مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

لطفا برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

گیاه سیستانچ یک اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

4 کارآزمایی بالینی ناموفق در مولتیپل اسکلروزیس پیشرونده

4.1 رویکردهای محافظت کننده عصبی

4.1.1 کانال های یونی حساس به اسید - آمیلوراید

4.1.1.1 پیشینه

گروه خاصی از کانال‌های یونی مرتبط با آسیب‌های نورآکسونال وابسته به Na + و Ca2 به علاوه از خانواده کانال‌های یونی حساس به اسید (ASICs) هستند. این کانال‌های کاتیونی دارای دروازه‌ای پروتون هستند که توسط یک pH اسیدی فعال می‌شوند که منجر به هجوم یون‌های Na plus و Ca2 به اضافه می‌شود [175]. آمیلوراید، که به عنوان یک دیورتیک معروف است، یک مهارکننده غیر اختصاصی ASIC ها بود و قبلاً اثربخشی آن در مدل های حیوانی PD [176]، سکته مغزی [177] و بیماری هانتینگتون [178] ثابت شده است. به طور مداوم، ناشی از آمیلورایدمحافظت عصبیکاهش دژنراسیون آکسون و همچنین علائم بالینی EAE حاد [179، 180]. مهمتر از همه، درمان با آمیلوراید همچنین علائم بالینی EAE انجام شده در موش های Biozzi ABH را بهبود بخشید، مدلی شبیه ویژگی های MS پیشرونده [179، 180]. اگرچه ASIC ها بر روی چندین سلول ایمنی (به عنوان مثال، سلول های B، سلول های T و ماکروفاژها) نیز بیان می شوند، شواهد قانع کننده نشان می دهد که اثرات مفید آمیلورید در EAE به طور مستقل از تعدیل ایمنی انجام می شود [180].

فراتر از بینش های جمع آوری شده از آزمایش های حیوانی، داده های بالینی نیز وجود دارد که از فرضیه دخالت ASIC ها در پاتوفیزیولوژی ام اس حمایت می کند. اول، SNPهای واقع در یک ژن کد کننده ASIC با افزایش حساسیت به MS مرتبط هستند [181]. علاوه بر این، بیان ASIC آکسونی در مرز ضایعات حاد ام اس تنظیم می شود [179]. نکته مهم این است که درمان آمیلوراید قبلاً در یک مطالعه آزمایشی کنترل نشده در PPMS آزمایش شده بود [182]. در آنجا، آتروفی مغز را کاهش داد و بدتر شدن آسیب بافتی مربوط به نشانگرهای DTI را کاهش داد.

گیاه سیستانچبرای AD

4.1.1.2 مطالعات

آمیلوراید در AON در کارآزمایی ACTION، آمیلوراید در بیماران مبتلا به اولین قسمت از AON یک طرفه ارزیابی شد [183]. در این مطالعه فاز دوم دوسوکور، 48 بیمار به طور تصادفی به درمان روزانه با 10 میلی گرم آمیلوراید یا دارونما تقسیم شدند. درمان در 28 روز پس از شروع علائم شروع شد و به مدت 5 ماه ادامه یافت. درمان استروئیدی پس از شروع AON مجاز بود اما اجباری نبود. pSE تغییر ضخامت RNFL اطراف پاپیلاری را پس از شش ماه ارزیابی کرد. با این حال، این نقطه پایانی محقق نشد. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل نقاط پایانی ثانویه، از جمله معیارهای ساختاری، بصری و الکتروفیزیولوژیکی، مزیت درمان آمیلوراید را نشان نداد. بیماران گروه درمان فعال حتی زمان اوج قابل توجهی طولانی مدت VEP ها را نشان دادند.

آمیلوراید در SPMS به دنبال نتیجه مثبت مطالعه مقدماتی ذکر شده در PPMS [182]، اثربخشی درمان با آمیلوراید در SPMS در یک کارآزمایی فاز IIb چند بازو، دوسوکور، به موازات فلوکستین و ریلوزول (MS-SMART) آزمایش شد. ) [184]. برای یک دوره 96 هفته ای، 223 بیمار برای دریافت 10 میلی گرم در روز آمیلوراید یا دارونما انتخاب شدند. با این حال، درمان با آمیلوراید هیچ تفاوتی در مورد pSE، یعنی PBVC پس از 96 هفته ایجاد نکرد. علاوه بر این، MRI ثانویه (PBVC پس از 24 هفته، ضایعات T2 جدید یا بزرگ شده پس از

هفته 96) و نقاط پایانی بالینی (به عنوان مثال، تغییرات در EDSS) برآورده نشدند.

4.1.1.3 نظر

علاوه بر نتایج منفی کارآزمایی‌های ACTION و MS-SMART، مطالعات کوهورت مبتنی بر رجیستری نمی‌توانند ارتباط بین درمان آمیلوراید و کاهش خطر ابتلا به ام‌اس یا بستری شدن مرتبط با ام اس را شناسایی کنند، و کارآیی آمیلوراید در MS را زیر سؤال می‌برند [185] .

علاوه بر این، از آنجایی که پاتوفیزیولوژی AON عمدتاً توسط فرآیندهای التهابی [186] انجام می شود، هدف قرار دادن انتخابی از دست دادن نورآکسونال بدون تأثیر بر پاسخ ایمونولوژیک ممکن است ناکافی باشد. قابل توجه، 20 درصد از بیماران در دارونما و تنها 5 درصد در گروه درمان استروئیدها را پس از شروع AON در مطالعه ACTION دریافت کردند [183]. با توجه به بهبود عملکردهای بینایی توسط درمان کورتیکواستروئیدی در AON [187]، فراوانی بیشتر تجویز استروئید ممکن است بر نتیجه به نفع گروه دارونما تأثیر بگذارد. این ارتباط به ویژه با توجه به بازه زمانی طولانی درمان در 28 روز پس از شروع، مهم است، زیرا ممکن است قبل از شروع درمان آسیب مهمی رخ داده باشد [183]. بنابراین، مطالعات آینده باید درمان آمیلوراید را در ترکیب اجباری با IVMPS با دوز بالا به سرعت پس از شروع AON بررسی کنند. برای مثال، استراتژی‌های سرکوب‌کننده سیستم ایمنی می‌تواند اثربخشی آمیلوراید را با بهبود محیط التهابی و آسیب‌های نوروآکسونال ناشی از سیستم ایمنی افزایش دهد.

قابل ذکر است، همچنین عدم قطعیت های مربوط به مکانیسم اثر آمیلوراید در ام اس وجود دارد. باز شدن ASIC توسط یک محیط اسیدی انجام می شود. به طور قابل توجهی، اسیدوز خارج سلولی تنها در ضایعات نوزادی در EAE نشان داده شد [180]. در MS، اسیدوز صرفاً در نظر گرفته شد، زیرا ضایعات التهابی غلظت لاکتات بالاتری را نشان دادند [188]. با این حال، به نظر می‌رسد که این افزایش لاکتات با درجه التهاب مرتبط است و قبلاً در پلاک‌های غیرفعال کاهش یافته است، و تأثیر آمیلوراید به‌ویژه در MS پیشرونده را مورد تردید قرار می‌دهد. در همین راستا، بیان ASIC در ضایعات MS عمدتاً در مرز ضایعه مشاهده شد که با محیط التهابی بیشتری همراه است [179]. یک مطالعه اخیر اندازه گیری pH مبتنی بر تصویربرداری را در بافت مغز بیماران ام اس ارزیابی می کند و بنابراین ممکن است این موضوع را روشن کند [189].

