بخش 2: آکتئوزید با اینترلوکین مقابله می‌کند-1 -از طریق مدولاسیون پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن و مسیر سیگنال‌دهی سلولی NFκB با فرآیندهای کاتابولیک القا شده

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

HyangI Lim، 1 Do Kyung Kim، 1 Tae-Hyeon Kim، 1 Kyeong-Rok Kang،

استئوآرتریت (OA) شایع ترین بیماری دژنراتیو مفصلی با درد مزمن مفصلی است که در اثر تخریب پیشرونده غضروف مفصلی در مفاصل سینوویال ایجاد می شود.اکتئوزیدیک گلیکوزید کافئوئیل فنیل اتانوئیدی، دارای فعالیت های بیولوژیکی مختلفی مانند ضد میکروبی، ضد التهابی، ضد سرطانی، آنتی اکسیدانی، محافظ سلولی و محافظت عصبی است. علاوه بر این، تجویز خوراکیاکتئوزیددر دوز بالا باعث ایجاد سمیت ژنی نمی شود. بنابراین، هدف مطالعه حاضر بررسی اثرات آنتی کاتابولیک استاکتئوزیددر برابر استئوآرتریت و مسیر سیگنالینگ آنتی کاتابولیک آن.اکتئوزیدقابلیت زنده ماندن سلول های L929 فیبروبلاست موش مورد استفاده به عنوان سلول های طبیعی و سلول های غضروفی اولیه موش را کاهش نداد. Acteoside با سرکوب بیان و فعال شدن آنزیم تجزیه کننده غضروف مانند ماتریکس متالوپروتئیناز- (MMP-) 13، MMP{6}} و MMP، از دست دادن پروتئوگلیکان ناشی از IL در سلول های غضروفی و ​​غضروف مفصلی را خنثی کرد. -3. علاوه بر این، آکتئوزید بیان واسطه‌های التهابی مانند نیتریک اکسید سنتاز، سیکلواکسیژناز{8}}، اکسید نیتریک و پروستاگلاندین E2 را در سلول‌های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL سرکوب کرد. متعاقبا، بیان سیتوکین های پیش التهابی توسط اکتئوزید در سلول های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL کاهش یافت. علاوه بر این، آکتئوزید نه تنها فسفوریلاسیون پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن را در سلولهای غضروفی موش اولیه تیمار شده با IL-1 بلکه همچنین انتقال NFκB از سیتوزول به هسته را از طریق سرکوب فسفوریلاسیون آن سرکوب کرد. تجویز خوراکی آکتئوزید 5 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم، انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی در مدل موش مبتلا به استئوآرتریت ایجاد شده توسط بی ثباتی منیسک داخلی را کاهش داد. یافته های ما نشان می دهد که اکتئوزید یک عامل یا مکمل بالقوه آنتی کاتابولیک برای تضعیف یا جلوگیری از انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی است.

لطفاً اینجا را کلیک کنید تا به قسمت 1 برگردید

اکتئوزید از سیستانچ

4. بحث

مفصل سینوویال (دیارتروز) یک ساختار تشریحی پیچیده متشکل از چندین نوع بافت مختلف است که در فضای بالقوه بین استخوان‌ها قرار گرفته‌اند تا از طریق خنثی کردن شدت‌های مختلف بارگذاری مکانیکی و کنترل حرکات ظریف، تحرک و ثبات در بدن را فراهم کنند [16] . همانطور که جمعیت سالمندان در سراسر جهان در حال افزایش است، OA به عنوان یک بیماری دژنراتیو همراه با مشکلات روانی و اجتماعی-اقتصادی که باید فوراً حل شوند، در حال ظهور است [17]. متأسفانه، هنوز هیچ داروی مؤثری برای OA وجود ندارد. بنابراین، پیشگیری از دژنراسیون غضروف مفصلی برای حفظ عملکردهای مکانیکی مفصل مرتبط با اجازه تحرک و ثبات بدن مهم‌ترین عامل است.

