بخش Ⅱ ارزش کمکی هربا سیستانچ در هنگام استفاده در ترکیب با استاتین در مدل های موش

برای اطلاعات بیشتر:emily.li@wecistanche.com

عصاره گیاه سیستانچ

بحث

مطالعه حاضر نشان داد کههربا سیستانچعصاره آب (HCE)، در صورت درمان همزمان با سیمواستاتین در داخل بدن، می تواند الف) وزن عضلانی از جمله عضلات چهارسر ران و گاستروکنمیوس را بازیابی کند. ب) کاهش CK پلاسما ناشی از سیمواستاتین. ج) بهبود سطح گلوتاتیون عضلانی (آنتی اکسیدانوضعیت)؛ د) بازیابی پتانسیل غشای میتوکندری در داخل عضله. و ه) کاهش عضلهالتهاب، بنابراین بیشتر از فرضیه ما حمایت می کند کههربا عصاره سیستانچمی تواند اثرات مفیدی بر سمیت عضلانی ناشی از سیمواستاتین داشته باشد.

علاوه بر این، ما همچنین برای اولین بار ثابت کرده ایم کههربا عصاره سیستانچمی تواند باعث کاهش در موارد زیر شود: الف) وزن کبد. ب) کلکبدلیپیدسطوح؛ و ج) سطوح لیپید پلاسما و CK در موش های پرچرب تغذیه شده است. این داده ها نشان می دهد که HCE اثرات بالقوه سودمندی بر متابولیسم چربی کبد و پلاسما در موش های مبتلا به چاقی ناشی از رژیم غذایی دارد. در مجموع، نتایج ما برای اولین بار شواهد علمی ارائه کرد مبنی بر اینکه HCE نه تنها اثرات محافظتی بالقوه ای بر سمیت ناشی از سیمواستاتین در عضلات نشان می دهد، بلکه می تواند اثرات مفیدی بر کبد چرب غیر الکلی ناشی از رژیم غذایی و افزایش چربی خون در صورت استفاده به تنهایی داشته باشد. یا در ترکیب با سیمواستاتین با دوز کاهش یافته.

قبلاً مستند شده بود که استاتین می تواند سلنوپروتئین را کاهش دهد، دفاع آنتی اکسیدانی را به خطر بیندازد و به اثرات نامطلوب آن کمک کند. در مدل موش سمیت عضلانی in vivo ما، کاهش قابل توجهی در فعالیت GPx در عضلات موش‌های تحت درمان با سیمواستاتین مشاهده کردیم. با این حال، تجزیه و تحلیل بیان ژن عضلانی ما نشان داد که سیمواستاتین باعث افزایش قابل توجهی در بیان ژن‌های تنظیم‌کننده آنتی‌اکسیدان‌ها از جمله GPx1 و GPx7، و همچنین در بیان سایر ژن‌های تنظیم‌کننده متابولیسم ROS و استرس اکسیداتیو می‌شود، احتمالاً به دلیل این واقعیت که سلول‌های عضلانی تحت استرس اکسیداتیو ناشی از سیمواستاتین قرار گرفته بود، و بنابراین، به نوبه خود، بیان GPxs و سایر ژن‌های پاسخ‌دهنده به استرس اکسیداتیو را در پاسخ به عنوان مکانیسم دفاعی افزایش داد. از GPx1، پیشنهاد می کندهربا عصاره سیستانچدارای فعالیت آنتی اکسیدانی قوی است. علاوه بر این، نتایج ما همچنین نشان داد که سیمواستاتین باعث کاهش قابل توجهی در سطح MMP و ROS میتوکندری عضلانی می شود. قابل قبول است که سیمواستاتین باعث قرار گرفتن در معرض استرس اکسیدانی بیش از حد به سلول های عضلانی شده و باعث افزایش سطح ROS می شود که به سطح آستانه ای می رسد که باعث انتقال نفوذپذیری غشای میتوکندری می شود و منجر به فروپاشی پتانسیل غشای میتوکندری می شود 28-30. در حالی که ROS تولید شده می تواند به سیتوزول رها شود که منجر به کاهش قابل توجه سطوح ROS در میتوکندری می شود، همانطور که در مطالعه ما مشاهده شد، و باعث آسیب میتوکندری و سلولی 28-30 می شود. این مشاهدات با یافته های ادبیات قبلی همخوانی دارد. نشان داده شد که استاتین‌ها گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) و استرس اکسیداتیو میتوکندری را القا می‌کنند و همچنین مستقیماً بر روی میتوکندری‌های بافتی برای القای انتقال نفوذپذیری غشای Ca2 به علاوه وابسته به غشاء (MPT)31، 32 عمل می‌کنند. جالب اینجاست که HCE ما می‌تواند به طور بالقوه ضد وضعیت اکسیداتیو، به ویژه فعالیت GPx در عضله، در نتیجه از سلول ها در برابر فروپاشی ناشی از استرس اکسیداتیو در MMP میتوکندری محافظت می کند و عوارض جانبی ناشی از استاتین ها را بهبود می بخشد. با این وجود، این فرضیه ها را می توان با مطالعات مکانیکی اضافی تایید کرد.