4.1.2 فلوکستین

4.1.2.1 زمینه

مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) درمان های شناخته شده ای برای درمان اختلالات روانپزشکی هستند [190]. یکی از این SSRI ها فلوکستین است. علیرغم استفاده سنتی از آن، گزارشی در سال 1991 اشاره کرد

20 بیمار ام اس که تحت درمان با فلوکستین بهبود بالینی را تجربه کردند [191]. بنابراین، SSRI ها در زمینه تغییر کاربری داده شدندالتهاب عصبیو تخریب عصبی استفاده مجدد از SSRI ها بیشتر توسط بینش های به دست آمده از آزمایش های EAE پشتیبانی شد. در آنجا، هم کاربرد پیشگیرانه و هم درمانی فلوکستین، پیشرفت بالینی EAE را کاهش داد و بهبودی بیماری را افزایش داد [192، 193]. چندین مکانیسم اساسی بهبود EAE مورد بحث قرار گرفته است. مهمتر از همه، الفمحافظ عصبینحوه عمل در نظر گرفته شده است. نشان داده شد که فلوکستین گلیکوژنولیز آستروسیتی و آزادسازی لاکتات را تحریک می‌کند و در نتیجه انرژی نورون‌ها را تامین می‌کند [194، 195]. علاوه بر این، فلوکستین تولید فاکتورهای نوروتروفیک [196] را افزایش می دهد و کلسیم ولتاژدار [197] و همچنین کانال های سدیم را مهار می کند [198]. به این ترتیب، فلوکستین از سمیت عصبی ناشی از Ca2 + و Na plus جلوگیری می کند [197، 198]. فراترمحافظت عصبیچندین مدل نشان دهنده تاثیر تثبیت کننده فلوکستین بر BBB از طریق بازگرداندن مولکول های اتصال محکم است [199، 200]. در نهایت، فلوکستین دارای چندین پیامد در مورد پاسخ التهابی است. از جمله این موارد می توان به مهار فعال شدن میکروگلیال [200]، اختلال در ارائه آنتی ژن گلیال [201] و متعاقباً کاهش انتشار سیتوکین های پیش التهابی توسط سلول های T [202] اشاره کرد.

Cistanche tubulosa اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

4.1.2.2 مطالعات

از سال 2012، یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور فاز II، تأثیر فلوکستین را بر پیشرفت بیماری در 77 بیمار PPMS و 55 بیمار SPMS (FLUOX-PMS) ارزیابی کرد [203]. شرکت کنندگان 40 میلی گرم در روز فلوکستین یا دارونما را طی 108 هفته دریافت کردند. PSE زمان را تا یک هفته تایید 20 درصدی در T25FW یا 9HPT ارزیابی کرد. با این حال، هیچ پیشرفت قابل توجهی در تجزیه و تحلیل اهداف اولیه و ثانویه (به عنوان مثال، آزمون های شناختی و معیارهای MRI) مشاهده نشد.

فلوکستین بیشتر در کارآزمایی چند بازوی فاز IIb MS-SMART با دوز 40 میلی گرم در روز مورد بررسی قرار گرفت [184]. صد و یازده بیمار SPMS به گروه فلوکستین اختصاص داده شدند و 112 نفر دارونما دریافت کردند. با این حال، فلوکستین نتوانست بر pSE، یعنی PBVC، پس از 96 هفته تأثیر بگذارد. در مقابل، PBVC حتی در مقایسه با دارونما پس از 24 هفته افزایش یافت. از نظر اهداف ثانویه، درمان با فلوکستین تعداد ضایعات T2 جدید یا بزرگ شده را کاهش داد. سایر نقاط پایانی ثانویه (به عنوان مثال، تغییرات در EDSS) برآورده نشدند.

4.1.2.3 نظر

در نتیجه، درمان فلوکستین به نتایج مثبت در دو کارآزمایی فاز دوم منجر نشد. در حالی که مطالعه MS-SMART از قدرت کافی برخوردار بود [184]، نرخ غیرمنتظره پایینی از پیشرفت بیماری در کارآزمایی FLUOX-PMS مشاهده شد که قدرت آن را به شدت کاهش داد [203]. علاوه بر این، یک کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در 42 بیمار مبتلا به PPMS یا SPMS مزیت درمان فلوکستین را نشان نداد [204]. با در نظر گرفتن شکست فلوکستین در هر سه کارآزمایی، یک اثر مفید قانع کننده در MS پیشرونده بعید است.

وقتی به نحوه عمل نگاه می کنیم، در ابتدا غالب فرض شده استمحافظ عصبینقش فلوکستین ممکن است با تاثیر ضد التهابی آن کمتر باشد. درمان با فلوکستین منجر به انواع فرآیندهای تعدیل کننده ایمنی می شود که در مطالعات حیوانی و انسانی مشاهده شد [193، 205]. در همین راستا، فلوکستین در مدل‌های حیوانی که با پاتوفیزیولوژی التهابی قوی مشخص می‌شوند، کارایی خود را ثابت کرد [192، 193]. استفاده از مدل‌های حیوانی که با پاتوفیزیولوژی التهابی مشخص مشخص شده‌اند، ممکن است توضیح دهد که چرا داده‌های امیدوارکننده درمان فلوکستین در آزمایش‌های پیش بالینی به کارآزمایی‌های بالینی از جمله بیماران مبتلا به MS پیشرونده قابل ترجمه نیستند. احتمالاً یک مدل حیوانی MS پیشرونده، مانند EAE در موش‌های دیابتی غیرچاق، برای مطالعه اثرات فلوکستین بر پاتوفیزیولوژی دوره‌های بیماری پیشرونده مناسب‌تر بود.

حمایت بیشتر از نقش ضد التهابی غالب فلوکستین از دو مطالعه بالینی ناشی می شود. اول، اسیتالوپرام، SSRI دیگر، خطر تجمعی عود را در مقایسه با گروه شاهد در یک کارآزمایی با برچسب باز کاهش داد [206]. همچنین، در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران RRMS و SPMS، خود فلوکستین باعث کاهش تشکیل GEL شد [207]. در راستای استفاده احتمالی از فلوکستین در MS عودکننده، کاهش ضایعات T2 در کارآزمایی MS-SMART است، اگرچه این مشاهدات باید تأیید شود با توجه به اینکه اسکن‌های پس از گادولینیوم در ابتدا وجود نداشت [184]. در مجموع، فلوکستین به طور بالقوه مزایایی را برای بیماران مبتلا به ام اس عودکننده به جای پیشرونده فراهم می کند.

4.1.3 ریلوزول

4.1.3.1 پس زمینه

سمیت برانگیختگی گلوتامات یک مکانیسم به طور گسترده مورد بحث است که به پاتوفیزیولوژی تخریب عصبی کمک می کند [208]. فرآیندهای زیربنایی برانگیختگی گلوتامات شامل آسیب آکسونی و مرگ سلول عصبی است [209، 210]. علاوه بر این، سمیت تحریکی گلوتامات منجر به آسیب الیگودندروسیت و متعاقب آن دمیلیناسیون می شود [208]. بنابراین، آنتاگونیست های گلوتامات مورد توجه قرار گرفتندمحافظ عصبیدرمان ها

یکی از آنتاگونیست های معروف گلوتامات ریلوزول است که معمولاً در درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک استفاده می شود [211]. ریلوزول علاوه بر سرکوب آزاد شدن گلوتامات از پایانه های عصبی، کانال های سدیم را در حالت غیرفعال تثبیت می کند [211]. در این راستا، آزمایش‌های EAE نشان دادمحافظ عصبیاثرات ناشی از کاربرد ریلوزول [210]. علاوه بر این، یک مطالعه مقدماتی که روی 16 بیمار مبتلا به ام اس پیشرونده انجام شد، کاهش میزان آتروفی طناب گردنی را به دلیل درمان با ریلوزول نشان داد [212].

4.1.3.2 مطالعات

به دنبال مطالعه مقدماتی ذکر شده در MS پیشرونده، ریلوزول در کارآزمایی فاز IIb چند بازویی MS-SMART [184] بیشتر مورد بررسی قرار گرفت. دویست و بیست و سه بیمار SPMS برای دریافت 100 میلی گرم در روز ریلوزول یا دارونما به مدت 96 هفته وارد شدند. با این حال، گروه درمان فعال نتوانست pSE (PBVC بعد از 96 هفته) و تمام پارامترهای پیامد ثانویه (مانند تغییرات در EDSS یا MSFC) را برآورده کند.

4.1.3.3 نظر

علاوه بر کارآزمایی MS-SMART و مطالعه مقدماتی، ریلوزول بیشتر در ترکیب با اینترفرون تجویز شده هفتگی - 1a [213] مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی فاز دوم تصادفی شده با کنترل دارونما شامل 43 بیمار مبتلا به RRMS یا سندرم جدا شده بالینی بود. توجه داشته باشید، درمان با ریلوزول باعث کاهش آتروفی مغز در این مطالعه نشد. مطابق با نتایج ریلوزول، درمان با ممانتین آنتاگونیست NMDA نتوانست اختلال شناختی را در بیماران ام اس عودکننده و پیشرونده بهبود بخشد [214]. با توجه به فقدان اثر درمان با ریلوزول و ممانتین بر روی هر دو آتروفی CNS و پارامترهای بالینی، این سوال مطرح می‌شود که سمیت تحریک‌پذیری گلوتامات تا چه حد به فرآیندهای تخریب‌کننده عصبی در MS مرتبط است. از سوی دیگر، تعداد بالای اهداف سلولی وابسته به گلوتامات و مکانیسم‌های عمل منجر به اثرات پلیوتروپیک این آنتاگونیست‌های گلوتامات می‌شود [208]. در نهایت، شناسایی بیشتر مسیرهای سیگنال دهی مرتبط، همراه با طراحی ترکیبات بسیار خاص، می تواند درک ما از نقش سمیت گلوتامات در تخریب عصبی در طول MS را ارتقا دهد.

