مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

لطفا برای قسمت 1 اینجا را کلیک کنید

بیان CD30 و OX40 برای تکثیر سلول های CD4 به علاوه T واسطه بیماری ضروری است. سلول های CD30OX40 کاهش قابل توجهی در تکثیر (شکل 4p و q) و فعال سازی نشان دادند (شکل 4r و s). تکثیر سلول‌های CD30OX{11}} CD4 به علاوه T تحریک‌شده با Concanavalin A (شکل 6a و b) یا فیتوهماگلوتینین (داده‌ها نشان داده نشده است) در مقایسه با سلول‌های CD4 به علاوه T از WTmice به میزان 50 درصد کاهش یافت، اگرچه این تفاوت وجود نداشت. به دلیل برخی موارد پرت به اهمیت آماری می رسند. مثبت بودن کاسپاز 3 بریده شده در غدد لنفاوی در سلول‌های CD4 به علاوه T موش‌های سالم و نفریتی WT و CD30OX40~- قابل مقایسه بود (شکل 6c). Ki{22}} در موش‌های CD4 پلاس T کم بود. با این حال، سلول‌های WT سالم و CD30OX{25}}r دارای Ki{26} مثبت در غدد لنفاوی موش‌های WT نفریتی بودند (شکل 6d). گره های لنفاوی CD30OX{29}}/موش نفریتی دارای الگوی رنگ آمیزی قابل مقایسه با موش های سالم بودند (شکل 6d). موش‌های نفریتی CD30OX{32}}/- درصد کمتری از تکثیر Ki{34}} به‌علاوه سلول‌های حافظه مرکزی، سلول‌های T مؤثر و Tregs (شکل 6e) را در غدد لنفاوی نشان دادند.

سیستانچ می تواند به درمان بیماری کلیوی کمک کند

درمان با آنتی بادی های CD30LcOX40L شاخص های NTS را بهبود می بخشد

پتانسیل درمانی هدف قرار دادن CD30 و OX40 با درمان موش ها با آنتی بادی های aCD30LxOX40L، aCD30L، یا aOX40L از 3 روز قبل از القای NTS ارزیابی شد. در موش‌های تحت درمان با آنتی‌بادی‌های xCD30LaOX40L در مقایسه با موش‌های تحت درمان با ایزوتیپ (شکل 7a و b) در آلبومینوری (شکل 7a)، امتیازات PAS، امتیاز هلالی و قالب‌های لوله‌ای (شکل 7b،c و e) کاهش یافت. ما کاهش قابل توجهی در امتیاز ترومبی داخل مجرا (شکل 7d) و امتیاز آسیب حاد لوله ای (شکل 7f) در موش هایی که به طور پیشگیرانه با آنتی بادی xCD30LaOX40L تحت درمان قرار گرفتند در مقایسه با موش های تحت درمان با ایزوتیپ مشاهده کردیم، در حالی که هیچ اثری پس از یک محاصره لیگاندها مشاهده نشد.کلیه- نفوذ سلول های CD4 به علاوه T و نوتروفیل ها (شکل 7g، h و j) در موش های تحت درمان با آنتی بادی های aCD30LxOX40L به طور قابل توجهی کاهش یافت. بدون تغییر در تعدادکلیه- نفوذ سلول های CD8 به علاوه T و CD68 به علاوه ماکروفاژها (شکل 7i و k) شناسایی شدند.

