برای اطلاعات بیشتر لطفا تماس بگیرید:emily.li@wecistanche.com

برای قسمت 1 اینجا را کلیک کنید

Cistanche deserticola اثرات زیادی دارد، برای اطلاعات بیشتر اینجا را کلیک کنید

Acteoside بر استئوبلاستوژنز در سلول های مغز استخوان تأثیر نمی گذارد

روله ازاکتئوزیددر تمایز استئوبلاستی بیشتر با استفاده از سلول های مغز استخوان مورد بررسی قرار گرفت. همانطور که در شکل 10A نشان داده شده است، درمان DAG تعداد سلول های قرمز رنگ آمیزی شده با آلیزارین را افزایش داد و 10 میلی مولار تغییر نکرد.اکتئوزیدپیش فرآوری. مقدار رنگ موجود نشان داد که ترکیب شده استاکتئوزیدو تیمار DAG تغییری در کانی سازی ایجاد نکرد (شکل 10B). به طور مشابه، افزایش های ناشی از DAG در محتوای کلسیم داخل سلولی (شکل 10C) و سطوح mRNA (شکل 10D) نشانگرهای اختصاصی استخوان، مانند Runx2، osterix، BSP، و OC، تحت تأثیر پیش تیمار بااکتئوزید.

بحث

بازسازی استخوان به شدت توسط تعادل بین تشکیل استخوان توسط استئوبلاست ها و تحلیل استخوان توسط استئوکلاست ها تنظیم می شود. تحلیل طولانی مدت و بیش از حد استخوان باعث عدم تعادل چرخش اسکلتی و در نتیجه بیماری های جذب استخوان می شود. برای بررسی اثرات اکتئوزید بر استئوکلاستوژنز، از دو ماکروفاژ، BMMهای کشت اولیه و سلول‌های RAW264.7 استفاده کردیم. این سلول ها با RANKL برای تمایز به استئوکلاست ها در حضور و غیاب تحریک شدنداکتئوزید. ما برای اولین بار این را نشان دادیماکتئوزیداز تمایز و تشکیل استئوکلاست ها جلوگیری می کند. خود آکتئوزید در غلظت‌های مورد بررسی باعث کاهش زنده‌مانی ماکروفاژهای کشت‌شده اولیه در هر دو شرایط رشد و تمایز نشد.اکتئوزیددرمان همچنین فعالیت جذب استئوکلاست های بالغ را کاهش داد. این نتایج نشان می دهد کهاکتئوزیدتشکیل استئوکلاستیک از ماکروفاژها و فعالیت تحلیل استئوکلاست را سرکوب می کند. نتایج حاصل از سیستم کشت ما، که شامل استئوبلاست‌ها یا سلول‌های استرومایی نمی‌شود، همچنین نشان می‌دهد که اکتئوزید با اثر مستقیم بر پیش سازهای استئوکلاست از تشکیل استئوکلاست جلوگیری می‌کند. RANKL MAPK‌هایی از جمله p38، ERK و JNK را فعال می‌کند. این سه کیناز در تمایز اولیه استئوکلاستیک نقش دارند و بنابراین مهار آنها از نظر دارویی یا با ترانسفکشن JNK منفی غالب، استئوکلاستوژنز ناشی از RANKL را سرکوب می‌کند [29]. نتایج ما نشان داد که پیش تیمار اکتئوزید تمام این کینازها را مهار می‌کند، که نشان‌دهنده کاهش غیراختصاصی MAPKها است. این نتیجه تا حدی با گزارش قبلی متفاوت بود که EGCG، ترکیب اصلی ضد التهابی در سه راهی سبز، به طور خاص فعال‌سازی JNK را بدون تأثیر یا فعال‌سازی p38 در BMM‌های تحریک‌شده با RANKL کاهش داد [7]. Paeonol، یک ترکیب ضد التهابی مشتق شده از یک گیاه چینی، همچنین گزارش شده است که ERK و p38 را مهار می کند، اما فسفوریلاسیون ناخواسته را در سلول های RAW264.7 تحریک شده با RANKL [30]. در مقابل، سیلیبینین، یک