4.1.4 Ubiquinone—Idebenone

4.1.4.1 پس زمینه

Ubiquinone (CoQ) یک حامل الکترون آنتی اکسیدان و چربی دوست در زنجیره انتقال الکترون میتوکندری است. با این حال، حلالیت کم در آب، CoQ را برای کاربرد بالینی غیر عملی می کند [215]. Idebenone، یک آنالوگ زنجیره کوتاه محلول در آب CoQ [216]، از نظر درمانی در درمان آتاکسی Friedreich و نوروپاتی ارثی بینایی Leber که هر دو ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری هستند استفاده می شود [217]. درست مانند CoQ، تجویز ایدبنون برای سم زدایی رادیکال های آزاد و مهار پراکسیداسیون لیپیدی نشان داده شد [218]. علاوه بر این، درمان با ایدبنون عملکرد میتوکندری را به طور بالقوه از طریق بازگرداندن جریان الکترون با استفاده از مکانیزم بای‌پس بازسازی می‌کند [219، 220]. از آنجایی که استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد میتوکندری نیز به آسیب نورآکسونال در التهاب عصبی و تخریب عصبی کمک می کند [8]، ایدبنون به عنوان یک عامل احتمالی در MS در نظر گرفته می شود [215].

فراتر از آنمحافظ عصبیویژگی های ایدبنون همچنین دارای قابلیت ضد التهابی است. در میکروگلیا، تولید فاکتورهای پیش التهابی (مانند اینترلوکین (IL)-1، فاکتور نکروز تومور-) را سرکوب کرد و باعث تغییر به سمت فنوتیپ M2 شد که مربوط به ضد التهاب و بازسازی است [221] . با توجه بهمحافظ عصبیایدبنون و خواص تعدیل کننده ایمنی می تواند یک داروی امیدوارکننده در MS باشد.

4.1.4.2 مطالعات

در یک کارآزمایی فاز I/II دوسوکور و کنترل شده با دارونما، ایدبنون در 77 بیمار PPMS (IPPoMS) مورد ارزیابی قرار گرفت [222]. یک دوره 1-ساله قبل از درمان با یک مرحله فعال 2 ساله با مصرف روزانه 2250 میلی گرم ایدبنون دنبال شد. pSE تغییر در امتیاز ناتوانی با وزن ترکیبی (CombiWISE) متشکل از EDSS، T25FW، 9HPT و مقیاس ناتوانی عصبی اسکریپس را بررسی کرد [223]. با این حال، درمان هیچ تاثیری بر CombiWISE نداشت. علاوه بر این، ارزیابی اهداف ثانویه، از جمله تغییرات در بزرگ شدن حجم بطن و همچنین تفاوت‌ها در دسته‌های منفرد CombiWISE، پیشرفت‌های قابل‌توجهی ناشی از ایدبنون را نشان نداد.

پس از آن، همه بیمارانی که کارآزمایی IPPoMS را تکمیل کرده بودند، به یک مطالعه گسترش برچسب باز دعوت شدند [224]. در آنجا، همه بیماران باید ایدبنون را برای 1 سال دیگر دریافت کنند. متأسفانه انتشار مطالعه ترویجی موجود نیست.

4.1.4.3 نظر

کمبود اطلاعات بالینی موجود، تجزیه و تحلیل نقش ایدبنون در ام اس را مختل می کند. علاوه بر این، بینش های پیش بالینی پراکنده است. Idebenone یک بار در EAE مورد آزمایش قرار گرفت و نتوانست بر بروز، شروع و شدت بیماری تأثیر بگذارد [225]. علاوه بر این، ایدبنون هیچ تاثیری بر روی نداشتالتهاب عصبییا آسیب آکسون

می توان حدس زد که شکست ایدبنون به وابستگی عملکرد آن به NAD (P)H سیتوپلاسمی مرتبط است: کینون اکسیدوردوکتاز 1 (NQO1). NQO1 کاهش ایدبنون به ایدبنون را کاتالیز می کند [220]. در حالی که ایدبنون خود خواص اکسیداتیو [226] را نشان می دهد و زنجیره انتقال الکترون [227] را مختل می کند، اعمال مطلوب به ایدبنون [215] نسبت داده می شود. متأسفانه بیان NQO1 عمدتاً به آستروسیت ها و زیر مجموعه ای از الیگودندروسیت ها محدود می شود، در حالی که در نورون ها نادر است [228]. بنابراین، پتانسیل مستقیممحافظت عصبیمحدود است [229]. با این حال، از آنجایی که بیان NQO1 القایی است، ترکیب با عواملی که به طور انتخابی NQO1 را در نورون‌ها تنظیم می‌کنند، ممکن است درمان ایدبنون را در تخریب عصبی اعمال کند [229].

در نهایت، کم بودن داده‌ها مانع از پیش‌فرض تأثیر ایدبنون بر رویالتهاب عصبی. با این وجود، عملکرد ضعیف در آزمایش IPPoMS و بینش های به دست آمده از آزمایش های حیوانی با نقش مفید ایدبنون در PPMS، حداقل زمانی که به عنوان تک درمانی استفاده می شود، تناقض دارد.

بررسی cistanche: سیستانچ یک اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

4.2 رویکردهای عصبی

4.2.1 اریتروپویتین

4.2.1.1 پیشینه

اریتروپویتین (EPO) یک هورمون داخلی بدن است که اریتروپویزیس را تحریک می کند. جالب توجه است، یک مطالعه بیان بافتی EPO و گیرنده آن (EPOR) را در سلول‌های عصبی، گلیال و همچنین سلول‌های اندوتلیال CNS شناسایی کرد [230-232]. شواهد در حال ظهور، محور EPO-EPO-R- را به عنوان یک درون زا توصیف می کنندمحافظ عصبیفعال شدن سیستم در پاسخ به آسیب عصبی از نظر هیپوکسی، استرس متابولیک یا التهاب، همانطور که در EAE مشاهده شد [233، 234]. بر این اساس، EPO به طور اگزوژن، علائم بالینی را بهبود بخشیدالتهاب عصبیدر موش [235-237]. بهبود بالینی حداقل تا حدی به القای میلیناسیون مجدد بستگی دارد. به عنوان مثال، در شرایط آزمایشگاهی، EPO تمایز OPC و بلوغ الیگودندروسیت را ترویج می کند [230، 238]. علاوه بر این، بیان نشانگرهای میلین را پس از دمیلیناسیون ناشی از کوپریزون و تکثیر OPCها در طول EAE افزایش می دهد [239، 240].

علاوه بر میلین کردن مجدد، EPO از علائم مختلف خود ایمنی جلوگیری می کندالتهاب عصبیمانند شکست BBB یا آسیب آکسون [235-237]. مکانیسم های زیربناییمحافظت عصبیشامل فرآیندهای نوروتروفیک [241]، آنتی اکسیداتیو [242] و ضد آپوپتوز [243] است. حتی بیشتر، EPO پاسخ التهابی را تعدیل می کند، که منجر به افزایش گسترش سلول های T تنظیمی و سرکوب تمایز سلول های TH 17 می شود [236].

علاوه بر مشاهدات پیش بالینی ذکر شده، یک کارآزمایی کوچک اکتشافی با برچسب باز فاز I/IIa روی درمان EPO با دوز بالا، افزایش طولانی مدت قابل توجهی در فاصله راه رفتن و بهبود اختلالات شناختی در PPMS و SPMS را نشان داد [244]. درمان طولانی مدت EPO بیشتر در یک مطالعه کوچک در یک گروه SPMS مورد ارزیابی قرار گرفت، که نشان دهنده اثرات مفید EPO از نظر معیارهای فیزیولوژیکی عصبی (به عنوان مثال، افزایش تسهیل داخل قشری) و روند بهبود خستگی است [245].