اگر درمان با آنتی بادی‌های xCD30LxOX40L 3 روز پس از ایجاد بیماری شروع شود، آلبومینوری و نمرات PAS گلومرولی کاهش می‌یابد، اما تفاوتی در BUN سرم مشاهده نشد (شکل تکمیلی 7A-C). در اینجا، انفیلتراسیون سلول های CD4 کلیه به علاوه T و نوتروفیل ها نیز به طور قابل توجهی کاهش یافت (شکل تکمیلی S7F). هیچ تفاوتی در تعداد سلول های CD4 به علاوه T در خون محیطی موش های تحت درمان با آنتی بادی کنترل ایزوتیپ یا آنتی بادی های aCD30LaOX40L (شکل تکمیلی 7G) یا در بیان CD44 و CD62L در سلول های CD4 به علاوه T در غدد لنفاوی (تکملی) وجود نداشت. شکل 6H). همچنین، Tregs به تعداد قابل مقایسه در هر دو گروه یافت شد (داده‌ها نشان داده نشده است). نشانگرهای Th1، Th17 و Treg در سطح mRNA در غدد لنفاوی موش‌های تحت درمان با آنتی‌بادی کنترل ایزوتیپ یا آنتی‌بادی‌های xCD30LaOX40L قابل مقایسه بودند (شکل تکمیلی S7I). هنگامی که سلول‌های طحال موش‌های نفریتی تحت درمان با آنتی‌بادی‌های aCD30LxOX40L با IgG خرگوش دوباره تحریک شدند، با این حال، ظرفیت تکثیر سلول‌های CD4 به‌علاوه T در مقایسه با موش‌های تحت درمان با ایزوتیپ بدون تأثیر آپوپتوز به‌طور قابل‌توجهی کاهش یافت (شکل 7). هیچ تفاوتی در تیتر C3 مشاهده نشدکلیهاسلایدها، و هیچ تفاوتی در IgG ضد خرگوش موش در سرم موش‌های تحت درمان با xCD30LoOX4OL که 3 روز پس از القای NTS شروع شده بود، در مقایسه با موش‌های تحت درمان با کنترل ایزوتیپ مشاهده نشد (شکل تکمیلی S7D و E).

بحث

در این مطالعه، ما سهم قابل توجهی از سیگنال‌دهی همزمان از طریق اعضای بالای خانواده TNF CD30 و OX40 به CD4 به علاوه گلومرولونفریت کمپلکس ایمنی موش وابسته به سلول T را نشان می‌دهیم. ما نشان می‌دهیم که محاصره پیشگیرانه لیگاندهای CD30 و OX40 به‌طور قابل‌توجهی بیماری را با القای تحمل محیطی از طریق کاهش برجسته تکثیر سلول‌های T مؤثر CD4 و مهاجرت ناقص سلول‌های Th17 به واسطه CCR بهبود می‌بخشد.کلیه.

بر اساس دانش فعلی در مورد دخالت CD30 و OX40 در خودایمنی، درجه ما بررسی کردیم که آیا این گیرنده ها در پاتوژنز NTS نقش دارند یا خیر. CD30 و OX40 بر روی سلول های T در مواجهه با آنتی ژن تنظیم مثبت می شوند. بیان CD30 و OX40، و همچنین CD30L و OX40L، در سلول های CD4 به علاوه T در مدل NTS ما افزایش یافته است، که قبلاً در بیماران SLE نیز مشاهده شده بود.16-20 CD30 و OX40 به طور قابل توجهی در سلول های Th17 افزایش یافت. و Tregs، در حالی که CD30L در Tregs افزایش یافته بود و OX40L افزایش بیان را در هر دو نشان داد. جالب توجه است که لیگاندهای CD30L و OX40L روی سلول‌های دندریتیک، نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها در طول دوره بعدی NTS کاهش یافتند. ما فرض می کنیم که این کاهش تنظیم پس از فعال سازی طولانی مدت به طور متقابل رخ می دهد.

مشخص شد که CD30OX{1}}/موش کاملاً از بیماری محافظت می‌شود، در حالی که فنوتیپ NTS در CD30~ و OX40 با کنترل‌های WT قابل مقایسه بود. نه موش های CD30OX{5}}/- سالم و نه موش های تک ناک اوت تغییراتی در فنوتیپ لکوسیت ها یا تغییراتی در تعداد نسبی سلول ها در اندام های لنفاوی ثانویه نشان ندادند.

نشان داده شده است که زیرجمعیت‌های متمایز CD4 به علاوه سلول‌های T، مانند سلول‌های Th1 و Th17، از طریق جذب ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها، بر NTS تأثیر منفی می‌گذارند.