به طور کلی، مفصل سینوویال از دو استخوان برای ایجاد ثبات و حمایت از ماهیچه توسط رباط و تاندون تشکیل شده است و توسط یک کپسول مفصلی فیبری سینوویال پر از مایع سینوویال احاطه شده است تا اصطکاک بین غضروف های مفصلی واقع در سطوح مفصلی استخوان های متصل را کاهش دهد. [16]. به خصوص، ماتریکس خارج سلولی (ECM) غضروف مفصلی عمدتاً از کلاژن نوع II و پروتئوگلیکان ها تشکیل شده است که توسط سلول های تخصصی به نام کندروسیت سنتز و تنظیم می شوند. هموستاز غضروف مفصلی دقیقاً بین آنابولیسم (سنتز ECM) و کاتابولیسم (دژنراسیون ECM) در مفاصل سینوویال متعادل است [18]. به طور کلی، عوامل کاتابولیک مانند سیتوکین های پیش التهابی و واسطه های التهابی از طریق بیان آنزیم های تخریب کننده غضروف مانند متالوپروتئیناز ماتریکس (MMPs) و متالوپروتئیناز-motponinase با ترومبوها (مثل متالوپروتئیناز-AMT) با ترومبوها، انحطاط تدریجی غضروف مفصلی را القا می کنند. دروسیت ها [18]. از این رو، استراتژی‌های بیوشیمیایی اخیر برای جلوگیری یا تضعیف انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی، سرکوب آنزیم‌های تجزیه‌کننده غضروف، سیتوکین‌های پیش‌التهاب‌کننده و واسطه‌های التهابی را بر اساس ایمنی‌های بیولوژیکی طولانی‌مدت در مفاصل سینوویال هدف قرار داده‌اند. مطالعات اخیر نشان می‌دهد که محصولات طبیعی که از طب گیاهی یا شرقی نشأت می‌گیرند، دارای ایمنی‌های بیولوژیکی طولانی مدت، خواص ضد التهابی و آنتی‌اکسیدانی هستند و ممکن است سلامت مفاصل و مدیریت OA را از طریق سرکوب انتشار سیتوکین‌های پیش التهابی ارتقا دهند [21].

عصاره سیستانچ: اکتئوزید

آکتئوزید (به نام ورباسکوزید؛ C29H36O15) یک گلیکوزید است که از گل ها یا برگ های بسیاری از گیاهان گیاهی مانند Scrophularia ningpoensis جدا شده است.Cistanche deserticola، Digitalis purpurea و Osmanthus fragrans [22، 23]. اخیرا هن و همکاران. گزارش داد که غلظت بالای (100 گرم در میلی لیتر) اکتئوزید جدا شده از برگ های Plantago australis نه تنها سمیت سلولی کمتری را در سلول های همستر چینی V79 که به عنوان یک سلول طبیعی استفاده می شود نشان داد، بلکه فعالیت های جهش زا یا ژنوتوکسیک و خواص فوتوتوکسیک نداشت [6] . علاوه بر این، پروکاتی و همکاران. گزارش داده اند که آزمایش سیتوژنتیک in vivo که 5 میلی گرم بر کیلوگرم اکتئوزید را به خرگوش (Oryctolagus cuniculus) به مدت 80 روز تغذیه می کند، هیچ سمیتی را با هیچ گونه فعالیت جهش زا دیگری نشان نداد و در نتیجه هیچ سمیت سلولی برای حیوانات ایجاد نشد [24]. این مطالعات نشان می دهد که اکتئوزید یک ماده فعال زیستی است که می تواند در رژیم غذایی حیوانات و انسان استفاده شود [6، 24]. همانطور که در شکل 2 نشان داده شده است، مشابه مطالعات قبلی، 100 میکرومولار (62.459 میکروگرم در میلی لیتر) اکتئوزید بر قابلیت زنده بودن رده سلولی فیبروبلاست L929 موش استفاده شده به عنوان سلول طبیعی و غضروفی موش اولیه در مطالعه حاضر تأثیری نداشت. از این رو، این داده ها نشان می دهد که اکتئوزید ممکن است ایمنی بیولوژیکی بالقوه را تضمین کند و می تواند به عنوان یک مکمل استفاده شود. ECM، مقدار زیادی تا 98 درصد از حجم غضروف، یک شبکه بسیار سازمان یافته از هیالورونان، پروتئوگلیکان ها و کلاژن نوع II است [25]. به خصوص، پروتئوگلیکان ها پروتئین هایی هستند که با گلیکوزآمینوگلیکان سولفاته گلیکوزیله می شوند تا یک شبکه تجمعی را تشکیل دهند که یک چگالی بار ساکن را برای مقابله با نیروهای فشاری در طول عملکرد مکانیکی مفاصل سینوویال ایجاد می کند [25]. از این رو، از دست دادن پروتئوگلیکان در غضروف مفصلی مفاصل سینوویال منجر به ناتوانی عملکرد مفصل مکانیکی می شود [25]. تخریب غضروف مفصلی به دلیل از دست دادن پروتئوگلیکان منجر به عدم تعادل بین فرآیندهای آنابولیک و کاتابولیک می شود. از این رو، استراتژی های بیولوژیکی اخیر مرتبط با بازسازی غضروف مفصلی و پیشگیری یا تضعیف انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی، افزایش فرآیند آنابولیک از طریق سنتز اجزای اصلی غضروف مفصلی مانند پروتئوگلیکان و کلاژن نوع II و افزایش غضروف مفصلی را در نظر گرفته است. فرآیند ضد کاتابولیک در برابر عوامل کاتابولیک مانند سیتوکین های پیش التهابی، واسطه های التهابی و فاکتورهای رشد کاتابولیک. همانطور که در شکل 3 نشان داده شده است، آکتئوزید نه تنها محتوای پروتئوگلیکان را از طریق مقابله با سیتوکین IL پیش التهابی بازیابی کرد{22}}کاهش پروتئوگلیکان را در سلولهای غضروفی اولیه موش صحرایی ایجاد کرد، بلکه از دست دادن پروتئوگلیکان در بافت غضروف مفصلی تحت درمان را نیز سرکوب کرد{22} 23}} به مدت 7 روز. در مجموع، این داده‌ها به طور مداوم نشان می‌دهند که آکتئوزید ممکن است از تخریب پیشرونده غضروف مفصلی از طریق مقابله با فرآیند کاتابولیک ناشی از سیتوکین پیش التهابی در غضروف مفصلی مفصل سینوویال محافظت یا کاهش دهد.