مهارکننده جدید در استخوان، فعال‌سازی p38، ERK و JNK را کاهش داد [31]. این یافته ها نشان می دهد که اثرات ترکیبات ضد جذب بر فعال سازی MAPK توسط RANKL به ترکیب بستگی دارد، اگرچه هر سه MAPK در استئوکلاستوژنز اولیه نقش دارند. با توجه به مشاهده ای کهاکتئوزیدکاهش سطح p-JNK در BMM های تحریک شده با RANKL، حتی در 1 میلی متر، انسداد JNK به جای MAPK یا ERK p38 یک رویداد خاص تر به نظر می رسد دراکتئوزید-ضد استئوکلاستوژنز با واسطه در سلول ها. با اينكهاکتئوزیددر همان غلظت تعداد استئوکلاست ها در BMM ها کاهش پیدا نکرد، کاهش قابل توجهی در تشکیل گودال وجود داشت.اکتئوزیدرفتار. ما همچنین دریافتیم که پیش درمانی با SP600125، یک مهارکننده دارویی خاص برای JNK، به طور چشمگیری از تشکیل استئوکلاست ها جلوگیری می کند (داده ها نشان داده نشده است). در مجموع، این یافته ها نشان می دهد که سیگنال دهی با واسطه JNK ارتباط نزدیکی بااکتئوزیدسرکوب واسطه استئوکلاستوژنز تحریک شده توسط RANKL. سیگنال دهی NF-kB رویدادهای سلولی را تنظیم می کند، از جمله آپوپتوز، پیشرفت چرخه سلولی، چسبندگی سلولی، تولید سیتوکین و بقا در ماکروفاژها [32]. سیگنال دهی NF-kB همچنین برای رشد استئوکلاست مورد نیاز است، که با ظهور استئوپتروز در موش های NF-kB-knockout نشان داده شده است [33،34]. بنابراین، مهار NF-kB به عنوان یک هدف موثر برای عوامل ضد جذب برای کاهش فعالیت استئوکلاست‌ها و درمان پوکی استخوان پیشنهاد می‌شود. اصلاح پس از ترجمه پروتئین های زیرخانواده NF-kB در تعدیل فعالیت NF-kB بسیار مهم است. به خصوص، فسفوریلاسیون زیرواحد p65 و کیناز IkB برای NF-kB برای القای استئوکلاستوژنز حیاتی است [7]. یافته‌های فعلی ما نشان داد که تحریک RANKL باعث افزایش فعالیت اتصال DNA NF-kB و فسفوریلاسیون زیرواحد p65 و Ikea در سلول‌های BMM و RAW264.7 می‌شود. پیش درمانی بااکتئوزیداین افزایش های ناشی از RANKL را مهار کرد که منجر به کاهش فعالیت NF-kB می شود. در نتیجه، این نتایج نشان می‌دهد که علاوه بر MAPKها، سیگنال‌دهی NF-kB هدف اصلی است.اکتئوزیددر مهار تمایز و تشکیل استئوکلاست از ماکروفاژهای تحریک شده با RANKL. علاوه بر سیگنال دهی NF-kB، مسیر c-Fos/c-Jun/NFATc1 نقش کلیدی در توسعه استئوکلاست ایفا می کند، بنابراین فقدان هر یک از این پروتئین ها می تواند استئوکلاستوژنز را متوقف کند. در این مطالعه، ما دریافتیم که اکتئوزید از بیان c-Fos و NFATc1 ناشی از RANKL در سطوح mRNA و پروتئین جلوگیری می کند. JNK یککیناز بالادست c-Jun، که برای بیان NFATc1 و استئوکلاستوژنز در پاسخ به RANKL لازم است [29]. مسدود کردن مسیر JNK/c-Jun با یک مهارکننده JNK، تشکیل استئوکلاست ناشی از RANKL و بیان c-Fos و NFATc1 را کاهش داد [7]. نتایج ما و یافته‌های قبلی نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی با واسطه JNK توسط اکتئوزید ارتباط نزدیکی با جلوگیری از c-Fos و NFATc1 با واسطه RANKL دارد.