شکل 4| CD30OX40-/موش‌ها نقص قاچاق سلول Thelper 17 (Th17) را نشان می‌دهند. پس از انتقال سلول‌های CD4* از موش‌های نوع وحشی (W) CD90.1 و موش‌های CD30OX407 CD90.2 به نسبت 1:1 در موش‌های Rag1 (n =5 موش)، موش ها تحت نفریت سرم نفروتوکسیک قرار گرفتند و به مدت 4 روز پیگیری شدند. سلول‌های -iTh17 یا CD90.1 WT یا CD90.2 CD30OX{31}}/موش در طحال (a,b,de,g,h) (c,f,i) وکلیه ها. بیان گیرنده های کموکاین (k) کموکاین CXC (ادامه دارد)

شکل 5|کمبود CD30OX40 بر تمایز سلول های CD4 به علاوه T تأثیر نمی گذارد. (الف) نمودار نقطه‌ای نماینده و (ب) نسبت سلول‌های CD4 به علاوه T با فنوتیپ سلول کمکی T 17 (Th17) پس از تحریک سلول‌های CD4* T از موش‌های نوع وحشی (WT) و CD30OX40~7 تحت شرایط قطبش Th17 (n{ {13}} موش در هر گروه). (ج) نمودار نقطه‌ای نماینده و (د) نسبت سلول‌های CD4*T با فنوتیپ سلول کمکی T 1 (Th1) پس از تحریک سلول‌های CD4 به علاوه T از موش‌های WT و CD30OX40~- تحت شرایط قطبی‌سازی Th1 (n{22) }} موش در هر گروه). همه داده‌ها میانگین ± SEM را از 2 آزمایش مستقل نشان می‌دهند. Ifn، اینترفرون؛ Il، اینترلوکین.

ما نشان دادیم که محافظت از بیماری با القای NTS در Rag1-/موش‌های بازسازی‌شده با سلول‌های CD4 به علاوه T وابسته به سلول‌های T CD4 است. تعداد قابل مقایسه سلول های CD4 پلاس در طحال هر دو گروه در اوایل انتقال سلول T، بازسازی معیوب سلول های CD30OX{7}} را رد کرد. در طول بیماری، تعداد سلول‌های CD4 به علاوه T در طحال موش‌های Rag دریافت‌کننده سلول‌های CD4 به علاوه T از موش‌های CD30OX40 به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. Rag{14}}/موش‌ها پس از 14 روز بیماری خفیف‌تری را نشان دادند که با سلول‌های CD30OX40~- CD4 + T در مقایسه با سلول‌های WT CD4 به علاوه T بازسازی شدند. CD30OX{22}}/- سلول‌های CD4 پلاس T (یعنی سلول‌های حافظه، سلول‌های CD4 به‌علاوه T و Tregs) ظرفیت تکثیری کاهش‌یافته در غدد لنفاوی در شرایط in vitro و in vivo دارند.

پاسخ های ایمنی کافی در مواجهه با یک آنتی ژن نیازمند تکثیر، تمایز و مهاجرت سریع سلول های T است. تکثیر سلول‌های T در اندام‌های لنفاوی ثانویه نه تنها با پاسخ‌های معطوف به یک آنتی‌ژن مرتبط است، بلکه ممکن است در هنگام تکثیر هموستاتیک به خود ایمنی کمک کند.کلیهسلول‌های T نفوذی، ماکروفاژها و نوتروفیل‌ها در CD30OX40-/موش‌هایی که در معرض NTS قرار گرفتند کاهش یافت، سلولی کل در غدد لنفاوی پایدار بود. با این حال، تکثیر سلول‌های T در غدد لنفاوی موش‌های نفریتی CD30OX40- به سطح موش‌های سالم WT کاهش یافت، که حاکی از کاهش بالقوه کلون‌های سلول‌های T بیماری‌زا در حالی‌که شرایط حالت پایدار از قبل ارائه می‌شود، است. در نتیجه، نقص در مجموعه سلول های T به عنوان یک علت کاهش می یابدکلیهسلول های نفوذی CD4 پلاس حذف شدند.

اگرچه سیگنال دهی از طریق CD30 و OX40 به تمایز سلول های T متصل شده است، 8 از دست دادن CD30 و OX40 - در دست ما - تأثیر منفی بر پتانسیل سلول های CD4 به علاوه T برای تمایز به سمت فنوتیپ Th1 یا Th17 تحت شرایط پلاریزه در آزمایشگاهی با این حال،