4.2.1.2 مطالعات

پس از اولین نتایج بالینی امیدوارکننده، یک کارآزمایی فاز دوم تصادفی دوسوکور در 18 بیمار PPMS و 34 بیمار SPMS (بدون عود در 2 سال گذشته) انجام شد [246]. میانگین طول مدت بیماری بین 16.7 سال در EPO و 14.9 سال در گروه دارونما متغیر بود. شرکت‌کنندگان 48،{10}} IU EPO یا دارونما را به‌مدت 24 هفته (در نیمه اول هر هفته، پس از آن هر دو هفته) و سپس یک دوره مشاهده 24- هفته‌ای دریافت کردند. IVMPS 1 گرم قبل از انفوزیون اول و دوم EPO یا دارونما استفاده شد. pSE تغییر یک امتیاز ترکیبی متشکل از حداکثر ناتوانی راه رفتن را بررسی کرد.

طناب، مهارت دست، و شناخت بعد از 24 هفته. بیماران تحت درمان با EPO افزایش جزئی در امتیاز ترکیبی نشان دادند که نشان دهنده بهبود بالینی است. اما این روند معنی دار نبود و پس از 48 هفته قابل مشاهده نبود. تجزیه و تحلیل پارامترهای بالینی (به عنوان مثال، EDSS و MSFC)، ارزیابی MRI (به عنوان مثال، حجم ضایعه T2 و PBVC) و همچنین نتایج گزارش شده توسط بیمار (36-Item Short-Form Health Survey [247]) هیچ موردی را نشان نداد. مزیت درمان EPO با توجه به مشخصات ایمنی، اکثر بیماران در گروه درمان فعال به دلیل افزایش هماتوکریت نیاز به خون رسانی داشتند و دوره های فشار خون را بیشتر تجربه کردند.

4.2.1.3 نظر

در حالی که اولین مطالعه آزمایشی اکتشافی بهبودهایی را تحت درمان EPO نشان داد، به ویژه از نظر عملکردهای حرکتی [244]، این نتایج را نمی توان در کارآزمایی فاز II بازبینی شده بازتولید کرد، حتی اگر روند مثبتی مشاهده شد [246]. دلیل اصلی شکست ممکن است میانگین طول مدت بیماری بیش از 16 سال باشد. در واقع، میلیناسیون مجدد با طول مدت MS کاهش می یابد و در ضایعات مزمن کمتر وجود دارد [6، 87]. بنابراین، عواملی که باعث تقویت مجدد میلین می شوند ممکن است در دوره های اولیه بیماری موثرتر باشند، زیرا تأثیر آن بر ضایعات طولانی مدت و غیر فعال مشکوک است. مطابق با این فرض، یک مطالعه دوسوکور کوچک از اثربخشی درمان EPO در بیماران RRMS با عود حاد حمایت کرد [248]. اولین نتایج امیدوارکننده EPO در AON در یک کارآزمایی فاز II کنترل شده با دارونما، بیشتر از این فرضیه حمایت می کند [249]. در نهایت، انتخاب بیماران در مراحل پیشرفته پیشرفت بیماری ممکن است اثرات مفید بالقوه موجود درمان EPO را پنهان کرده باشد.

با این وجود، استفاده بالقوه از EPO در ام اس به دلیل عوارض جانبی مختل می شود. تجویز EPO نه تنها باعث ایجاد اریتروپویزیس می شود، بلکه چندین پیامد دیگر مانند انقباض عروق یا ترومبوسیتمی دارد، در نتیجه خطر حوادث ترومبوآمبولیک و فشار خون را افزایش می دهد [233]. بنابراین، بیماران با عوامل خطر قلبی عروقی، سابقه حوادث ترومبوآمبولیک یا بی حرکتی از آزمایشات بالینی حذف شدند [246، 249، 250]. علاوه بر این، EPO می تواند باعث آپلازی سلول قرمز خالص نادر اما بالقوه کشنده شود [251]. با توجه به بیان EPO و EPO-R در چندین تومور بدخیم [252] و گزارش‌هایی مبنی بر گسترش تومور تحت درمان EPO [253، 254]، بیماران با سابقه بدخیمی نیز نباید این دارو را دریافت کنند. در مجموع، بخش قابل توجهی از بیماران، به ویژه بیمارانی که از چند بیماری رنج می برند، حتی اگر EPO در ام اس موثر باشد، واجد شرایط درمان نخواهند بود.

از سوی دیگر، فرآیندهای محافظ بافت ممکن است نه تنها از طریق EPO-R کلاسیک واسطه شوند. مهمتر از همه، به نظر می رسد که این اثرات توسط تعامل یک منطقه EPO متمایز با یک گیرنده هترومری متشکل از یک زیر واحد EPO-R و زنجیره مشترک مشترک توسط اعضای خانواده گیرنده IL-3 ایجاد می شوند [233، 255] . بنابراین، مشتقات EPO نشان داده شد به نمایشگاهمحافظت عصبیبدون تأثیر بر اریتروپوئز [235]. از جمله این مشتقات، JM{2}} [256] است. این پپتید از موش ها در برابر دمیلینه شدن محافظت می کند و پاسخ التهابی را کاهش می دهد و در نتیجه علائم بالینی EAE را بهبود می بخشد [256]. شایان ذکر است، اخیراً یک مطالعه فاز اول اولیه برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی JM{7}} در زمینه MS [257] آغاز شد.

4.2.2 آنزیم های کربوکسیلاز - بیوتین

4.2.2.1 پس زمینه

بیوتین یک ویتامین محلول در آب در همه جا است که به عنوان یک آنزیم ضروری برای چندین کربوکسیلاز عمل می کند [258]. بر اساس گزارش موردی در مورد اثربخشی بیوتین در SPMS، اولین مطالعات برای ارزیابی بیوتین به عنوان یک هدف بالقوه در MS پیشرونده معرفی شد [259]. کاهش سطح بیوتین مشاهده شده در مایع مغزی نخاعی (CSF) و سرم بیماران ام اس باعث افزایش بیشتر بیوتین در زمینه استفاده مجدد شد.التهاب عصبی[260]. علاوه بر این، کمبود بیوتینیداز، آنزیم مورد نیاز برای بازیافت بیوتین [261]، منجر به دمیلینه شدن و علائم عصبی می شود که با ام اس مقایسه می شود [262].

منطق پشت استفاده از بیوتین بر اساس فرضیه "هیپوکسی مجازی" در MS است [258]. فرض بر این است که اختلال عملکرد میتوکندری و افزایش نیاز به انرژی به دلیل دمیلینه شدن منجر به عدم تطابق عرضه و تقاضای انرژی می شود. در نتیجه، این عدم تطابق منجر به آسیب نورآکسونال می شود. بیوتین به طور بالقوه هم کاهش تولید انرژی و هم افزایش تقاضا را برطرف می کند. اول، افزایش غلظت بیوتین به عنوان یک آنزیم مهم سه کربوکسیلاز در چرخه اسید تری کربوکسیلیک، ممکن است تامین ATP عصبی را تقویت کند [263]. دوم، بیوتین در الیگودندروسیت ها برای فعالیت دو کربوکسیلاز که بستری از سنتز اسیدهای چرب را تولید می کنند مورد نیاز است [263]. به این ترتیب، بیوتین ممکن است به دلیل افزایش سطح این اسیدهای چرب، که برای تولید میلین مورد نیاز است، میلین‌سازی مجدد را افزایش دهد [264]. با بازگرداندن رسانایی شور و در نتیجه، محدود کردن تحریک غشاء به گره‌های رانویر، بیوتین ممکن است تقاضای انرژی را کاهش دهد [265].

شواهد بیشتر در مورد حمایت از نقش مفید بیوتین در MS از یک مطالعه کوچک و کنترل نشده در 23 بیمار PPMS و SPMS به دست آمده است که عملکردهای بینایی و حرکتی را در تقریباً همه بیماران گزارش کرده است [266]. به دنبال این مطالعه مقدماتی، اولین کارآزمایی فاز III در 154 بیمار PPMS و SPMS (SPI) کاهش ناتوانی را از طریق درمان بیوتین نشان داد [267].