افزایش آنزیم های تجزیه کننده غضروف از جمله MMP-1، MMP-3، MMP{3}}، ADMITS-4 و ADAMTS-5 در مایع سینوویال بیماران مبتلا به OA آنزیم های کلیدی مسئول انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی از طریق تخریب کلاژن و جزء ECM [26، 27]. از این رو، به نظر می رسد مهار بیان و فعال سازی MMP یک استراتژی درمانی جذاب برای جلوگیری و کاهش انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی برای حفظ عملکرد مکانیکی مفاصل سینوویال باشد [26]. در مطالعه حاضر، اکتئوزید به طور موثر بیان و فعال شدن آنزیم تجزیه کننده غضروف را در سلولهای غضروفی اولیه موش تحت درمان با سیتوکین IL پیش التهابی{11}} سرکوب کرد، همانطور که در شکل 4 نشان داده شده است. غضروف مفصلی با سرکوب بیان و فعال شدن غضروف مفصلی در مفصل سینوویال با شرایط کاتابولیک.

واسطه های التهابی مانند iNOS، NO، COX{0}} و PGE2 جزء جدایی ناپذیر پاتوژنز OA هستند [28]. به خصوص، سیتوکین های پیش التهابی مانند IL{3}} و TNF تولید NO و PGE2 را به ترتیب از طریق افزایش iNOS و COX2 در مفصل سینوویال با OA تنظیم می کنند [29، 30]. NO افزایش یافته از سنتز اجزای ECM مانند کلاژن نوع II و پروتئوگلیکان جلوگیری می کند. علاوه بر این، افزایش PGE2 از تکثیر سلول های غضروفی جلوگیری می کند و سنتز ECM را کاهش می دهد [28]. از این رو، سرکوب واسطه های التهابی ممکن است انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را از طریق مهار کاهش ECM در مفصل سینوویال با OA کاهش دهد. در مطالعه حاضر، اکتئوزید به طور موثری تنظیم مثبت واسطه های التهابی را همانطور که در شکل 5 نشان داده شده است، سرکوب کرد. این داده ها به طور مداوم نشان می دهد که اکتئوزید ممکن است انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را از طریق سرکوب واسطه های التهابی در مفصل سینوویال کاهش دهد.