به نظر می رسد داده های مربوط به نقش OX40 برای ارتقای Th17 دوگانگی است.38,40

مطابق با داده‌های آزمایشگاهی ما، سلول‌های CD90.2 CD30OX{3}} انتقال یافته درصد افزایش یافته‌ای از سلول‌های Th1، Th2 و Th17 را در طحال در مقایسه با سلول‌های CD90.1 WT نشان دادند. یافته ما ممکن است با دخول جبرانی سیگنالینگ CD28 در شرایط غیرفیزیولوژیک در شرایط آزمایشگاهی و انتقال پذیرفته توضیح داده شود، جایی که CD30 و OX40 در سلول های CD4 پلاس در دسترس نیستند. بر این اساس، سلول‌های CD4 به علاوه T بیان‌کننده CD28 در تعداد قابل‌توجهی در غدد لنفاوی موش‌های نفریتی CD30OX407/- در مقایسه با موش‌های WT یافت شدند. سلول‌های CD30OX{19}} هم انتقال یافته درصد سلول‌های Th1 و Th2 را درکلیه هادر مقایسه با سلول های WT، تقلید از افزایش فنوتیپ Th1 و Th2 سلول های CD4 CD30OX40~ در طحال. این یافته‌ها مطابق با افزایش بیان CXCR3 در سلول‌های CD30OX{8}} در طحال است، زیرا CXCR3 به عنوان واسطه مهاجرت Th1 به کلیه شناخته شده است. 1 CCR6 واسطه مهاجرت Th17 به کلیهکلیه.2 در اینجا، کاهش قابل توجه بیان CCR6 در سلول های CD30OX{3}} منجر به کاهش مهاجرت سلول های CD30OX40- Th17 به کلیه و در نهایت کاهش آسیب بافتی می شود. با این حال، باید در نظر داشته باشیم که تعداد مطلق سلول‌های CD4 به علاوه T نفوذ کرده به داخلکلیههنگامی که سلول های CD30OX40~/- منتقل شدند، به شدت کاهش یافتند، که محافظت از آن موش ها را حتی توضیح می دهد.

شکل 7|درمان پیشگیرانه با آنتی بادی های aCD30LoOX40L آسیب بافت شناسی و شاخص های بیماری را در نفریت سرم نفروتوکسیک (NTS) کاهش می دهد. درمان با آنتی بادی xCD30LaOX40L 3 روز قبل از القای NTS آغاز شد. (الف) آلبومینوری در موش‌های تحت درمان با ایزوتیپ، aCD30LxOX40L، CD30L، یا xOX40L پس از 14 روز NTS (تعداد =5 موش در هر گروه)، (ب) امتیاز اسید پریودیک گلومرولی شیف (PAS)، (c) بررسی شد. ) نمره هلال، (د) امتیاز ترومبوز داخل مجرای مویرگی، (ه) گچ های لوله ای، و (f) نمره آسیب حاد لوله ای مورد ارزیابی قرار گرفت. تعداد (g,h)CD4 به اضافه T سلول ها، (i) CD8 به علاوه سلول های T، (i)نوتروفیل ها، و (k) CD68 به علاوه ماکروفاژها مورد بررسی قرار گرفت. {18}} موش در هر گروه) یا آنتی‌بادی ایزوتیپ (n =4) که 3 روز پس از ایجاد بیماری شروع می‌شوند، به مدت 24 ساعت با lgG خرگوش به چالش کشیده شدند. درصد سلول‌های CD4 پلاس آپوپتوز دیررس (آنکسین V پروپیدیوم یدید [PI) و سلول‌های CD4* در حال تکثیر (Ki{23}}) داده شده است. توسط یک خط افقی داده ها نماینده 2 آزمایش مستقل هستند.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">کلیه-international.org

اگرچه تعداد کمی از سلول های نفوذی فنوتیپ Th1 برجسته ای را نشان دادند.

Tregs NTS را در غدد لنفاوی تخلیه کننده منطقه ای، 7،30، بلکه در داخل نیز محدود می کندکلیهدر مرحله طولانی بیماری Odobasic و همکاران فرض می شود که OX40L عملکرد Treg را در NTS افزایش می دهد. با این حال، داده‌های قبلی بیشتر نشان داده‌اند که حتی در غیاب Tregs، لغو ترکیبی سیگنال‌های CD30 و OX40 موش‌ها را از بیماری خودایمنی کشنده نجات داد. در دست ما، هیچ تغییری در درصد Tregs در موش‌های CD30OX40 نفریتی در مقایسه با موش‌های WT یافت نشد، اما سلول‌های T موثر و حافظه و همچنین Tregs در موش‌های CD30OX{6}} کمتر تکثیر شدند. بنابراین، تحمل محیطی، ناشی از مسدود کردن سیگنال‌دهی CD30 و OX40، به نظر می‌رسد که با مسدود کردن کلون‌های عامل سلول T بیماری‌زا به جای افزایش تعداد Treg القا می‌شود. با این حال، آزمایش‌های بیشتری برای بررسی اینکه آیا عملکرد Treg در تنظیمات ما تحت تأثیر قرار می‌گیرد یا خیر، مورد نیاز است.