4.2.2.2 مطالعات

دومین کارآزمایی فاز III دوسوکور در سال 2016 (SPI2) [268] آغاز شد که در آن 227 بیمار PPMS و 415 بیمار SPMS بدون عود در 2 سال قبل به طور تصادفی به 300 میلی گرم بیوتین در روز یا دارونما اختصاص داده شدند. همه بیماران در مرحله دوسوکور و کنترل شده با دارونما کارآزمایی باقی ماندند تا اینکه آخرین شرکت کننده وارد شده به ماه 15 رسید. در آن زمان، همه بیماران در ویزیت برنامه ریزی شده بعدی به درمان بیوتین روی آوردند. بنابراین، بخش کنترل شده با دارونما از مطالعه بین 15 تا 27 ماه (میانگین مدت: 20.1 ماه) به طول انجامید. ادامه درمان با DMT در کل کارآزمایی مجاز بود. pSE تفاوت ها را در نسبت بیماران با بهبود تایید شده در نمره EDSS یا T25FW پس از 12 ماه ارزیابی کرد. متأسفانه، بیوتین نتوانست مزایای قابل توجهی را از نظر pSE ارائه دهد. علاوه بر این، مطالعه هیچ نقطه پایانی ثانویه (به عنوان مثال، زمان پیشرفت EDSS، تغییر در T25FW) را برآورده نکرد.

علاوه بر آزمایش SPI2، دو مطالعه در محیط های واقعی انجام شد. اولین مورد در هفت بیمار PPMS و 36 بیمار SPMS، از جمله بیماران عود کننده [269] انجام شد. با استفاده از یک طرح برچسب باز، همه بیماران 300 میلی گرم در روز بیوتین به مدت 1 سال به عنوان یک داروی اضافی در مورد DMT از قبل موجود دریافت کردند. یک سوم از بیماران بدتر شدن ذهنی ام اس را گزارش کردند که منجر به افزایش نمره EDSS در دو مورد شد. فقط دو شرکت‌کننده پیشرفت‌های بالینی را تجربه کردند، اما برای کاهش EDSS کافی نبودند. به طور قابل توجهی، تنها 24 نفر از 43 بیمار کل مدت مطالعه را تکمیل کردند. دلایل اصلی ترک شامل فقدان اثربخشی و بدتر شدن علائم بود.

دومین مطالعه با برچسب باز در یک محیط واقعی شامل 84 PPMS و 94 بیمار SPMS [270] بود. مصرف همزمان DMT مجاز بود. pSE بهبود ناتوانی را پس از 12 ماه درمان با دوز بالا با بیوتین ارزیابی کرد که با کاهش EDSS اندازه‌گیری شد. کاهش نمره EDSS تنها در شش بیمار مشاهده شد. پارامترهای پیامد ثانویه، تجزیه و تحلیل ناتوانی، سرعت پردازش و فعالیت رادیولوژیکی، هیچ مزیتی جز بهبود قابل توجهی در بعد درد و ناراحتی در پرسشنامه بیمار نشان نداد. اگرچه ARR در مقایسه با زمان قبل از درمان بیوتین افزایش نیافته بود، ارزیابی MRI فعالیت رادیولوژیکی را در حدود 30 درصد از بیماران با اسکن MRI نشان داد.

4.2.2.3 نظر

نه تنها شکست در کارآزمایی‌های بالینی، بلکه بی‌نتیجه بودن نقش انتشار یافته بیوتین در التهاب عصبی خودایمنی، کاربرد بیشتر را زیر سوال می‌برد. بهبود بالینی از طریق جایگزینی بیوتین در مورد کمبود بیوتینیداز در پرتو کوتاهی شدید بیوتین سازگار به نظر می رسد. با این حال، بعید به نظر می رسد که صرف افزایش عرضه اسیدهای چرب، فرآیندهای بسیار پیچیده ی میلین سازی مجدد در MS را افزایش دهد. علاوه بر این، داده‌های پیش بالینی اخیر شواهدی را ارائه می‌دهند که تأثیر مفید بیوتین بر التهاب عصبی خود ایمنی را در تناقض دارد. Buonvicino و همکاران گزارش کردند که بیوتین در افزایش سطح ATP در نورون های قشر موش شکست خورده است [271]. علاوه بر این، بیوتین قادر به محافظت از نورون ها از سمیت تحریکی ناشی از گلوتامات و الیگودندروسیت ها از آسیب ناشی از کوپریزون نبود. حتی بیشتر، درمان بیوتین بر پیشرفت EAE در موش‌های دیابتی غیرچاق، شبیه به MS پیشرونده، تأثیری نداشت [271]. تا جایی که ما می دانیم، بیوتین نیز هرگز نشان داده نشده است که میلین سازی مجدد را در شرایط in vitro یا in vivo تقویت می کند. با توجه به فقدان اثرات مفید درمان بیوتین بر آتروفی مغز و سطوح نوروفیلامان سرم در کارآزمایی SPI2 [268]،محافظ عصبیاثر نیز بسیار بعید است.

علاوه بر تردید در مورد مکانیسم اثر آن، برخی از مطالعات افزایش نرخ عود و ضایعات MRI را تحت درمان با دوز بالا بیوتین حتی در بیماران بدون عود قبلی گزارش کردند [267، 269، 270، 272-276]. تأثیر احتمالی با واسطه بیوتین بر یکپارچگی BBB ارزیابی نشده است. علاوه بر این، اثرات تعدیل کننده ایمنی بیوتین با دوز بالا به اندازه کافی روشن نشده است. بررسی PBMC های به دست آمده از بیماران تحت درمان با بیوتین با بدتر شدن بالینی یا MRI تغییراتی را در فرکانس سلول های ایمنی نشان داد [277]: کاهش تعداد کلی لنفوسیت ها، کاهش CD4 پلاس و همچنین CD8 به علاوه سلول های T، و افزایش حافظه سوئیچ کلاس IgD-CD27 به علاوه سلول های B گزارش شد. متأسفانه، زیرجمعیت‌های سلول‌های CD4 به علاوه T بیشتر مشخص نشدند، که نتیجه‌گیری در مورد اثرات واسطه‌شده با بیوتین بر پاسخ التهابی را محدود می‌کند.

با این حال، کارآزمایی SPI2 ترس از نرخ عود بیشتر را تأیید نکرد [268]. علاوه بر این، یک مطالعه گذشته نگر بزرگ (IPBio-SeP) بروز عود را در بیماران تحت درمان با بیوتین بررسی می کند [278]. تجزیه و تحلیل میانی 1279 بیمار دریافت کننده بیوتین و 483 فرد کنترل، تفاوتی در فراوانی عود پس از 16 ماه نشان نداد.

یک دلیل برای نتایج متفاوت درمان بیوتین در SPI در مقایسه با کارآزمایی SPI2 ممکن است نرخ پاسخ قابل توجه بالاتر دارونما در کارآزمایی SPI2 باشد که به شدت قدرت این مطالعه را کاهش می‌دهد [268]. با این حال، با توجه به تعداد بسیار بیشتر بیماران در کارآزمایی SPI2، احتمال بیشتری وجود دارد که اثرات سودمند مشاهده شده در کارآزمایی SPI ناشی از خطای نوع 1 باشد [268]. علاوه بر این، میزان پیشرفت ناتوانی در هر دو گروه کارآزمایی SPI2 کاهش یافت. این، به نوبه خود، ممکن است باعث شده باشد که دوره مشاهده برای به تصویر کشیدن آن بسیار کوتاه باشدبازسازی کننده عصبیاثرات نکته قابل توجه در طراحی مطالعه کارآزمایی SPI2، pSE است زیرا بهبود ناتوانی را ارزیابی می کند. با این حال، به نظر می رسد تاخیر در پیشرفت بیماری بسیار واقعی تر از بهبود قابل توجه علائم بالینی باشد.

در مجموع، با توجه به نتایج منفی کارآزمایی SPI2 و دو مطالعه در محیط های واقعی، تأثیر مفید بیوتین در MS پیشرونده بعید است.

4.3 سایر رویکردها

4.3.1 گلیکوژن سنتاز کیناز-3 - لیتیوم

4.3.1.1 پیشینه

لیتیوم که یکی از اولین داروهای مورد تایید FDA است، یک تثبیت کننده خلق و خوی ضروری برای درمان اختلالات دوقطبی است [279]. داده های پیش بالینی به دست آمده از چندین مدل EAE باعث استفاده از لیتیوم در شرایط التهاب عصبی می شود [280، 281]. اگرچه لیتیوم بر اهداف مختلف تأثیر می گذارد، بهبودالتهاب عصبیبه نظر می رسد عمدتاً با سرکوب گلیکوژن سنتاز کیناز{0}} (GSK-3) [280] انجام می شود. به عنوان مثال، مهار GSK{3}} با تولید سلول های TH 1 [282] و TH 17 [283] تداخل دارد. سرکوب GSK{8}} همچنین ممکن است یکپارچگی BBB را از طریق تنظیم مثبت مسیر WNT/ -catenin حفظ کند [284]. شواهد بیشتری برای دخالت لیتیوم و GSK در MS وجود دارد زیرا سطح سرمی لیتیوم در بیماران RRMS کاهش می‌یابد [285]، در حالی که بیان GSK{13}} در بیماران مبتلا به PPMS افزایش می‌یابد [286] .