علاوه بر این، بیان بیش از حد سیتوکین های پیش التهابی توسط سینوویوم ملتهب و سلول های غضروفی یک عامل بیماریزای مهم در پاتوژنز OA است. به خصوص، تصور می شود که بیان سیتوکین پیش التهابی توسط غشای سینوویال در مرحله شروع OA ایجاد می شود. به‌طور متوالی، سیتوکین‌های پیش‌التهابی تنظیم‌شده، سلول‌های غضروفی را برای بیان بیان خود و سنتز آنزیم‌های تخریب‌کننده غضروف، کموکاین‌ها و واسطه‌های التهابی فعال می‌کنند [31]. بنابراین، سرکوب سیتوکین های پیش التهابی می تواند از OA جلوگیری کند و ممکن است از طریق مهار سایر سیتوکین های پیش التهابی، واسطه های التهابی و آنزیم های تخریب کننده غضروف، انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی را کاهش دهد. در مطالعه حاضر، اکتئوزید تولید سیتوکین های پیش التهابی مانند CINC{3}}، CINC{4}}، CNTF، فراکتالکین، IL{5}}، IL-1، لپتین، MCP را سرکوب کرد. همانطور که در شکل 6 نشان داده شده است، {7}}، MIP-3، و -NGF در سلول‌های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL{10}} در مقایسه با IL{11}} به تنهایی.

گوز و همکاران گزارش کرد که CINC{0}} به طور قابل توجهی در سلول های غضروفی تحت درمان با IL-1 مشابه مطالعه ما [32] افزایش یافته است. با این حال، یک مطالعه اخیر نشان داد که پردازش نخاعی ورودی های دردناک در طول پاتوژنز OA به شدت تغییر می کند [33]. با توجه به درد مفاصل، CINC{4}} و CINC{5}} به طور قابل توجهی در شاخ پشتی ستون فقرات حیوانات OA ایجاد شده توسط تزریق داخل مفصلی یودواستات مونوسدیم به مفصل زانو تنظیم مثبت شدند [34، 35]. اگرچه نقش پاتوفیزیولوژیک CINC-2 و CINC-3 در پاتوژنز OA هنوز تا حد زیادی ناشناخته است، این مطالعات نشان می‌دهد که بیان CINC-2 و CINC-3 در پشتی ستون فقرات شاخ در شرایط OA ممکن است با ایجاد درد مفاصل در طول پاتوژنز OA مرتبط باشد.

گیاه سیستانچ

CNTF که یک عامل نوروتروپیک پرتوان است و با خانواده سیتوکین‌ها مرتبط است که شامل IL{0}}، IL-11، خانواده مهارکننده لوکمیایی و انکوستاتین است، برای حفظ هموستاز استخوان از طریق پیوند می‌شود و سیگنال می‌دهد. زیر واحد هسته گیرنده gp130 [36]. اگرچه عملکرد بیولوژیکی CNTF هنوز تا حد زیادی در OA ناشناخته است، مطالعات اخیر نشان داده است که سیگنال دهی CNTF-gp130 ممکن است با بازسازی استخوان پاتولوژیک مشهود در آرتریت روماتوئید (RA)، بیماری پریودنتال، اسپوندیلوآرتروپاتی و OA از طریق تنظیم تمایز و OA مرتبط باشد. فعالیت استئوبلاست، استئوکلاست و کندروسیت [36]. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر نشان داد که -NGF، یک عامل نوروتروفیک درگیر با تنظیم فیزیولوژیکی سلول های عصبی، در خون و مایع سینوویال در بیماران مبتلا به OA تنظیم می شود [37]. با این حال، چندین مطالعه گزارش کرده اند که محاصره NGF باعث کاهش درد OA می شود [38-40]. بنابراین، فاکتورهای نوروتروفیک شامل CNTF و NGF نه تنها به عنوان عوامل خطر بیماریزای پیشرفت OA در نظر گرفته می شوند، بلکه ارتباط عصبی بین دژنراسیون پیشرونده غضروف مفصلی و ایجاد درد مزمن OA را نیز فراهم می کنند. علاوه بر این، به عنوان یک مولکول هدفمند درمانی برای کاهش درد مزمن OA در نظر گرفته شده است.