خطر ابتلا به میوپاتی ناشی از استاتین به شدت با نوع، دوز، چربی دوستی، تداخلات دارویی استاتین، و همچنین سایر عوامل خطر مرتبط با بیمار از جمله سن، بیماری‌های همراه، جنسیت، ژنتیک و قومیت مرتبط است. مطالعات فزاینده نشان می‌دهد که میوپاتی ناشی از استاتین با پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در انتقال‌دهنده‌های مختلف دارو، مسیرهای پاکسازی اتوفاژی، یا آنزیم‌های دخیل در پایان‌نامه سین کراتین مرتبط است. مانگرویت و همکاران اخیراً یک نشانگر ژنتیکی بالقوه گزارش شده است که می تواند مسئول کاهش خطر میوپاتی ناشی از استاتین باشد. گلیسین آمیدین ترانسفراز آنزیم محدود کننده سرعت مورد نیاز برای بیوسنتز کراتین است. کراتین اساساً در کبد و کلیه ها سنتز می شود و سپس برای حمایت از انرژی سلولی به ماهیچه های اسکلتی منتقل می شود. با این وجود، هر بیمار مبتلا به دلیل ناهمگنی انسانی ناقل چنین پلی مورفیسمی نیست. مطالعات تکمیلی با قدرت کافی در مورد موارد میوپاتی ناشی از استاتین به خوبی مشخص شده برای تعیین اهمیت آنها ضروری است. این همچنین به مکانیسم‌های احتمالی دیگری منجر شده بود که احتمالاً می‌تواند مسئول میوپاتی‌های ناشی از استاتین باشد، مانند اختلال در هموستاز کلسیم، کاهش پرنیلاسیون پروتئین، و افزایش بیان آتروژین34، 41.

در مطالعه اخیر دیگری، Schirris و همکاران. لاکتون‌های استاتین را شناسایی کرده بودند که توسط یوریدین 5'-دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) از شکل اسید فعال دارویی خود در بدن پس از تجویز تبدیل می‌شوند، نقش عمده‌ای در کاهش حداکثر میزان تولید ATP میتوکندری در میوبلاست‌های C2C12 داشتند. لاکتون‌های این استاتین به‌طور خاص فعالیت آنزیمی CIII زنجیره تنفسی را مهار می‌کنند و به طور کلی سه برابر بیشتر از شکل‌های اسیدی مربوطه خود، القاکننده‌های سمیت سلولی قوی‌تر بودند. جالب تر اینکه در نمونه بیوپسی عضلانی بیماران تحت درمان با استاتین، تجمع قابل توجهی از استاتین های چربی دوست (اسید و لاکتون) در این بیماران مشاهده شد. درک کنید که آیا HCE بر تجمع استاتین ها در عضلات تأثیر می گذارد یا خیر.

