادها بین انواع سلول‌ها، مناطق مغز و گونه‌ها تفاوت وجود دارد.

شکل 2. نمودار شماتیک خلاصه ای از بازه زمانی مقایسه ای که در آن رویدادهای کلیدی در درختکاری دندریتی رخ می دهد. انشعاب دندریتی با تشکیل شاخه اولیه شروع می شود و بلافاصله بعد از آنعصبیمهاجرت به موقعیت نهایی خود سپس فرآیندهای انشعاب برای تشکیل شاخه های ثانویه و ثالثی و همچنین افزایش طول شاخه اتفاق می افتد. در این دوره، تشکیل اولیه خارهای دندریتیک و متعاقباً سیناپس ها می باشد. سازماندهی مجدد و تثبیت شاخه های دندریتیک، خارها و سیناپس ها نسبتاً دیر در فرآیندهای رشد رخ می دهد. چارچوب زمانی مقایسه ای این رویدادها برای موش، گوسفند، پستانداران غیرانسان و مغز انسان نشان داده شده است. E-روز جنینی، GW- هفته بارداری، P-روز پس از تولد.

4.1. پیشرفت و زمان توسعه دندریت

داده‌های جمع‌آوری‌شده از گونه‌های متعدد، الگوی کلی گسترش دندریتی را در سال‌های اولیه زندگی نشان می‌دهد، که در آن طولانی شدن شاخه‌های دندریتی و افزایش پیچیدگی شاخه‌ها با تشکیل سیناپسی مرتبط است. این فرآیند قبل از یک دوره سازماندهی مجدد و هرس سیناپسی در اوایل نوجوانی تثبیت می شود، زیرا الگوهای بزرگسالی درختکاری و اتصال سیناپسی ایجاد می شود (شکل را ببینید2). الگوهای معمولی زود انشعاب، که با رنگ‌آمیزی گلژی تجسم می‌شوند، یک دندریت اولیه آپیکال را همراه با 3 تا 9 دندریت پایه نشان می‌دهند.48]. اینها پس از تکمیل مهاجرت گسترش می‌یابند، با این که لبه مهاجرتی پیشرو به انتقال از نوریت آپیکال اولیه در این نقطه فکر می‌شود. تغییر از مهاجرت به گسترش دندریتیک، حداقل در موش، به نظر می رسد که با حذف مهار Sox11 در قشر اولیه پس از زایمان تسهیل می شود.49]. آکسون به طور کلی از یک نوریت بازال تخصص دارد، در حالی که بقیه به درخت دندریتیک کمک می کنند. در مغز انسان، اولین انشعاب دندریتی بین هفته های 16 تا 26 بارداری گزارش شده است که تا 36 هفته افزایش می یابد.50,51]، و یک ساختار دندریتیک تثبیت شده، هرچند ابتدایی، با نورون های قشر مغز 30 تا 55 درصد از حداکثر طول آنها وجود دارد.52]. درختکاری مشابه ایجاد شده در اصطلاح برای پستانداران غیر انسانی توصیف شده است [53]. در نورون‌های قشر مغز، به نظر می‌رسد دندریت‌های پایه پیچیدگی خود را زودتر از دندریت‌های آپیکال ایجاد می‌کنند، بدون اینکه ردیف‌های شاخه جدیدی در دندریت‌های بازال پس از ترم شناسایی شوند.52]. در مغز موش، این مراحل عمدتاً در اولین هفته پس از زایمان اتفاق می‌افتند، با شاخه‌هایی که تقریباً معادل اصطلاح انسانی است، در حدود روز پس از زایمان (P){0}} (به داده‌های مقایسه‌ای در [ مراجعه کنید49,54–56] به عنوان نمونه). در گوسفند، یکی دیگر از حیوانات رایج برای مدل‌سازی آسیب مغزی رشدی، درختکاری دندریتیک در قشر مغز از حدود {0}}.7-0.85 بارداری شروع می‌شود (به داده‌ها مراجعه کنید21,23,24]).

تجزیه و تحلیل نورون های لایه V در قشر جلوی مغز انسان نشان می دهد که یک مرحله سریع از گسترش و انشعاب دندریتیک وجود دارد که تا سن 5 سالگی ادامه دارد.57]. سپس یک دوره طولانی از سازماندهی مجدد پویای محلی شاخه های دندریتیک دنبال می شود. اکثر داده‌های مربوط به این دوره سازمان‌دهی مجدد پویا از مطالعات کشت سلولی یا جوندگان می‌آیند که مکانیسم‌های مولکولی تنظیم‌کننده این مراحل درختکاری دندریتیک را بررسی می‌کنند (در زیر بحث شده است). حجم قابل توجهی از کار در گورخری نیز وجود دارد که از ظرفیت تصویربرداری با گذشت زمان بهبود یافته ژنتیکی برای انتخاب رویدادهای رشدی خاص استفاده می‌کند. در حالی که این بررسی عمدتاً بر یافته‌های مغز پستانداران متمرکز است، داده‌های گورخرماهی افزوده‌ای مهم به این زمینه است و در []58]. داده های مغز موش به وضوح تشکیل شاخه های اولیه توسط P10 را نشان می دهد، با ادامه بسط شاخه های ثانویه و سوم تا حدود P40 [50]. تغییر در درختکاری دندریتی بین نواحی قشر مغز در مغز انسان نوزاد قابل تشخیص است، به نظر می رسد که ابتدا قشر حرکتی اولیه ایجاد می شود (بر اساس شناسایی دندریت های بلندتر و تعداد بیشتری از خارهای دندریتیک).59]. به نظر می رسد که تراکم سیناپسی در ناحیه بینایی و شنوایی نیز نسبتاً زود رشد می کند.60]. در هر دو اندازه گیری، به نظر می رسد که قشر پیش فرونتال در بلوغ خود عقب مانده است، با شاخه های دندریتی پیچیده تر.52] و کاهش تعداد سیناپس در اوایل زندگی [60]. داده‌های مغز شامپانزه الگوی بلوغ مشابهی را نشان می‌دهد: نورون‌ها در قشر جلوی مغز تا پس از هرس نوجوانی کم‌تر پیچیده‌تر هستند، اگرچه در نهایت پیچیدگی بیشتری در الگوی انشعاب خود نسبت به نورون‌های سایر نواحی قشر مغز نشان می‌دهند.53].