بیان، که تمایز استئوکلاست ها را در ماکروفاژها سرکوب می کند. تفاوت در اثرات اکتئوزید بر سلول های BMM و RAW264.7 حداقل تا حدی به دلیل تفاوت در حساسیت به مهار JNK است. TNF-a می تواند استئوکلاستوژنز را مستقل از سیگنال دهی RANKL-RANK القا کند [37]. IL{5}} یک واسطه قوی برای تخریب پاتولوژیک استخوان ناشی از کمبود یا التهاب استروژن است[7]. اختلال در گیرنده نوع I IL-1 یا سیگنال دهی IL-1 می‌تواند از دست دادن استخوان ناشی از اوارکتومی [38] یا آرتریت روماتوئید [39] را معکوس کند. این مطالعه تواناییاکتئوزیدبرای کاهش تولید سایتوکین های التهابی مانند TNF-a، IL{1}}b، و IL-6 در ماکروفاژها. تصور می‌شود که آکتئوزید با سرکوب سیگنال‌دهی کیناز p38 و ERK، تولید سیتوکین‌های التهابی را مهار می‌کند، زیرا فعال کردن ERK1/2، p38 MAPK یا هر دو برای تولید این سیتوکین‌ها در ماکروفاژها توسط لیپوپلی‌ساکارید مورد نیاز است [40،41]. لوتئولین، یک ترکیب التهابی، همچنین گزارش شده است که تولید واسطه های التهابی را با مهار فعال سازی MAPK p38 سرکوب می کند [42]. در این مطالعه، ما همچنین دریافتیم که آکتئوزید از دست دادن استخوان را در موش های تخمدان برداشته شده کاهش می دهد، همانطور که با حداکثر نیروی شکست بازیابی شده مشهود است. در قسمت میانی استخوان ران راست و ناپدید شدن استخوان قشر پوکی استخوان. دهانیاکتئوزیدتجویز افزایش های ناشی از تخمدان برداری در سطوح IL-1b و IL{3}} سرم را کاهش داد، اما نه ALP. افزایش سطوح سرمی کلسیم، TRAP و OC در OVX نیز با درمان خوراکی با اکتئوزید مهار شد که نشان می‌دهد کهاکتئوزیدتغییر نشانگرهای زیستی خاص برای تشکیل استخوان و همچنین جذب را کاهش می دهد. از آنجایی که پوکی استخوان با کاهش تراکم توده و تخریب ریزمعماری استخوان ترابکولار مشخص می شود، از دست دادن استخوان ترابکولار ناشی از OVX و تغییر پارامترهای مورفومتریک به طور قابل توجهی توسط خوراکی مهار شد.اکتئوزیدمدیریت. این یافته ها نشان می دهد کهاکتئوزیدممکن است به عنوان یک عامل ضد جذب برای درمان پوکی استخوان با معکوس کردن فعال سازی نامتعادل استئوکلاست استفاده شود. با این حال، استئوبلاست ها عامل اصلی تشکیل استخوان جدید هستند. بنابراین یک عامل قادر به افزایش تکثیر یا تمایز استئوبلاست برای تقویت تشکیل استخوان مورد نیاز است [30]. در مقابل، ما متوجه شدیم که اکتئوزید بر تمایز یا معدنی شدن استئوبلاست در سلول‌های مغز استخوان تحت درمان با DAG تأثیری ندارد. در مجموع، نتایج ما نشان می‌دهد که اکتئوزید اثر ضد تحلیل دارد اما مستقیماً بر تشکیل استخوان تأثیر نمی‌گذارد. آزمایش‌های دقیق‌تری برای تجزیه و تحلیل پارامترهای خاص استخوان در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی مورد نیاز است تا مشخص شود آیا آکتئوزید برای استئوبلاستوژنز مفید است یا خیر. مطالعه حاضر اثر مهاری اکتئوزید را بر تمایز استئوکلاست ها و تحلیل استخوان با سرکوب MAPKs و چندین فاکتور رونویسی مانند NF-kB، c-Fos و NFATc1 برجسته می کند. داده‌ها دو مکانیسم احتمالی را نشان می‌دهند که توسط آن اکتئوساید این مزایا را دارد. یک احتمال این استاکتئوزید