نتایج ما این را نشان دادهربا عصاره سیستانچمی تواند اثرات مفیدی بر افزایش چربی خون داشته باشد که با درمان سیمواستاتین در دوز اصلی قابل مقایسه است و استفاده ازهربا عصاره سیستانچهمراه با دوز کاهش یافته سیمواستاتین، هیپرلیپیدمی ناشی از رژیم غذایی را بیشتر کاهش داد که به نظر می رسید حتی قوی تر از درمان با سیمواستاتین به تنهایی در دوز اصلی خود باشد، که نشان دهنده یک اثر افزایشی/هم افزایی احتمالی بینهربا عصاره سیستانچو سیمواستاتین بر متابولیسم لیپیدها با این حال، این اثر افزایشی تنها بر روی سطوح کلسترول و تری گلیسیرید پلاسما مشاهده شد، اما روی سطوح کلسترول یا تری گلیسیرید کبدی مشاهده نشد، همانطور که با عدم وجود تفاوت معنی‌دار در سطوح لیپید کبد بین گروه درمان همزمان HCE به همراه سیمواستاتین وهربا عصاره سیستانچگروه درمان به تنهایی یا گروه درمان با سیمواستاتین به تنهایی. این امکان وجود دارد که HCE اثر افزودنی/هم افزایی با سیمواستاتین تنها بر تنظیم متابولیسم لیپیدهای پلاسما داشته باشد اما بر متابولیسم لیپیدهای کبدی تأثیری نداشته باشد. انجام مطالعات بیشتر در مورد تداخل گیاه/دارو بین HCE و سیمواستاتین برای تعیین اینکه آیا HCE می‌تواند با سیمواستاتین تعامل داشته باشد و بر غلظت پلاسما و کبد سیمواستاتین و/یا متابولیت‌های آن برای کنترل متابولیسم لیپیدهای پلاسما تأثیر بگذارد، ارزشمند است.

ادبیات قبلی نشان می‌دهد که گونه‌های نزدیک به Cistanche tubulosa می‌توانند اثر هیپوکلسترولمیک هم بر پلاسما و هم بر کبد موش‌هایی که رژیم کلسترول بالایی داشتند، اعمال کند. اگرچه این مطالعه پتانسیل Cistanche tubulosa را در کاهش TC پلاسما و کبد پیشنهاد کرد، اما فقط اثرات آن بر کلسترول را بررسی کرد اما تری گلیسیرید را بررسی نکرد. اثر Cistanche tubulosa بر سایر سطوح لیپید اخیراً در مطالعه اخیر انجام شده توسط Xiong و همکارانش بیشتر مورد بررسی قرار گرفته است. که نشان داد کهسیستانچتوبولوزامی تواند به طور قابل توجهی سطح TC و TG پلاسما را در موش DB/DB کاهش دهد. با این وجود، این مطالعه از موش‌های DB/DB استفاده کرد که حیوانات اصلاح‌شده ژنتیکی هستند که به طور مستقیم از وضعیت بالینی واقعی تقلید نمی‌کنند که در آن هیپرلیپیدمی و بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD) اغلب در اثر مصرف مزمن رژیم غذایی نوع غربی ایجاد می‌شوند. رژیم غذایی پرچرب با این حال، هیچ داده تجربی یا مطالعه دقیقی برای بررسی اثرات آن وجود نداردسیستانچدسرتیکولادر مورد هیپرلیپیدمی یا NAFLD. به منظور تعیین اینکه آیاهرباسیستانچ (سیستانچدسرتیکولادرمان با حیوانات پرچرب منجر به بهبود سطح لیپیدهای پلاسما و کبد می شود، ما مطالعه حاضر را در موش های C57BL/6 برای مقایسه اثراتهربا سیستانچدرمان سندرم متابولیک ناشی از رژیم غذایی پرچرب توانایی قوی HCE برای کاهش محتوای چربی پلاسما و کبد در موش‌های چاق نشان می‌دهد که ممکن است در انسان‌های مبتلا به سندرم متابولیک ناشی از رژیم غذایی، به‌ویژه برای افراد چاق مبتلا به هیپرلیپیدمی و NAFLD از مزایای درمانی برخوردار باشد. در واقع، NAFLD بر 10-20 درصد از جمعیت عمومی تأثیر می‌گذارد و معمولاً در بیماران چاق یا دیابتی دیده می‌شود. در حال حاضر، هیچ درمان ثابتی برای آن وجود ندارد و استراتژی مدیریت پیشنهادی فعلی بر رژیم غذایی، کاهش وزن و ورزش متکی است. مکمل‌های غذایی/مواد غذایی غذایی که ممکن است به تأخیر در ایجاد یا کاهش این وضعیت کمک کنند، از اهمیت زیادی برخوردار هستند. به دلیل بروز این عوارض، استاتین ها کم مصرف باقی می مانند. توانایی تجویز HCE برای اعمال اثر هیپولیپیدمیک قوی و اثر درمانی بر NAFLD ناشی از رژیم غذایی، پتانسیل زیادی را برای استفاده به عنوان یک درمان درمانی/مکمل برای هدف قرار دادن سندرم متابولیک ناشی از رژیم غذایی فراهم کرده است.