4.3.1.2 مطالعات

به دنبال نتایج امیدوارکننده پیش بالینی، یک کارآزمایی فاز I/II با برچسب باز، روی 3 بیمار PPMS و 20 بیمار SPMS انجام شد [287]. طول مدت بیماری از 3 تا 43 سال متغیر بود. این مطالعه در یک طرح متقاطع، با تخصیص تصادفی به تیمار لیتیوم در سال اول یا دوم انجام شد. دوزهای لیتیوم بین 150 تا 300 میلی گرم در روز متغیر بود. درمان همزمان با DMT ها (ناتالیزوماب، اینترفرون، GA) مجاز بود. استفاده از لیتیوم منجر به روندهای مثبت اما غیر قابل توجهی برای pSE، یعنی PBVC شد. علاوه بر این، درمان لیتیوم نتوانست بر اهداف بالینی ثانویه (مانند تغییر در EDSS، MSFC) تأثیر بگذارد، اما به طور قابل توجهی نتایج گزارش شده توسط بیمار را از نظر حوزه های ذهنی پرسشنامه کیفیت زندگی MS [288] بهبود بخشید.

4.3.1.3 نظر

علاوه بر طراحی برچسب باز، ویژگی های خط پایه ناهمگن از نظر مدت زمان بیماری واگرا و کاربرد همزمان DMT ها در برخی از بیماران مانع از تفسیر نتایج می شود. متأسفانه، هیچ داده ای در مورد ارتباط بین نتایج حاصل و مصرف DMT یا سطح سرمی لیتیوم بیماران وجود ندارد که با توجه به دوزهای پایین تجویز شده ممکن است جالب باشد.

علاوه بر این، به دلیل تنوع اهداف آسیب دیده، تشدید التهاب عصبی ناشی از لیتیوم را نمی توان حذف کرد. از جمله مکانیسم‌های احتمالاً درگیر، اختلال عملکرد WNT/-catenin در میلین‌سازی مجدد است [289]. مثال دیگر فعال‌سازی پروتئین کیناز Akt{5}} توسط لیتیوم است، زیرا داده‌های اخیر نقش مضر Akt-1 را در EAE نشان می‌دهد [290]. در همین راستا، یک تجزیه و تحلیل گذشته نگر از درمان با لیتیوم شامل 101 جانباز آمریکایی مبتلا به همه انواع ام اس، افزایش نرخ عود را نشان داد. با این حال، بدتر شدن EDSS به طور قابل توجهی کند شد [291].

با توجه به تعداد کم شرکت‌کنندگان، محدودیت‌های روش‌شناختی، و فقدان آزمایش‌های آینده‌نگر دیگر، نقش لیتیوم در MS مبهم باقی مانده است.

5 بحث

در این مرور، ما به‌روزرسانی‌هایی در مورد آزمایش‌های بالینی ارائه می‌کنیم که استراتژی‌های ترویج میلین‌سازی مجدد را ارزیابی می‌کنند.محافظ عصبیدرمان‌ها و روش‌های دیگری که یا شکست خورده‌اند یا به دلایل دیگر قطع شده‌اند. بنابراین ما به سری بررسی های قبلی خود در مورد آزمایشات ناموفق در زمینه MS [292-295] ادامه می دهیم. نکته قابل توجه، به روز رسانی فعلی در مورد مطالعات ناموفق یا قطع شده در مورد عوامل تعدیل کننده ایمنی اخیراً در مقاله جداگانه ای ارائه شده است [9].

مهم ترین درس آموخته شده از آزمایش های ناموفق، تقاضا برای تحقیقات بیشتر است. بسیاری از مسیرهای درگیر شناخته شده است. با این حال، ما در نهایت تأثیر متقابل آن‌ها را که منجر به میلین‌سازی مجدد می‌شود و مهم‌تر از آن، مکانیسم‌های زیربنایی نارسایی آن را درک نمی‌کنیم [6]. درک درستی از این که چرا ریکاوری مجدد در برخی از بیماران با شکست مواجه می شود وجود دارد، در حالی که برخی دیگر نسبت بالایی از ضایعات رمیلینه شده را نشان می دهند [87]. بینش بیشتر در مورد فرآیندهای حیاتی میلین مجدد مورد نیاز است تا به اندازه کافی به آنها رسیدگی شود. بر این اساس، با توجه به ناهمگونی ضایعات، تنوع دوره های بیماری و پیچیدگی ام اس، بعید به نظر می رسد که هدف قرار دادن مسیرهای منفرد کارآمد باشد [296]. بنابراین، ترکیبی از رویکردهایی که نه تنها تکثیر و تمایز OPC را ترویج می‌کند، بلکه یک ریزمحیط مطلوب را نیز ایجاد می‌کند، امیدوارکننده‌تر به نظر می‌رسد [297]. علاوه بر این، ترکیب با داروهای تعدیل‌کننده ایمنی ممکن است محیطی با التهاب کمتر اما مطلوب‌تر ایجاد کند که میلین‌سازی مجدد را افزایش می‌دهد و با مقابله با پاتوفیزیولوژی MS به طور گسترده‌تر، مزایای بیشتری را ارائه می‌دهد. از بین داروهای بررسی شده که در ترکیب با عوامل تعدیل کننده ایمنی مورد آزمایش قرار گرفتند، اکثر عوامل به عنوان درمان های اضافی برای اینترفرون مورد بررسی قرار گرفتند [22، 60، 71، 98، 120، 169]. با این حال، به دلیل انبوهی از مکانیسم های واسطه اینترفرون، خطر بالایی برای فعل و انفعالات (پیش بینی نشده) وجود دارد [38]. با توجه به این فعل و انفعالات غیرقابل پیش بینی، استفاده از ترکیبات در ترکیب با اینترفرون ممکن است منجر به اثرات آنتاگونیستی شود. به عنوان مثال، در مورد آتورواستاتین، استفاده ترکیبی با اینترفرون به طور بالقوه با سرکوب MMP ها با واسطه اینترفرون و فسفوریلاسیون STAT 1 مخالفت می کند [36، 37]. این ممکن است اثرات بالینی مفید را در گروه درمان فعال کاهش دهد. از سوی دیگر، ترکیب اینترفرون با ترکیباتی که فرآیندهای مشابهی را القا می‌کنند، ممکن است تفاوت‌های بین تیمار فعال و گروه کنترل را پوشش دهد، همانطور که برای اینوزین (نگاه کنید به 3.1.4) و مینوسیکلین (نگاه کنید به 3.3.2) توضیح داده شد. در مقابل، آنتی بادی های مونوکلونال مانند natalizumab می توانند جایگزین مناسب تری باشند، زیرا مزایای متعددی نسبت به اینترفرون دارند. اول، مکانیسم‌های انتخابی‌تر عمل، ترکیب با ترکیبات امیدوارکننده را تسهیل می‌کنند، زیرا پیش‌بینی برهم‌کنش‌ها در سطح مولکولی آسان‌تر است [298]. دوم، درمان‌های آنتی‌بادی مونوکلونال درجه بالاتری از کنترل بیماری و همچنین سرکوب قوی‌تر فعالیت التهابی را فراهم می‌کنند و آن‌ها را شریکی مطلوب در مطالعات تکمیلی می‌کند.بازسازی کننده عصبیعوامل [299].

ما همچنین روندی را برای استفاده مجدد از داروهای شناخته شده ای مشاهده کردیم که دارای مجوز برای سایر بیماری ها در زمینه خودایمنی هستند.التهاب عصبی. بنابراین، محققان نه تنها خطر واکنش های نامطلوب پیش بینی نشده را به حداقل می رسانند، بلکه هزینه ها را کاهش می دهند و پیشرفت را در مراحل مختلف آزمایش های بالینی برای ورود به بازار تسریع می کنند. با این حال، هیچ یک از این داروها به طور چشمگیری موفق نبوده است [22، 142، 169، 183، 184، 203، 222، 246، 287]. همراه با فقدان اثربخشی، در برخی موارد، نشانه اولیه برای تایید معلوم می شود که عوارض جانبی ایجاد می کند که استفاده در MS را محدود می کند، همانطور که برای EPO مشاهده می شود [233]. با این وجود، مثال اخیر نشان می‌دهد که طراحی مشتقات جدید و خاص‌تر ممکن است راهی برای کاهش عوارض جانبی باشد، اما همچنان از منطق اولیه سود می‌برد.