به دلیل پتانسیل آنتی اکسیدانی آن، استئوکلاستوژنز را مهار می کند. مطالعات متعدد نشان داده اند که تولید ROS با واسطه گیرنده ممکن است به عنوان یک واسطه سیگنالینگ پایین دست عمل کند [43-45]. تعداد کمی از کینازها و فاکتورهای رونویسی به حالت ردوکس سلولی حساس هستند که بر رویدادهای مختلف سلولی تأثیر می گذارد. RANKL تولید ROS را تحریک می کند، که واسطه پاسخ های سلولی ناشی از RANKL برای تمایز استئوکلاست [24]. پیش درمانی با آنتی اکسیدان هایی مانند N-استیل سیستئین و گلوتاتیون، از تولید ROS با واسطه RANKL جلوگیری کرد، که نشان می دهد آنتی اکسیدان ها از دست دادن استخوان را با کاهش تولید مثل ناشی از RANKL کاهش می دهند [24]. مطابق با این یافته‌ها، مطالعه حاضر نشان می‌دهد که اکتئوزید ROS داخل سلولی تولید شده در BMMs در طول تمایز استئوکلاست‌ها را به شیوه‌ای وابسته به دوز کاهش می‌دهد. این مشاهدات نشان می دهد که مهار استئوکلاستوژنز حداقل تا حدی به دلیل پتانسیل آنتی اکسیدانی است.اکتئوزید. ما همچنین پیشنهاد می‌کنیم که اکتئوزید ممکن است هجوم Ca2 به علاوه را کاهش دهد و در نتیجه استئوکلاستوژنز را سرکوب کند. اخیراً گزارش شده است که Acteoside با تنظیم کردن سیگنالینگ/NFAT و JNK در سلول های بازوفیل آلرژی نوع I را مهار می کند [46]. گیرنده حسگر کلسیم ارتباط نزدیکی با تنظیم استئوکلاستوژنز دارد [47]. این رابطه نشان می دهد که یک کانال کلسیم درگیر استاکتئوزیدمهار تمایز و تشکیل استئوکلاست ها

با این حال، مطالعات بیشتری برای کشف مکانیسم های دقیق مورد نیاز استاکتئوزیدبه عنوان یک عامل ضد جذب از طریق تعدیل Ca2 به اضافه هموستاز عمل می کند. در نتیجه، یافته های فعلی ما نشان می دهد کهاکتئوزیدتمایز استئوکلاست های ناشی از RANKL از BMM و ماکروفاژهای RAW264.7 را مهار می کند و جذب استخوان توسط استئوکلاست های بالغ را سرکوب می کند.اکتئوزیدهمچنین از فعال‌سازی سه MAPK معروف و فاکتورهای رونویسی مانند NF-kB، c-Fos و NFATc1 و همچنین از تولید سایتوکین‌های التهابی مانند TNF-a، IL{6}}b جلوگیری می‌کند. و IL-6.

علاوه بر این، تجویز خوراکی ازاکتئوزیدپوکی استخوان ناشی از تخمدان را کاهش می دهد، اگرچه بر استئوبلاستوژنز سلول های مغز استخوان تأثیر نمی گذارد. در مجموع، این یافته‌ها نشان می‌دهند که سمت CTE نقش مفیدی در کاهش تشکیل و فعالیت استئوکلاست‌ها به‌عنوان یک عامل ضد جذب قوی دارد.

اطلاعات پشتیبانی

شکل S1 ساختار شیمیایی اکتئوزید.(TIF)

شکل S2 Acteoside از تشکیل گودال ناشی از RANKL در BMMها جلوگیری می کند.

BMMها با دوزهای مشخص شده آکتئوزید به مدت 2 ساعت در صفحات چاهی دارای پوشش استخوانی پیش درمان شدند و با 50 نانوگرم در میلی لیتر M-CSF و 1{13}}{{15} تحریک شدند. } ng/ml RANKL برای 7 روز. تشکیل گودال در زیر میکروسکوپ نوری مشاهده شد. B، BMMها با M-CSF و RANKL در حضور غلظت‌های مختلف آکتئوزید ({17}}-20 میلی‌مولار) کشت داده شدند و 7 روز بعد، ناحیه جذب‌شده از 3 آزمایش مستقل اندازه‌گیری شد و بیان شد. به عنوان درصد کنترل (n=4 در هر آزمایش). *p،0.05، **p،0.01، و ***p، 0.001 در مقابل سلول های کشت شده با M-CSF و رتبه. (TIF) شکل S3 Acteoside تولید سیتوکین های التهابی را در سلول های RAW264.7 تحریک شده با RANKL کاهش می دهد. سلول ها با افزایش غلظت (0-10 میلی مولار) آکتئوزید به مدت 2 ساعت و سپس تحریک با 100 نانوگرم در میلی لیتر RANKL به مدت 48 ساعت پیش تیمار شدند. سطوح TNF-a، IL{30}}b، و IL{31}} با استفاده از کیت های الایزا تعیین شد. ***p، 0.001 در مقابل سلول های بدون RANKL و اکتئوزید. #p، 0.05 و # #p، 0.01 در مقابل سلول های تحریک شده با RANKL تنها.