فراکتالکین که با نام کموکاین CX3CL1 نیز شناخته می‌شود، در سلول‌های غضروفی مفصلی انسان بالغ و موش صحرایی تحت درمان با IL-1 به طور فراوان بیان می‌شود. مطالعات اخیر گزارش داده اند که فراکتالکین بیان MMP{5}} را از طریق مسیرهای سیگنالینگ سلولی CX3CR1، c-Raf، MEK، ERK و NFκB در بافت سینوویال به دست آمده از بیماران مبتلا به OA ارتقا می دهد [43]. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل متیلاسیون DNA در گستره ژنومی در غضروف های OA نشان داد که ژن فراکتالکین نه تنها هیپومتیله شده است، بلکه دائماً با بیان mRNA آن همبستگی دارد [44]. MCP{12}}، عضوی از خانواده کموکاین ها برای القای التهاب، تحریک کموتاکسی و مهاجرت ترانس اندوتلیال مونوسیت به ضایعه التهابی است. اخیرا زو و همکارانش گزارش کرده اند که گیرنده 2 MCP{13}} و کموکاین (موتیف CC) با تخریب غضروف مفصلی از طریق بیان MMP{16}} و افزایش OA درگیر هستند.

آپوپتوز کندروسیت [45]. علاوه بر این، MIP{1}} که کموکاین CCL20 نیز نامیده می‌شود، به وفور در غضروف مفصلی بیماران مبتلا به OA بیان می‌شود و از طریق بیان آنزیم‌های تخریب‌کننده غضروف مانند MMP{4}} و MMP، تخریب پیشرونده غضروف مفصلی را افزایش می‌دهد. -3، واسطه التهابی مانند PGE2، و سیتوکین پیش التهابی IL-6 [46]. از این رو، کموکاین‌هایی مانند فراکتالکین، MCP{9}} و MIP{10}} نیز یک عامل خطر پاتوفیزیولوژیک برای شروع پیشرفت OA در نظر گرفته شده‌اند.

لپتین یک هورمون پپتیدی متعلق به آدیپوکین ها است که سیتوکین هایی هستند که توسط بافت چربی ترشح می شوند [47]. مطالعات اخیر گزارش داده اند که سطح لپتین نه تنها در بدن انسان با چاقی به طور قابل توجهی افزایش می یابد، بلکه در سرم و مایع سینوویال جمع آوری شده از بیماران مبتلا به OA که با شدت OA در ارتباط است، افزایش می یابد [48]. از این رو، مطالعات اخیر نشان داده اند که بیان لپتین و گیرنده آن به طور مثبت به عنوان یک عامل خطر مرتبط با ایجاد OA در نظر گرفته شده است [49-51]. [52]

خانواده IL-1، از جمله IL-1 و IL-1، کلیدی ترین سایتوکین مرتبط با پاتوژنز OA در نظر گرفته می شود که فرآیند کاتابولیک التهابی همراه با سایر عوامل کاتابولیک مانند پیری را القا می کند. چاقی و آسیب مفاصل تروماتیک [53]. به طور کلی، سطح خانواده IL{4}} در مایع سینوویال، غشای سینوویال، غضروف مفصلی و استخوان زیر غضروفی در مفصل سینوویال بیماران مبتلا به OA افزایش می‌یابد [54]. پس از اینکه خانواده IL{6}} به گیرنده‌های خود متصل می‌شوند، انحطاط تدریجی غضروف مفصلی را با بیان سایر سایتوکاین‌ها، کموکین‌ها، مولکول‌های چسبنده، واسطه‌های التهابی و آنزیم‌های تجزیه‌کننده غضروف از طریق فسفوریلاسیون نشانه‌های سلولی نشان می‌دهد. عوامل رونویسی مانند NFκB و MAPKs [54]. همانطور که در شکل 7 نشان داده شده است، اکتئوزید نه تنها فسفوریلاسیون ERK1/2، p38، و JNK را کاهش می دهد، بلکه فسفوریلاسیون NFκB را در سلول های غضروفی موش اولیه تیمار شده با IL{14}} مهار می کند. علاوه بر این، شکل 8 نشان می‌دهد که اکتئوزید انتقال NFκB از سیتوزول به هسته را در سلول‌های غضروفی اولیه موش تحت درمان با IL مهار می‌کند. بنابراین، نتایج ما به طور مداوم نشان می‌دهد که اکتئوزید با اثرات کاتابولیک ناشی از IL مانند بیان آنزیم‌های تجزیه‌کننده غضروف و تولید سیتوکین‌های پیش التهابی و واسطه‌های التهابی از طریق غیرفعال‌سازی مسیر سیگنال‌دهی سلولی مانند MAPK مقابله می‌کند. NFκB در سلولهای غضروفی موش اولیه اخیراً مشابه مطالعه ما، Qiao و همکاران. گزارش کرده اند که اکتئوزید پاسخ التهابی را در حیوانات ناشی از OA مهار می کند [55]. آنها سرکوب سیتوکین های التهابی را از طریق غیر فعال کردن مسیر سیگنالینگ JAK/STAT در بافت سینوویال حیوانات OA ناشی از DMM نشان دادند که تزریق داخل صفاقی اکتئوزید به آنها داده شد [55]. با این حال، برای تخمین اثربخشی اکتئوزید به عنوان یک مکمل پیشگیری کننده استئوآرتریت، اکتئوزید به صورت خوراکی به حیوانات OA ناشی از DMM در مطالعه حاضر تجویز شد. پس از آن، تغییر غضروف مفصلی همانطور که در شکل 9 نشان داده شده است از نظر بافت شناسی ارزیابی شد. ارزیابی بافت شناسی ما نشان داد که تجویز خوراکی اکتئوزید به طور مداوم از انحطاط پیشرونده غضروف مفصلی از طریق مهار از دست دادن پروتئوگلیکان در حیوانات OA ناشی از DMM جلوگیری می کند.