کاربرد ترکیبی پیشگیرانه آنتی بادی های مسدود کننده xCD30L و xOX40L در موش های مبتلا به NTS نشان داد که انسداد مسیر تحریکی CD30 و OX40 باعث کاهش مجدد دفع آلبومین کلیوی و مهمتر از همه شاخص های هیستوپاتولوژیک و همچنین نفوذ سلولی سلول های CD4 به علاوه T و نوتروفیل ها می شود.کلیه. هنگامی که انسداد آنتی بادی ترکیبی 3 روز پس از شروع بیماری شروع شد، شاخص های بیماری نیز کاهش یافت، اگرچه اثرات آن چنان مشخص نبود. مجموع سلول‌های CD4 خون و T غدد لنفاوی از نظر تعداد تفاوتی نداشتند و نسبت سلول‌های T مؤثر، سلول‌های T حافظه مرکزی، سلول‌های T حافظه مؤثر و سلول‌های T ساده بین موش‌های درمان‌شده و درمان‌نشده قابل مقایسه بود. این برای یک کاربرد بالینی احتمالی در آینده مهم است زیرا نشان می دهد که پاسخ ایمنی سیستمیک تغییر نمی کند. بنابراین، محاصره همزمان یک گزینه درمانی جذاب در بیماری‌های خودایمنی با واسطه سلول T است. این رویکرد درمانی این مزیت را دارد که به طور انتخابی گسترش و مهاجرت سلول های T اختصاصی آنتی ژن را مسدود می کند و در نتیجه منجر به تحمل در برابر آنتی ژن های خارجی و خود آنتی ژن می شود. 4-45"

محاصره جداگانه CD30L یا OX40L با استفاده از آنتی‌بادی‌ها به‌طور پیشگیرانه در میکروفون نفریت، بهبود قابل‌توجهی را نشان نداد، همانطور که با محاصره مضاعف CD30L و OX40L مشاهده شد. در مورد نقش OX40، نتایج متفاوتی در مدل های تجربی نفریت یافت شده است. اگرچه مطابق با یافته‌های ما، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال آگونیستیک OX40 بیماری کلیوی را در مدل موش SLE تشدید کرد، اما اخیراً یک اثر محافظتی OX40L در گلومرولونفریت هلالی گزارش شده است. در قیاس با یافته‌های قبلی، به نظر می‌رسد CD30 و OX40 به صورت هم افزایی در NTS ما کار می‌کنند. با این حال، تنظیم آزمایشی و انتخاب مدل‌ها، مانند میزبان آنتی سرم، زمان‌بندی و میزان کاربرد آنتی‌بادی، ممکن است به نتایج متفاوتی کمک کند.

این مطالعه پتانسیل محاصره ترکیبی مسیرهای تحریک‌کننده CD30 و OX40 را به عنوان یک استراتژی درمانی جدید برای دستیابی به تحمل محیطی در خودایمنی با کاهش پرولیفراسیون بیماری‌زا در اندام‌های لنفاوی ثانویه و مهاجرت سلول‌های Th17 محرک بیماری پیشنهاد می‌کند. علاوه بر این، محتمل است که محاصره ترکیبی CD30 و OX40 نسبت به درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی سنتی منجر به عفونت های تهدید کننده زندگی کمتری شود.

افشای

همه نویسندگان هیچ علاقه رقیبی را اعلام نکردند.

قدردانی

این کار توسط صندوق های علوم اتریش به PE (P{0}}B26) و بانک ملی اتریش OeNB (شماره 17212 تا KE) و همچنین برنامه های دکترا MOL MED و MOLIN (W1241) از دانشگاه پزشکی پشتیبانی شد. گراتس، که توسط صندوق های علوم اتریش حمایت می شود. KS توسط یک کمک هزینه تحقیقاتی توسط محقق توسط باکستر تامین می شود. چکیده ویژوال با BioRender.com ایجاد شد.