منابع

1. Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimmunology: تعاملات سیستم ایمنی و اسکلتی. مولکول ها و سلول ها 17: 1-9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) استخوان و مغز استخوان: همان اندام. Archives of Biochemistry Biophysics 503: 28-34.

3. Rachner TD، Khosla S، Hofbauer LC (2011) پوکی استخوان: اکنون و آینده. Lancet 377: 1276-1287.

4. Sturge J، Caley MP، Waxman J (2011) متاستاز استخوان در سرطان پروستات: راهبردهای درمانی در حال ظهور. Nature Reviews Clinical Oncology 8: 357-368.

5. گلتزمن دی (2002) اکتشافات، داروها و اختلالات اسکلتی. Nature Reviews Drug Discovery 1: 784-796.

6. Rodan GA، Martin TJ (2002) رویکردهای درمانی به بیماری های استخوان. علم 289: 1508-1514.

7. لی جی اچ، جین اچ، شیم هی، کیم اچ ان، ها اچ، و همکاران. (2010) Epigallocatechin-3- گالات با کاهش بیان c-Fos و سرکوب سیگنال هسته‌ای-kappaB، استئوکلاستوژنز را مهار می‌کند. فارماکولوژی مولکولی 77: 17-25.

8. Kim HN، Lee JH، Jin WJ، Ko S، Jung K، و همکاران. (2012) MS{2}}، یک مهارکننده بنزامید هیستون داستیلاز، با کاهش بیان c-Fos از استئوکلاستوژنز جلوگیری می کند و از دست دادن استخوان را در موش سرکوب می کند. مجله اروپایی فارماکولوژی 691: 69-76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) اثر ضد پوکی استخوان Yijung-tang در یک مدل موش تخمدان برداشته شده با واسطه مهار تمایز استئوکلاست. مجله Ethnopharmacology 146: 83-89.

10. Nakanishi A، Litsuka N، Tsukamoto J (2013) روغن ماهی با مهار استئوکلاستوژنز از طریق کاهش بیان M-CSF، PU.1، MITF و RANK در موش‌های تخمدان‌برداری شده، جذب استخوان را سرکوب می‌کند. گزارش های پزشکی مولکولی 7: 1896-1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) استئوکلاست: یک سلول استئوایمونی با منشا خونساز چند هسته ای و جذب کننده استخوان. مجله بیوشیمی سلولی 102: 1130– 1139.

12. Takahashi N، Maeda K، Ishihara A، Uehara S، Kobayashi Y (2011) مکانیسم تنظیمی استئوکلاستوژنز توسط سیگنال های RANKL و Wnt. مرزها در علوم زیستی 16: 21-30.

13. جولز جی، ژانگ پی، اشلی جی دبلیو، وی اس، شی زی، و همکاران. (2012) اساس مولکولی نیاز فعال‌کننده گیرنده سیگنال‌دهی فاکتور هسته‌ای-kB برای استئوکلاستوژنز با واسطه اینترلوکین 1-. مجله شیمی بیولوژیکی 287: 15728-15738.

14. لی سی، یانگ زی، لی زی،Ma Y، Zhang L، و همکاران. (2011) اسید ماسلینیک با تنظیم مسیرهای سیگنالینگ NF-kB و MAPK با واسطه RANKL، استئوکلاستوژنز را سرکوب می کند و از تحلیل استخوان ناشی از تخمدان جلوگیری می کند. مجله تحقیقات استخوان و مواد معدنی 26: 644-656.

15. Tomoda M، Miyamoto H، Shimizu N (1994) ویژگی های ساختاری و فعالیت ضد مکمل رحمنان SA، پلی ساکارید از ریشهرحمانیا گلوتینوزا. بولتن شیمیایی و دارویی (توکیو) 42: 1666-1668.

16. کیم اچ، لی ای، لی اس، شین تی، کیم وای و همکاران. (1998) اثررحمانیا گلوتینوزا روی یک واکنش آلرژیک نوع فوری مجله بین المللی ایمونوفارماکولوژی 20: 231-240.