شواهد برای تفاوت های جنسی در درختکاری دندریت، از مخلوطی از مطالعات in vivo و in vitro شروع به رشد کرده است. این مطالعات پیچیدگی آشکاراً افزایش یافته ای را در سلول های دندریتیک نورون های هیپوکامپ در موش های نر در P28 در مقایسه با همتایان ماده آنها نشان می دهد.61]. این نتیجه در ابتدایی تکرار شدعصبی-گلیالکشت از بافت هیپوکامپ P{0}} در همان سویه موش و به نظر می رسد حداقل تا حدی وابسته به استروژن باشد [61]. این تفاوت ها در شکل گیری درختچه های دندریتیک بین نر و ماده ممکن است به توضیح تفاوت های جنسی شناخته شده در ارائه و تشخیص اختلالات رشد عصبی کمک کند. در حالی که مطالعه کیل و همکاران. (2017) این تفاوت های جنسی را به فعال شدن گیرنده استروژن پیوند می دهد.61]، مطالعه ای توسط Beyer و Karolczah (2000) روی دوپامینرژیک اولیه مغز میانی موشعصبیفرهنگ ها نشان می دهد که استروژن همچنین ممکن است رشد نورون ها را مستقل از آن تحریک کند

گیرنده استروژن، به جای اینکه به فسفوریلاسیون CREB مشتق از cAMP و PKA وابسته باشد [62]. علاوه بر این، شواهدی از مطالعات موش وجود دارد که نشان می دهد تفاوت های جنسی در رشد میکروگلیال (التهاب ذاتی و متعاقب آن) ممکن است به تفاوت های مشاهده شده درعصبیدرختکاری و عدد سیناپس [63].

4.2. خارهای دندریتیک و رشد سیناپسی

خارهای دندریتیک برآمدگی های غشایی میکروسکوپی هستند که بخش پذیرای پس سیناپسی سیناپس ها را در مغز تشکیل می دهند.15]. ستون فقرات حاوی انتقال دهنده های عصبی، نوروپپتیدها، گیرنده ها، مولکول های سیگنال دهنده، کانال های یونی و سایر پروتئین هایی است که در انتقال سیناپسی شرکت می کنند. دندریت های تازه تشکیل شده فاقد سیناپس و ستون فقرات هستند. در طول اسپینوژنز، برجستگی های دینامیکی انگشت مانند نازک به نام فیلوپودیا از درخت دندریتیک بیرون می آیند. این فیلوپودی ها می توانند سیناپس های نابالغ را در تماس با آکسون ها تشکیل دهند. سیناپس ها می توانند در تمام طول فیلوپودیوم و در پایه آن رخ دهند و می توانند سیناپس های متعددی را دریافت کنند.64]. همانطور که اسپینوژنز ادامه می یابد، طول و فرکانس فیلوپودیا کاهش می یابد و دندریت ها شروع به تولید خارهای قارچی شکل نازک، کلفت و بالغ از فیلوپودیای جمع شده می کنند.65].

تشکیل ستون فقرات دندریتیک روی نورون‌های خاردار به دنبال انشعاب دندریتی پس از یک تاخیر طبیعی است، با خارهای نابالغ قابل تشخیص بر روی نورون‌های هیپوکامپ انسان تا هفته 36 بارداری، زمانی که شاخه‌های دندریتی متعدد وجود دارد.50]. تشکیل ستون فقرات احتمالاً حتی زودتر در قشر مغز رخ می دهد، زیرا سیناپس ها را می توان از 27 هفتگی پس از لقاح تشخیص داد، که بسته به ناحیه قشر از 3 تا 10 سیناپس / 100 میکرومتر متغیر است.60]. تراکم سیناپسی در حدود 4 سالگی به اوج خود (~60 سیناپس در 100 میکرومتر) افزایش می یابد و سپس در دوران نوجوانی به تراکم بالغین 35 سیناپس در 100 میکرومتر کاهش می یابد.60]. در قشر موش، خارها به وضوح در حالت های نابالغ قبل از P10 وجود دارند و به وضوح تا P20 بالغ می شوند.54]. سیناپس‌ها از P5 قابل تشخیص هستند و به سرعت به یک عدد پایدار بزرگ بین P10-17 افزایش می‌یابند.66]. الگوهای تشکیل سیناپس در سراسر مغز متفاوت است و در لایه های داخلی قشر مغز (V, VI) در مقایسه با لایه های خارجی (II, III) زودتر شروع می شود و به دنبال رشد درون به بیرون قشر مغز است.60].