مشارکت های نویسنده

KA، AHK، PE، ARR، ALL، HY، JPL، و KE مطالعه را طراحی کردند. KA، AHK، AAM، DJC، IA، CS، KAK، KS، MS، و KE آزمایش‌ها را انجام دادند. KA، AHK، DJC، و KE داده ها را تجزیه و تحلیل کردند. KA ارقام را ساخته است. KA و KE مقاله را پیش نویس و اصلاح کردند. همه نویسندگان نسخه نهایی مقاله را تایید کردند.

فایل تکمیلی مواد تکمیلی (PDF)

شکل S1. بیان CD30، CD30L، OX40، و OX40L در طحال، غدد لنفاوی، وکلیه ها.

شکل S2. فنوتیپ لکوسیتی CD سالم30-/-، OX40-/، و CD30OX40-/-

شکل S3. ترگ در غدد لنفاوی WT و CD30OX40-/موش. شکل S4. خلوص سلول های CD4 به علاوه T جدا شده.

شکل S5.Rag1-موش‌ها به‌طور مؤثر با CD4 به علاوه Tcell‌های موش‌های WT و CD30OX40-/- بازسازی می‌شوند.

شکل S6. استراتژی های دروازه ای برای فلوسیتومتری Th1 و Th17، شکل S7. درمان با آنتی‌بادی‌های xCD30LxOX40L پس از ایجاد بیماری که باعث بهبود انفیلتراسیون سلول‌های کلیوی در NTS شد، شروع می‌شود. روشهای تکمیلی

منابع

1. Chen L Flies DB. مکانیسم‌های مولکولی تحریک و مهار سلول T Nat Rey Immunol، 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP.Costimulation blockade in autoimmunity and transplantation: the CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. کرافت ام، دوان دبلیو، چوی اچ، و همکاران. ابرخانواده TNF در بیماری های التهابی: ترجمه بینش های اساسی. Trends Immunol. 2012؛ 33: 144-152.

4. Gaspal F، Bekiaris V، Kim MY، و همکاران. هم افزایی مهم سیگنال های CD30 و OX40 در هموستاز سلول های CD4 T و ایمنی Th1 به سالمونلا. جی ایمونول، 2008: 180: 2824-2829.

5. Gaspal FMC، Kim MY، McConnell FM، و همکاران. موش هایی که دارای کمبود سیگنال های OX40 و CD30 هستند، به دلیل کمبود حافظه سلول T CD4، پاسخ آنتی بادی حافظه ندارند. جی ایمونول. 2005؛ 174: 3891-3896.

6. Gaspal FM، Withers D، Saini M، و همکاران. لغو سیگنال‌های CD30 و OX40 از بیماری خودایمنی در موش‌های فاقد FoxP3- جلوگیری می‌کند. J Exp Med. 2011؛ ​​208: 1579-1584.

7. Z.Croft M. نقش اعضای ابرخانواده TNE در عملکرد و بیماری های سلول T. Nat Rev Immunol. 2009؛ 9: 271-285.

8. Wright CW، Rumble JM، Duckett CS. CD30 هر دو مسیر متعارف و جایگزین NF-kappaB را در سلول های لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک فعال می کند. جی بیول شیمی. 2007؛ 282: 10252-10262.

9. چاکرابارتی اس، ناگاتا ام، یاسودا اچ، و همکاران. نقش مهم برهمکنش های CD30/CD3OL در دیابت خودایمنی موش Cin Exp Immunol. 2003؛ 133: 318-325.

10. سان ایکس، یامادا اچ، شیباتا ک، و همکاران. لیگاند CD30 یک هدف برای یک درمان بیولوژیکی جدید در برابر کولیت مرتبط با پاسخ های Th17 است. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al.Requirement of CD30 express on CD4 T سلولهای در پاتوژنز انسفالومیلیت اتوایمیون تجربی.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. وو ایکس، روزنباوم جی تی، آداموس جی، و همکاران. فعال شدن OX40 یووئیت تجربی خود ایمنی را طولانی و تشدید می کند. سرمایه گذاری Ophthalmol Vs Sci. 2011؛ ​​52: 8520-8526.