در نتیجه، این مطالعه بینشی در مورد رویکرد جدید استفاده ارائه کرده استهربا عصاره سیستانچبرای کاهش سمیت عضلانی ناشی از استاتین، و بنابراین مزایای زیادی در بیماران مبتلا به هیپرلیپیدمی پیش بینی می شود که به موجب آن تجویز استاتین به طور معمول به دلیل سمیت عضلانی امکان پذیر نیست. علاوه بر این، اثر هیپوکلسترولمی ازهربا عصاره سیستانچمزایای بیشتری را ارائه می دهد که به موجب آن می توان دوز مصرفی استاتین را کاهش داد. البته، مطالعات بیشتری برای بررسی تداخل گیاه دارویی و فارماکوکینتیک بین HCE و سیمواستاتین و همچنین تعیین مسئله ایمنی در مورد استفاده ترکیبی مورد نیاز خواهد بود.هربا عصاره سیستانچو سیمواستاتین در یک اصطلاح مزمن تر در محیط بالینی.

منابع

1. Golomb, BA & Evans, MA اثرات جانبی استاتین: مروری بر ادبیات و شواهد برای مکانیسم میتوکندری. Am J Cardiovasc Drugs 8(6)، 373-418 (2008).

2. کرومر، آ. و موسمن، ب. آسیب کبدی ناشی از استاتین شامل گفتگوی متقابل بین مسیرهای بیوسنتزی کلسترول و سلنوپروتئین است. مول فارماکول. 75 (6)، 1421-9 (2009).

3. تامپسون، PD و همکاران. میوپاتی مرتبط با استاتین جاما. 289 (13)، 1681-90 (2003).

4. کوبایاشی، م و همکاران. مکمل بی کربنات به عنوان یک راه پیشگیرانه در آسیب عضلانی ناشی از استاتین ها. J Pharm Pharm Sci 11(1)، 1-8 (2008).

5. Rosenbaum، D. et al. قطع درمان با استاتین به دلیل عوارض جانبی عضلانی: بررسی در زندگی واقعی Nutr Metab Cardiovasc Dis23(9)، 871-5 (2013).

6. Arca, M. & Pigna, G. درمان بیماران مبتلا به عدم تحمل استاتین. Diabetes Metab Syndr Obes 4، 155-66 (2011).

7. واکلاواس، سی و همکاران. اساس مولکولی میوپاتی مرتبط با استاتین آترواسکلروز. 202 (1)، 18-28 (2009).

8. Kaufmann, P. et al. سمیت استاتین ها بر روی میتوکندری عضله اسکلتی موش صحرایی Cell Mol Life Sci 63، 2415-25 (2006).

9. Beltowski, J., Wojcicka, G. & Jamroz-Wisniewska, A. اثرات نامطلوب استاتین ها - مکانیسم ها و پیامدها. Curr Drug Saf 4، 209-28 (2009).

10. Velho، JA و همکاران. استاتین ها انتقال نفوذپذیری میتوکندری وابسته به کلسیم را القا می کنند. سم شناسی. 219، 124-32 (2006).

11. Kowaltowski، AJ، Castilho، RF & Vercesi، AE انتقال نفوذپذیری میتوکندری، و استرس اکسیداتیو. FEBS Lett 495، 12-5 (2001).