با توجه به شکست مکرر رویکردهایی که کارایی خود را در آزمایش‌های بالینی ثابت کردند، واضح است که مدل‌های حیوانی به مطالعه جنبه‌های خاص خودایمنی CNS کمک می‌کنند اما نمی‌توانند به کل پیچیدگی ام اس شباهت داشته باشند. برای مثال، مدل کوپریزون، بینش‌های ارزشمندی در مورد فرآیندهای میلین‌سازی مجدد می‌دهد، اما تأثیر التهابی را نادیده می‌گیرد [110]. یکی دیگر از ابزارهای مفید برای مطالعه توانایی های بازسازی کننده عصبی، مدلی با استفاده از تزریق ماده سفید گلیوتوکسین لیزولسیتین [300] است. این آسیب حاد در یک ناحیه موضعی امکان ارزیابی مجدد میلین را در غیاب آسیب بافتی مداوم فراهم می کند [301]. با این حال، این آسیب بدون درگیری مزمن لنفوسیت ها رخ می دهد [296]. از سوی دیگر EAE دارای بسیاری از ویژگی های ایمونولوژیک و بافت شناسی با ام اس است. با این حال، شدت پاسخ التهابی ادامه دار ممکن است مانع از بررسی مجدد میلین شود [296].

علاوه بر این، انتخاب مدل های حیوانی با توجه به مکانیسم احتمالی عمل ترکیبات آزمایش شده بسیار مرتبط است. به عنوان مثال، عواملی که تخریب عصبی را درمان می‌کنند باید در مدل‌هایی که ویژگی‌های پاتوفیزیولوژیکی MS پیشرونده را دارند، مانند EAE در موش‌های دیابتی غیرچاق MS مطالعه شود [271، 302]. با این وجود، عوامل امیدوارکننده باید نه تنها در یک مدل حیوانی، بلکه در رویکردهای in vivo و in vitro متفاوت مورد ارزیابی قرار گیرند، که جنبه‌های مختلف درگیر در MS را پوشش می‌دهد.

جنبه مهم دیگر شامل مشکلات مشاهده شده مکرر در مورد تکرارپذیری داده های پیش بالینی بین آزمایشگاه های مختلف است. این مشکلات تا حدی بر اساس وابستگی شدید آزمایش ها به عواملی مانند سویه یا زمینه ژنتیکی حیوانات، محیط زیست یا رژیم غذایی است [303]. یک رویکرد امیدوارکننده برای بهبود تکرارپذیری بینش‌های به‌دست‌آمده از آزمایش‌های حیوانی ممکن است آزمایش‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده پیش بالینی (pRCTs) باشد که در تعدادی از آزمایشگاه‌های مختلف تحت شرایط استاندارد انجام می‌شوند [304]. این RCT ها می توانند درجه بالاتری از مقایسه و اعتبار داده های پیش بالینی را ارائه دهند. بنابراین، این pRCT ها می توانند گام مهمی برای پر کردن شکاف بین مطالعات پیش بالینی و آزمایشات بالینی فاز I باشند.

علاوه بر این، باید مورد بحث قرار گیرد که تا چه حد ترکیبات در آزمایشات بالینی اولیه باید لزوماً تنها بر اساس دستیابی به اهمیت آماری نقاط پایانی مطالعه ارزیابی شوند. در برخی موارد، مانند GSK239512 [120]، اندازه اثر ممکن است بیش از حد برآورد شده باشد. بنابراین، احتمالاً با توجه به هزینه‌های بالا، بسیاری از مطالعات احتمالاً ضعیف بودند. با این وجود، این مطالعات می توانند بینش های مهمی در مورد مکانیسم های عمل ترکیبات ارزیابی شده ارائه دهند. مهمتر از آن، تجزیه و تحلیل های زیرگروهی را می توان برای انتخاب بیمارانی که ممکن است در کارآزمایی های بالینی بعدی از درمان بهره مند شوند، استفاده کرد. بنابراین، کاندیداهای امیدوارکننده را نباید صرفاً به این دلیل که نتوانسته‌اند به pSE برسند کنار گذاشته شوند.

6. نتیجه گیری

نتیجه‌گیری کلیدی، نیاز حیاتی طرح‌های مطالعه مناسب است. مهمتر از همه، هنوز نیاز به پارامترهای پیامد قابل اعتماد و حساس در بررسی کارآزمایی ها وجود داردبازسازی کننده عصبیدرمان تا به امروز، هیچ نشانگری در دسترس نیست که بتواند بین میلین از پیش موجود و رمیلینه شده تمایز قائل شود [6]. علاوه بر این، نحوه تعیین کمیت مجدد میلینینگ مشخص نیست. انواع تکنیک‌های تصویربرداری، از جمله MTR، DTI، یا توموگرافی گسیل پوزیترون، پدیدار شده‌اند و قبلاً ثابت شده‌اند که میزان میلین‌سازی مجدد را نشان می‌دهند [305-307]. با این حال، این روش ها به طور گسترده مورد استفاده قرار نمی گیرند یا به اندازه کافی معتبر نیستند [308]. در کارآزمایی‌های بررسی‌شده، تنها مطالعه روی GSK239512 از یکی از این تکنیک‌ها طبق [120] استفاده کرد. روش دیگر برای تشخیص اثرات باز میلین، اندازه گیری VEP های چند کانونی است، تکنیکی که از تحریکات همزمان میدان بینایی استفاده می کند [96]. به این ترتیب، VEP های چند کانونی درجه بالاتری از حساسیت و ویژگی را در تشخیص بازسازی مسیر بینایی قدامی در مقایسه با VEP های معمولی ارائه می دهند [309].

از نظر مطالعات بررسیمحافظ عصبیبا رویکردها، آزمایشات آینده ممکن است شامل اندازه گیری زنجیره سبک نوروفیلامنت (NFL) نیز باشد. رشته های عصبی بخشی از اسکلت سلولی عصبی هستند و به ویژه در آکسون ها غنی می شوند. بنابراین، نوروفیلامنت‌ها در CSF و سرم با آسیب نوروآکسونال آزاد می‌شوند [310] و اندازه‌گیری NFL را به ابزاری امیدوارکننده می‌سازد.محافظ عصبیاثرات اگرچه NFL خاص MS نیست، نشان داده شد که نشانگر زیستی فعالیت بیماری و پیش بینی کننده پیامد طولانی مدت در MS است که هم آسیب عصبی التهابی و هم آسیب عصبی را ردیابی می کند [310-312].

علاوه بر این پارامترها، تقاضا برای معیارهای نتیجه بالینی کافی حتی حیاتی تر است. ترکیبات تنها در صورتی گزینه‌های درمانی موفقی برای مراقبت از بیمار خواهند بود که نه تنها پارامترهای پاراکلینیکی را بهبود بخشند، بلکه مزایای مربوطه را برای بیماران فراهم کنند. بنابراین، نقاط پایانی بالینی حساسی که اثرات بازسازی عصبی را به تصویر می‌کشند (به عنوان مثال، بهبود علائم شناختی) ضروری است. به طور خاص، نمرات بالینی یکپارچه ای که ابعاد بالینی مختلف را منعکس می کند، همانطور که در کارآزمایی های SYNERGY [98] و IPPoMS [222] استفاده می شود، به نظر می رسد برای ارزیابی اثرات بالینی مطلوب باشد.محافظ عصبیوبازسازی کننده عصبیعوامل

علاوه بر این، اثرات مفیدمحافظت عصبیعمدتاً به بازسازی ناشی از آسیب آکسونی و کاهش تجمع آسیب عصبی در طول زمان نسبت داده می شوند [6]. بنابراین، بعید است که اثرات بالینی پس از یک عود مشاهده شود. آنها ممکن است پس از سالها از نظر تاخیر در ناتوانی و پیشرفت بیماری دیده شوند و در نتیجه ادعای آزمایشهای طولانی مدت داشته باشند [308]. با این حال، بیشتر آزمایش‌های فعلی این نیاز را برای یک دوره پیگیری گسترده برآورده نمی‌کنند.