17. Schapoval EE، Vargas MR، Chaves CG، Bridi R، Zuanazzi JA، و همکاران. (1998) فعالیت های ضد التهابی و ضد درد عصاره ها و ترکیبات جدا شده ازStachytarpheta cayennensis. مجله Ethnopharmacology 60: 53-59.

18. Xiong Q، Hase K، Tezuka Y، Tani T، Namba T، و همکاران. (1998) فعالیت محافظ کبدی فنیل اتانوئیدها از سیستانچ دسرتیکولا.پلانتا مدیکا 64: 120-125.

19. Chun JC، Kim JC، Hwang IT، Kim SE (2002) Acteoside ازرحمانیا گلوتینوزافعالیت پاراکوات را باطل می کندCucumis sativus. بیوشیمی و فیزیولوژی آفت کش 72: 153-159.

20. Kim SS، Son YO، Chun JC، Kim SE، Chung GH و همکاران. (2005) خاصیت آنتی اکسیدانی یک جزء فعال خالص شده از برگ های پاراکوات متحملرحمانیا گلوتینوزا. گزارش ردوکس 10: 311-318.

21. Son YO، Lee SA، Kim SS، Jang YS، Chun JC، و همکاران. (2011) Acteoside از طریق فعال سازی ERK و تنظیم پایین تیروزیناز، ملانوژنز را در سلول های B16F10 مهار می کند. مجله داروسازی و فارماکولوژی 63: 1309–1319.

22. Yu JY، Lee SY، Son YO، Shi X، Park SS، و همکاران. (2012) حضور مستمر اچ₂O₂مهار رشد و سمیت سلولی با واسطه میتوکندری، MAPK و مستقل از کاسپاز را در فیبروبلاست های لثه انسان القا می کند. سم شناسی در شرایط آزمایشگاهی 26: 561-570.

23. Lu J، Yu JY، Lim SS، Son YO، Kim DH، و همکاران. (2013) مکانیسم های سلولی اثرات سیتوتوکسیک متابولیت های زیرالنون a-zearalenone و b-zearalenone بر روی ماکروفاژهای RAW264.7. Toxicology In Vitro 27: 1007-1017.

24. Ha H، Kwak HB، Lee SW، Jin HM، Kim HM، و همکاران. (2004) گونه های فعال اکسیژن واسطه سیگنالینگ RANK در استئوکلاست ها هستند. تحقیقات سلولی تجربی 301: 119-127.

25. Cho ES، Kim MK، Son YO، Lee KS، Park SM، و همکاران. (2012) اثرات روزیگلیتازون بر تمایز استئوبلاستیک، تشکیل استئوکلاست و تحلیل استخوان. Molecules and Cells 33: 173-181.

26. Son YO، Jang YS، Heo JS، Chung WT، Choi KC، و همکاران. (2009) عامل القا کننده آپوپتوز نقش مهمی در مرگ سلولی پیکنوتیک مستقل از کاسپاز در سلول های در معرض پراکسید هیدروژن ایفا می کند. آپوپتوز 14: 796-808.

27. Kook SH، Jeon YM، Park S، Lee JC (2013) فیبروبلاست های پریودنتال تکثیر و تمایز استخوانی سلول های بنیادی جنینی را از طریق تولید فاکتورهای رشد فیبروبلاست تعدیل می کنند. مجله پریودنتولوژی در چاپ

28. Qi W، Yan YB، Lei W، Wu ZX، Zhang Y، و همکاران. (2012) پیشگیری از پوکی استخوان در موش صحرایی توسطکوردیپس سیننسیساستخراج کردن. پوکی استخوان بین المللی 23: 2347-2357.

29. Ikeda F، Nishimura R، Matsubara T، Tanaka S، Inoue J، و همکاران. (2004) نقشهای حیاتی سیگنالینگ c-Jun در تنظیم خانواده NFAT و RANتمایز استئوکلاست های تنظیم شده با KL مجله تحقیقات بالینی 114: 475-484.

30. Tsai HY، Lin HY، Fong YC، Wu JB، Chen YF، و همکاران. (2008) Paeonol با مهار مسیر ERK، p38 و NF-kappaB، استئوکلاستوژنز ناشی از RANKL را مهار می کند. مجله اروپایی فارماکولوژی 588: 124-133.