سیستانش اکتئوزید

5. نتیجه گیری ها

یافته های ما نشان می دهد که اکتئوزید قادر به تجویز خوراکی است و ممکن است به عنوان یک مکمل موثر برای پیشگیری یا کاهش OA بر اساس ایمنی بیولوژیکی و اثرات ضد کاتابولیک در برابر سیتوکین های پیش التهابی استفاده شود.

منابع

[1] JS Di Chen، W. Zhao، T. Wang، L. Han، JL Hamilton، و H.-J. من، "استئوآرتریت: به سوی درک جامع مکانیسم پاتولوژیک"، تحقیقات استخوان، جلد. 5، نه 1,2017.

[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni, and A. Mobasheri, "استئوآرتریت در قرن بیست و یکم: عوامل خطر و رفتارهایی که بر شروع و پیشرفت بیماری تأثیر می گذارند" مجله بین المللی Molec - ular Sciences, vol. 16، شماره 12، صفحات 6093-6112، 2015.

[3] A. Ghouri و PG Conaghan، "چشم انداز درمان در استئوآرتریت"، Calcied Tissue International، 2020.

[4] B. Klimek, "6'-0-Apiosyl-verbascoside in the Flowers of mullein (Verbascum species)," Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53، شماره 2، صص 137-140، 1996.

[5] F. Pardo, F. Perrich, L. Villarroel, and R. Torres, "Isolation of verbascoside, an antimicrobial construction of Buddleja Globo," Journal of Ethnopharmacology, vol. 39، شماره 3، ص. 221- 222، 1993.

[6] JG Henn, L. Stefens, ND de Moura Sperotto, et al., "ارزیابی سم شناسی یک عصاره هیدرواتانولی استاندارد شده از برگ Plantago australis و ترکیب اصلی آن ورباسکوزید" Journal of Ethnopharmacology, vol. 229، صفحات 145-156، 2019.

[7] M. Khullar، A. Sharma، A. Wani و همکاران، "Acteoside پاسخ های التهابی را از طریق مسیر NFkB در آسیب کبدی ناشی از الکل بهبود می بخشد." International Immunopharmacology، جلد. 69، صفحات 109-117، 2019.

[8] TW Hwang، DH Kim، DB Kim و همکاران، "اثر ضد سرطانی سینرژیک شیمی درمانی گلیوبلاستوما مبتنی بر اکتئوزید و تموزولوماید"، مجله بین المللی پزشکی مولکولی، جلد. 43، شماره 3، صفحات 1478- 1486، 2019.

[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., "Antioxidation and cytoprotection of acteoside and مشتقات آن: مقایسه و شیمی مکانیکی" Molecules, vol. 23، شماره 2، ص. 498, 2018.

[10] M. Li، F. Zhou، T. Xu، H. Song و B. Lu، "Acteoside در برابر آسیب نورون دوپامینرژیک ناشی از OHDA از طریق مسیر سیگنالینگ Nrf{3}ARE محافظت می کند، مواد غذایی و سم شناسی شیمیایی، جلد. 119، صفحات 6-13، 2018.