یکی دیگر از جنبه‌های مهم با توجه به طراحی مطالعه، به‌ویژه درمان‌های میلین‌کننده، سن بیماران است. با در نظر گرفتن تجزیه و تحلیل زیرگروهی مطالعه RENEW به عنوان مثال، تفاوت های وابسته به سن در اثربخشی رویکردهای میلین سازی مجدد مشخص می شود [106]. به عنوان مثال، ظرفیت‌های میلین‌سازی مجدد با افزایش سن کاهش می‌یابد [107]. مطالعات آتی باید نشان دهند که آیا این کاهش منجر به کاهش موفقیت درمان‌های میلین‌سازی مجدد می‌شود یا احتمالاً، برعکس، به نتیجه بهتر درمان‌های میلین‌کننده به دلیل حاشیه بهبود بیشتر. بنابراین، سن شرکت کنندگان باید در طراحی مطالعه این درمان ها در قالب محدودیت های سنی سخت گیرانه و رویکردهای تطبیق سن در نظر گرفته شود. علاوه بر تأثیر سن، به نظر می رسد مدت زمان بیماری نیز تأثیر عمده ای بر اثربخشی داشته باشدبازسازی کننده عصبیهمچنینمحافظ عصبیدرمان ها به نظر می رسد دلایل زمینه ای شامل آسیب پیشرفته ساختارهای نورواکسونال باشد. اولاً، وجود آکسون‌های دست‌نخورده یک پیش‌نیاز اجباری برای میلین‌سازی مجدد است [6]. دوم، به نظر می رسد یکپارچگی شبکه های عصبی در مراحل پیشرفته بیماری به طور قابل توجهی کاهش می یابد و موفقیت بالقوه بیماری را کاهش می دهد.محافظ عصبیرویکردها [111]. از این رو، در نظر گرفتن دقیق‌تر مدت زمان بیماری برای طراحی مطالعه کارآزمایی‌های آینده ضروری است.

نتایج متضاد یک عامل مشابه در موجودیت‌های بیماری مختلف، همانطور که در کارآزمایی‌های آتورواستاتین (نگاه کنید به 3.1.1) یا EPO (نگاه کنید به 4.2.1) مشاهده شد، بر اهمیت جداسازی دقیق این موجودات در مطالعات بالینی تأکید می‌کند. همراه با ارتباط مفاهیم پاتوفیزیولوژیکی مختلف زیربنای دوره های بیماری [3]، این مشاهدات اهمیت انتخاب دقیق جمعیت بیمار مناسب را برای موفقیت کارآزمایی های بالینی برجسته می کند.

در نهایت، بررسی او بیشتر بر نیاز به انتشار مطالعات بالینی شکست خورده تأکید می کند. اگرچه این کارآزمایی‌ها با انتظارات مطابقت نداشتند، با این وجود اطلاعات اساسی در مورد پاتوفیزیولوژی MS ارائه می‌دهند. علاوه بر این، آنها به درک مسائل مربوط به ترجمه بینش های به دست آمده از مطالعات پیش بالینی کمک می کنند و برای پیشرفت در طراحی مطالعه ضروری هستند. بنابراین، محققان و مجلات باید بیشتر تشویق شوند تا نتایج منفی را منتشر کنند.

سیستانچ اثر محافظت کننده عصبی بسیار خوبی دارد

اعلامیه ها

تامین مالی بودجه دسترسی آزاد توسط Projekt DEAL فعال و سازماندهی شده است.

تضاد منافع نیکلاس هانتمن: هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کند. لئونی رولفس هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کند. مارک پاولیتز کی: هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کند. توبیاس راک: هزینه های شخصی از Alexion، Biogen، Merck Serono، Sanofi-Genzyme، Roche، و Teva، کمک های مالی از Alexion و Sanofi-Genzyme و حمایت غیرمالی از Merck Serono دریافت کرد. Stefen Pfeufer: بازپرداخت سفر از Sanofi Genzyme و Merck Serono، افتخاری برای سخنرانی از Sanofi Genzyme، Biogen و Mylan Healthcare، و پشتیبانی تحقیقاتی از Merck Serono، Diamed، و انجمن مولتیپل اسکلروز آلمان نوردراین-وستفالن دریافت کرد. هاینز ویندل: از وزارت آموزش و تحقیقات آلمان کمک مالی دریافت کرد

(BMBF)، Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG)، بنیاد Else Kröner Fresenius، بنیاد Fresenius، اتحادیه اروپا، بنیاد Hertie، وزارت آموزش و پژوهش NRW، مرکز بین رشته‌ای برای مطالعات بالینی (IZKF) Muenster، Biogen، Glaxo- SmithKline GmbH، Roche و Sanofi-Genzyme. هزینه های مشاوره AbbVie، Actelion، Argenx، Biogen، EMD Serono، Idorsia، IGES، Immunic، Merck، Novartis، Roche، Sanofi-Aventis، Swiss Sclerosis Society، و UCB؛ پشتیبانی از سفر به جلسات برای اهداف دیگر از Alexion، Biogen، Cognome، F. Hofmann-La Roche Ltd.، Hertie Foundation، Merck Serono، Novartis، Roche، Genzyme، Teva و WebMD Global. هزینه مشارکت در فعالیت های بازبینی مانند تابلوهای نظارت بر داده ها از Polpharma Biologics. پرداخت برای سخنرانی از Alexion، Biogen، Cognome، F. Hofmann-La Roche Ltd.، Hertie Foundation، Merck Serono، Novartis، Roche، Genzyme، Teva و WebMD Global. افتخاری برای شهادت کارشناسی از کمیسیون دارو انجمن پزشکی آلمان. Sven G. Meuth: برای شرکت در جلسات از Almirall، Amicus Therapeutics آلمان، Bayer Health Care، Biogen، Celgene، Diamed، Genzyme، MedDay Pharmaceuticals، Merck Serono، Novartis، Novo Nordisk، ONO Pharma، Roche، افتخاری برای سخنرانی و بازپرداخت سفر دریافت کرد. Sanofi-Aventis، Chugai Pharma، QuintilesIMS، و Teva. تحقیقات او توسط وزارت آموزش و پژوهش آلمان (BMBF)، Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR)، Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)، بنیاد Else Kröner Fresenius، Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)، سرویس تبادل علمی آلمان، Hertie تامین می شود. بنیاد، مرکز بین رشته ای مطالعات بالینی (IZKF) Muenster، بنیاد آلمانی نورولوژی و الکسیون، Almirall، Amicus Therapeutics آلمان، Biogen، Diamed، Fresenius Medical Care، Genzyme، HERZ Burgdorf، Merck Serono، Novartis، ONO Pharma، Roche، و Teva.

در دسترس بودن داده ها و مواد قابل اجرا نیست.

تایید اخلاقی قابل اجرا نیست.

رضایت برای شرکت قابل اجرا نیست.

رضایت برای انتشار قابل اجرا نیست.

در دسترس بودن کد قابل اجرا نیست.

مشارکت نویسنده NH: مطالعه مفهوم و طراحی، اکتساب داده ها، تجزیه و تحلیل و تفسیر داده ها، نوشتن نسخه خطی. LR: مطالعه مفهوم و طراحی، اکتساب داده ها، نوشتن نسخه خطی. MP: بازنگری انتقادی نسخه خطی برای محتوای فکری. TR: بازنگری انتقادی نسخه خطی برای محتوای فکری. SP: بازنگری انتقادی نسخه خطی برای محتوای فکری. HW: بازنگری انتقادی نسخه خطی برای محتوای فکری. SGM: مطالعه مفهوم و طراحی، بازنگری انتقادی نسخه خطی برای محتوای فکری.

دسترسی آزاد این مقاله دارای مجوز Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 بین‌المللی است که هرگونه استفاده غیرتجاری، اشتراک‌گذاری، انطباق، توزیع، و بازتولید را در هر رسانه یا قالبی مجاز می‌سازد، تا زمانی که اعتبار مناسب را ارائه دهید. به نویسنده(های) اصلی و منبع، پیوندی به مجوز Creative Commons ارائه دهید و نشان دهید که آیا تغییراتی ایجاد شده است یا خیر. تصاویر یا سایر مطالب شخص ثالث در این مقاله در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده شده است، مگر اینکه در خط اعتباری مطالب به شکل دیگری مشخص شده باشد. اگر مطالب در مجوز Creative Commons مقاله گنجانده نشده است و استفاده مورد نظر شما توسط مقررات قانونی مجاز نیست یا از استفاده مجاز فراتر می رود، باید مستقیماً از دارنده حق نسخه برداری مجوز دریافت کنید. برای مشاهده یک نسخه از این مجوز، به http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4 مراجعه کنید.{6}}/.