12. عصاره Siu, AH & Ko, KM Herba Cistanche وضعیت گلوتاتیون میتوکندری و تنفس را در قلب موش افزایش می دهد، با احتمال القای پروتئین های جدا شونده. فارم بیول. 48 (5)، 512-7 (2010).

13. کمیسیون داروسازی. فارماکوپه جمهوری خلق چین 2010، پکن: انتشارات صنایع شیمیایی.

14. Xiong، Q. و همکاران. فعالیت محافظتی کبدی فنیل اتانوئیدها از سیستانش دسرتیکولا. Planta Med. 64 (2)، 120-5 (1998).

15. Cai, RL et al. فعالیت ضد خستگی عصاره غنی از فنیل اتانوئید از گیاه سیستانش دسرتیکولا. Phytother Res. 24 (2)، 313-5 (2010).

16. عصاره Leung, HY & Ko, KM Herba Cistanche تولید ATP میتوکندریایی را در قلب موش و سلول های H9C2 افزایش می دهد. Pharm Biol.46(6)، 418 (2008).

17. لو، کی جی و همکاران. بررسی ترکیبات شیمیایی گیاه Cistanche deserticola Ma. و Cistanche salsa (CA Mey) G. Beck. داروهای گیاهی سنتی چینی 26 (3)، 143 (1995).

18. Sui, ZF et al. ترکیب کربوهیدرات محلول در آب از بدن گیاه هربا سیستانچ: جداسازی و اثر پاک کنندگی آن بر رادیکال های آزاد در پوست. کربوهیدرات پلیمرهای 85 (1)، 75 (2011).

19. Wat, E. et al. اثر محافظتی گیاه سیستانچ بر سمیت میوتوکسین ناشی از استاتین در شرایط آزمایشگاهی. جی اتنوفارماکول. 190، 68-73 (2016).

20. Bui-Xuan، NH و همکاران. فئوفوربید-a فعال شده با عکس، جزء فعال Scutellaria barbata، آپوپتوز را از طریق سرکوب اتوفاژی با واسطه ERK در سلول‌های آدنوکارسینومای پستان انسان با گیرنده استروژن منفی MDA-MB افزایش می‌دهد-231. جی اتنوفارماکول. 131 (1)، 95-103 (2010).

21. مک لافلین، تی جی و همکاران. سلول های التهابی در عضله اسکلتی موش پس از انقباضات الکتریکی تحریک شده افزایش می یابد. J Appl Physiol94 (3)، 876-82 (2003).

22. پیترسون، جی ام و همکاران. ایبوپروفن و استامینوفن: تاثیر بر التهاب عضلانی پس از ورزش غیرعادی. Med Sci Sports Exerc35(6)، 892-6 (2003).

23. وارما، وی و همکاران. پاسخ التهابی عضلانی و مقاومت به انسولین: تعامل هم افزایی بین ماکروفاژها و اسیدهای چرب منجر به اختلال در عملکرد انسولین می شود. Am J Physiol Endocrinol Metab 296(6)، E1300-10 (2009).

24. Bligh, EG & Dyer, WJ روشی سریع برای استخراج و خالص سازی کل چربی. Can J Biochem Physiol 37(8)، 911-7 (1959).

25. Wat, E. et al. عصاره شیر لبنی غنی از فسفولیپید رژیمی، هپاتومگالی، استئاتوز کبدی و چربی خون را در موش هایی که از رژیم غذایی پرچرب تغذیه می کنند، کاهش می دهد. آترواسکلروز. 205 (1)، 144-50 (2009).

26. هریس، H. در مورد تبدیل سریع هماتوکسیلین به هماتئین در واکنش های رنگ آمیزی. J Appl Micr 3, 777-780 (1900).

27. ناگازاکا، اچ و همکاران. رابطه استرس اکسیداتیو و سیستم های آنتی اکسیدانی در کبد بیماران مبتلا به بیماری ویلسون: تظاهرات کبدی در بیماری ویلسون به عنوان پیامد استرس اکسیداتیو تقویت شده. Pediatr Res. 60 (4)، 472-7 (2006).