31. Kim JH، Kim K، Jin HM، Song I، Youn BU، و همکاران. (2009) سیلیبینین تمایز استئوبلاست را با واسطه اعضای خانواده TNF مهار می کند. Molecules and Cells 28: 201-207.

32. Napetschnig J، Wu H (2013) اساس مولکولی سیگنالینگ NF-kB. بررسی سالانه بیوفیزیک 42: 443-468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW, et al. (1997) نیاز به NF-kappaB در توسعه استئوکلاست و سلول B. ژن ها و توسعه 11: 3482-3496.

34. آیوتسووا وی، کاامانو جی، لوی جی، یانگ یی، لوین آ، و همکاران. (1997) استئوپتروز در موش های فاقد NF-kappaB1 و NF-kappaB2. طب طبیعت 3: 1285-1289.

35. Teitelbaum SL (2004) رتبه بندی c-jun در توسعه استئوکلاست. مجله تحقیقات بالینی 114: 463-465.

36. Takayanagi H (2005) بینش مکانیکی در مورد تمایز استئوکلاست در استئوایمونولوژی. مجله پزشکی مولکولی (برل) 83: 170-179.

37. Cho ES، Lee KS، Son YO، Jang YS، Lee SY، و همکاران. (2010) نیروی مکانیکی فشاری باعث افزایش استئوکلاستوژنز توسط ماکروفاژهای مغز استخوان از طریق فعال سازی سیگنالینگ با واسطه c-Fms می شود. مجله بیوشیمی سلولی 111: 1260-1269.

38. Lorenzo JA، Naprta A، Rao Y، Alander C، Glaccum M، و همکاران. (1998) موش هایی که فاقد گیرنده اینترلوکین نوع I هستند، پس از اوارکتومی توده استخوانی را از دست نمی دهند. غدد درون ریز 139: 3022-3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) مسدود کردن اثرات IL-1 در آرتریت روماتوئید از استخوان و غضروف محافظت می کند. روماتولوژی (آکسفورد) 41: 972-980.

40. هوانگ جی ام، یو جی، جانگ یو، کیم بی تی، هوانگ کی جی، و همکاران. (2010) یک ترکیب فنیل اوره اسید فنولیک تولید اکسید نیتریک و سیتوکین های پیش التهابی ناشی از لیپوپلی ساکارید را در کشت سلولی مهار می کند. ایمونوفارماکولوژی بین المللی 10: 526-532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ, et al. (2011) پتانسیل ضد التهابیفازئولوس کالکاراتوس Roxburgh، یک داروی شرقی، بر روی ماکروفاژهای RAW 264.7 تحریک شده با LPS. مجله داروسازی و فارماکولوژی 63: 120-128.

42. لی JW، Ahn JY، Hasegawa S، Cha BY، Yonezawa T، و همکاران. (2009) اثر مهاری لوتئولین بر تمایز و عملکرد استئوکلاست. سیتوتکنولوژی 61: 125-134.

43. Cosentino-Gomes D، Rocco-Machado N، Meyer-Fernandes JR (2012) سیگنالینگ سلولی از طریق اکسیداسیون و فعال سازی پروتئین کیناز C. International Journal of Molecular Sciences 13: 10697-10721.

44. Lee JC، Son YO، Pratheeshkumar P، Shi X (2012) استرس اکسیداتیو و سرطان زایی فلز. زیست شناسی و پزشکی رادیکال آزاد 53: 742-757.

45. Nguyen Ngoc TD، Son YO، Lim SS، Shi X، Kim JG، و همکاران. (2012) سدیم فلوراید آپوپتوز را در سلول های بنیادی جنینی موش از طریق مسیرهای وابسته به ROS و کاسپاز و JNK القا می کند. سم شناسی و فارماکولوژی کاربردی 259: 329-337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Acteoside از طریق تنظیم پایین مسیرهای سیگنالینگ Ca/NFAT و JNK MAPK در سلول های بازوفیل آلرژی نوع I را مهار می کند. مجله داروهای طبیعی در حال چاپ

47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C, et al. (2010) استرانسیوم رانلات فعال کننده گیرنده تمایز استئوکلاستیک ناشی از لیگاند هسته ای kB را کاهش می دهد: درگیری گیرنده حسگر کلسیم. فارماکولوژی مولکولی 78: 569-576.