13. Aristides RSS، He H، Westlake RM، و همکاران. مولکول تحریک کننده OX40Lis برای هر دو پاسخ Th1 و Th2 در التهاب آلرژیک حیاتی است. Eur J Immunol. 2002؛ 32: 2874-2880.

14. Saijo S، Asano M، Horai R، و همکاران. سرکوب آرتریت خودایمنی در موش‌های دارای کمبود اینترلوکین{1} که در آن‌ها فعال‌سازی سلول‌های T به دلیل سطوح پایین لیگاند CD40 و بیان OX40 در سلول‌های T مختل شده است. آرتریت روم. 2002؛ 46: 533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, et al. لیگاند OX40 در مرحله مؤثر گلومرولونفریت هلالی مهاری است. پیوند نفرول دیال. 2019؛ 34: 429-441.

16. کالیگاریس-کاپیو اف، برترو ام تی، کانورسو ام، و همکاران. سطوح در گردش CD30 محلول، نشانگر سلول‌هایی که سیتوکین‌های نوع Th{3}} را تولید می‌کنند، در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک افزایش یافته و با فعالیت بیماری مرتبط است. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. دونگ ال، هو اس، چن اف، و همکاران. افزایش بیان گانگلیوزید GM1 در سلول های CD4 به علاوه T محیطی، شکل محلول CD30 را در بیماران لوپوس اریتماتوز سیستمیک مرتبط می کند. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H, et al. پلی مورفیسم در ژن TNFSF4 از خانواده TNF باعث ایجاد حساسیت به لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شود. نات ژنت. 2008؛ 40:{11}}.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B, et al. افزایش بیان نشانگرهای تحریک‌کننده CD134 و CD80 بر روی سلول‌های T تولیدکننده اینترلوکین در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, et al. محلی سازی گلومرولی قوی و انتخابی لیگاند CD134 و گیرنده TNF{9}} در نفریت لوپوس پرولیفراتیو. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. درمان گلومرولونفریت: آیا هرگز گزینه های دیگری به جز استروئیدها و سیتوتوکسیک ها خواهیم داشت؟کلیهInt.2005;67:1692-1703. 22. جفرسون جی. عوارض سرکوب سیستم ایمنی در بیماری گلومرولی، Clin JAm Soc Nephrol، 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. سهم انرژی سلول T در تحمل سلول های T محیطی ایمونولوژی.2001؛103:262-269. 24. ریلا ال وی، سایق م.ح. محاصره همزمان تحریکی سلول T درکلیهپیوند: بازگشت به نیمکت.کلیهInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. انسداد OX40L و پاسخ های راه هوایی ناشی از آلرژن در افراد مبتلا به آسم خفیف. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. نواف ام جی، اولومار ام اچ، ویترز DR، و همکاران. محاصره همزمان لیگاند OX40 و CD30، خودایمنی مبتنی بر CD مرتبط با محاصره CTLA4 و PD1 را لغو می‌کند و در عین حال ایمنی عالی تومور ضد CD8 را حفظ می‌کند. J Immunol.2017;199:{10}}.

27. الر ک، وبر تی، پرونستر ام، و همکاران. کمبود CCR7 باعث تشدید آسیب در نفریت حاد به دلیل محلی سازی نابجای سلول های T تنظیمی می شود.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C، Panzer U، Anders HJ، و همکاران. سیستم ایمنی بدن وکلیهبیماری: مفاهیم اساسی و پیامدهای بالینی Nat Rev Immunol. 2013؛ 13: 738-753.

29. Rosenkranz AR، Mendrick DL، Cothran RS، و همکاران. کمبود P-سلکتین گلومرولونفریت تجربی را تشدید می کند: نقش محافظتی برای P-سلکتین اندوتلیال در التهاب. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, et al.CD4 به اضافه CD25 به علاوه سلول های T تنظیمی گلومرولونفریت غشای پایه ضد گلومرولی تجربی را در موش مهار می کنند.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR، Holdsworth SR، Ploplis VA، و همکاران. پلاسمینوژن و

فعال کننده های پلاسمینوژن در برابر آسیب کلیوی در گلومرولونفریت هلالی محافظت می کنند. J Exp Med. 1997؛ 185: 963-968.