28. Zorov, DB et al. انتشار ROS ناشی از گونه‌های اکسیژن فعال (ROS): یک پدیده جدید همراه با القای انتقال نفوذپذیری میتوکندری در میوسیت‌های قلبی. J Exp Med 192 (7)، 1001-14 (2000).

29. Zorov, DB et al. انتشار ROS ناشی از میتوکندری: به روز رسانی و بررسی. Biochim Biophys Acta 1757(5-6)، 509-17 (2006).

30. Zorov, DB et al. گونه های اکسیژن فعال میتوکندری (ROS) و انتشار ROS ناشی از ROS. Physiol Rev. 94(3)، 909-50 (2014).

31. Velho، JA و همکاران. استاتین ها انتقال نفوذپذیری میتوکندری وابسته به کلسیم را القا می کنند. Toxicology 219 (1-3)، 124-32 (2006).

32. Kowaltowski، AJ و همکاران. انتقال نفوذپذیری میتوکندری و استرس اکسیداتیو FEBS Lett. 495 (1-2)، 12-5 (2006).

33. هافمن، KB و همکاران. بررسی پایگاه داده AERS FDA در مورد عوارض جانبی عضلانی و تاندون مرتبط با گروه دارویی استاتین. PLoS One 7(8)، e42866 (2012).

34. Abd, TT & Jacobson, TA میوپاتی ناشی از استاتین: بررسی و به روز رسانی. نظر کارشناس. Drug Saf 10, 373-387 (2011).

35. طاها، DA و همکاران. بینش ترجمه ای در مورد سمیت عضلانی ناشی از استاتین: از کشت سلولی تا مطالعات بالینی ترجمه Res. 164، 85-109 (2014).

36. Mangravite، LM et al. QTL وابسته به استاتین برای بیان GATM با میوپاتی ناشی از استاتین همراه است. طبیعت. 502, 377-380 (2013).

37. Needham, M. et al. سمیت عضلانی استاتین: مروری بر عوامل حساسیت ژنتیکی عصبی عضلانی. بی نظمی 24، 4-15 (2014).

38. Ballard, KD & Tompson, PD آیا کاهش سنتز کراتین در برابر میوپاتی استاتین محافظت می کند؟ سلول متاب. 18, 773-774 (2013).

39. فلوید، جی اس و همکاران. جایگاه GATM در مطالعه رابدومیولیز تکرار نمی شود. Nature 513، E1–E3 (2014).

40. لوزوم، JA و همکاران. پلی مورفیسم GATM مرتبط با خطر میوپاتی ناشی از استاتین در تجزیه و تحلیل مورد-شاهدی 715 فرد دیس لیپیدمیک تکرار نمی شود. سلول متاب. 21, 622-627 (2015).

41. Hanai, J. et al. یوبیکوئیتین لیگاز آتروژین-1/MAFbx خاص عضلانی سمیت عضلانی ناشی از استاتین را واسطه می‌کند. جی. کلین. سرمایه گذاری. 117, 3940-3951 (2007).

42. شریس، تی جی و همکاران. میوپاتی ناشی از استاتین با مهار مجتمع میتوکندری III مرتبط است. سلول متاب. 22 (3)، 399-407 (2015).

43. شیمودا، اچ و همکاران. اثرات هیپوکلسترولمی عصاره Cistanche tubulosa، یک داروی خام سنتی چینی، در موش ام جی چین مد 37(6)، 1125-38 (2009).

44. Xiong، WT و همکاران. اثرات ضد هیپرگلیسمی و هیپولیپیدمیک Cistanche tubulosa در موش DB/DB دیابتی نوع 2. جی اتنوفارماکول. 150 (3)، 935-45 (2013).

45. Farrell, GC & Larter, CZ بیماری کبد چرب غیر الکلی: از استئاتوز تا سیروز. Hepatology 43 (2 Suppl 1)، S99-S112 (2006).

46. ​​پورتینکاسا، پی و همکاران. درمان دارویی فعلی کبد چرب غیر الکلی Curr Med Chem 13(24)، 2889-900 (2006).

47. Cave, M. et al. بیماری کبد چرب غیر الکلی: عوامل مستعد کننده و نقش تغذیه J Nutr Biochem 18 (3)، 184-95 (2007).