بخش Ⅱ: AKT1 میتوکندری لوله ای در طی آسیب خونرسانی مجدد ایسکمی فعال می شود و نقش مهمی در استعداد ابتلا به بیماری مزمن کلیوی دارد.

تقویت AKT1 میتوکندری توبول کلیه محافظت شده در برابر AKI و CKD متعاقب آن

از آنجایی که مهار AKT1 در سلول‌های اپیتلیال کلیه، عملکرد کلیوی و بقای حیوانات را پس از IRI تشدید می‌کند، ما بعداً بررسی کردیم که آیا سیگنال‌دهی AKT1 میتوکندری لوله‌ای می‌تواند از کلیه در برابر IRI محافظت کند یا خیر. برای این منظور، ما با همان استراتژی که برای موش‌های KMDAKT ایجاد کردیم، یک خط موش دو ژنی با بیان اختصاصی سلول‌های لوله‌ای AKT1 فعال با هدف میتوکندری تام (mcaAKT) (موش‌های KMCAKT) ایجاد کردیم. نتایج وسترن بلات نشان داد که در میتوکندری موش‌های TAM-KMCAKT، AKT1 فعال به طور خاص در کلیه بیان می‌شود، در حالی که در موش‌های کنترل وجود ندارد و مختص کلیه بود. مانند قبل، برای تأیید اینکه AKT1 جهش یافته به میتوکندری در لوله‌ها محلی است، رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس هم‌محلی شدن AKT1 جهش یافته و میتوکندری را نشان داد. جهش یافته AKT1 در خارج از لوله ها تشخیص داده نشد. برای ارزیابی فعالیت mcaAKT، ما فعالیت آنزیم AKT1 را در میتوکندری‌های جدا شده از موش‌های تیمار شده با روغن ذرت و TAM مقایسه کردیم. همانطور که انتظار می رفت، فعالیت AKT1 میتوکندری کلیوی به طور قابل توجهی در موش TAM-KMCAKT افزایش یافت.

برای بررسی اینکه آیا افزایش AKT1 میتوکندری لوله‌ای می‌تواند نتیجه IRI را در موش‌های TAM-KMCAKT و روغن ذرت-KMCAKT با استفاده از IRI یک طرفه بهبود بخشد در حالی که Nx طرف مقابل AKI را القا می‌کند. سرم BUN در روغن ذرت افزایش یافتKMCAKTموش‌ها در روزهای 7 و 45 بعد از IRI در مقایسه با موش‌های TAM-KMCAKT (p{3}}.03). کروم در موش های TAM-KMCAKT در روزهای 2، 7 و 45 پس از IRI به طور قابل توجهی کمتر بود. این نتایج نشان می‌دهد که افزایش AKT میتوکندری در لوله‌های کلیوی AKI ناشی از IRI را ضعیف می‌کند و بدتر شدن عملکرد کلیه و توسعه بعدی CKD را بهبود می‌بخشد. بافت شناسی این موش ها نشان داد که آسیب کلیوی در موش هایی که روغن ذرت تزریق شده بود شدیدتر بود. در مقایسه با کلیه‌های TAM KMCAKT، آسیب لوله‌ای دارای نمرات جابلونسکی بالاتر، از دست دادن مرز برس لوله‌ای، لیز لوله‌ای و بقایای مجرای داخل لوله‌ای بیشتر بود (p{11}}.038). رنگ‌آمیزی ماسون تری کروم کاهش سطح فیبروتیک (درصد) را در موش‌های TAM-KMCAKT پس از IRI نشان داد (001/0p<). در کلیه‌های TAM-KMCAKT آسیب لوله‌ای کمتر و بیان KIM کمتر بود. آزمون TUNEL افزایش سلول های آپوپتوز را در روغن ذرت نشان دادKMCAKTکلیه ها بعد از جمهوری اسلامی ایران در کلیه‌های TAM-KMCAKT، آپوپتوز توبولار 52 درصد و آپوپتوز گلومرولی تا 46 درصد کاهش یافت (0064.0=0 و 0021.0{5}}). فعال سازی کاسپاز 3 و 9 به ترتیب با فعال شدن AKT1 میتوکندری در لوله ها مهار شد. شدت گلومرولواسکلروز ارزیابی شده با رنگ‌آمیزی PAS در موش‌های TAM-KMCAKT در مقایسه با روغن ذرت 38 درصد کاهش یافت (p{11}}.001).KMCAKTموش 45 روز پس از جمهوری اسلامی ایران. بنابراین، افزایش AKT1 میتوکندری توبولار کلیوی از کلیه در برابر آپوپتوز لوله ای ناشی از IRI محافظت می کند، از تجمع زباله در لوله ها جلوگیری می کند و آسیب گلومرولی را پس از آسیب لوله ای کاهش می دهد.

تجزیه و تحلیل بقای Kaplan-Meier برای ارزیابی اینکه آیا تغییرات بافت‌شناسی و عملکردی کلیه فوق‌الذکر می‌تواند بقا را استنباط کند، استفاده شد. در واقع، میزان بقای موش‌های TAMKMCAKT بعد از IRI بسیار بیشتر از موش‌های روغن ذرت KMCAKT بود (76.9 درصد در مقابل 2{5}}.8 درصد، p<0.001). این نشان می دهد کهدستکاری سیگنال دهی AKT1 میتوکندری لوله ای می تواند یک هدف بالقوه برای توسعه رویکردهای درمانی جدید برای بهبود نتایج در نظر گرفته شود.

برای دریافت اینجا کلیک کنیدمحصولات عصاره سیستانچ

تنفس میتوکندری تعدیل شده با AKT1 میتوکندری و تولید ATP در لوله های کلیوی

برای بررسی نقش مستقیم AKT1 میتوکندری در سلول‌های اپیتلیال توبولار کلیوی، سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی اولیه (RTE) را از موش‌های KMDAKT جدا کردیم. تجزیه و تحلیل آماده سازی سلولی با یک آنتی بادی برای نشانگر سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال آکواپورین 1 (aquaporin1) نشان داد که 97 درصد از سلول های RTE این نشانگر را بیان می کنند (با شمارش مستقیم سلول ها در زیر میکروسکوپ). 72 ساعت پس از درمان 4-OH TAM یا وکتور، سلول‌های RTE ابتدا با ردیاب میتوتیک قرمز رنگ‌آمیزی شدند و سپس با آنتی‌بادی anti-his-tag (سبز) رنگ‌آمیزی شدند. هیچ سیگنال His-Tag در سلول‌های تیمار شده با وکتور وجود نداشت، مطابق با عدم وجود بیان mdnAKT. در مقابل، His-Tag در سلول‌های تیمار شده با OH TAM شناسایی شد و با Mitotracker Red هم‌زمان موضعی شد.

برای تجزیه و تحلیل اینکه چگونه سیگنالینگ AKT1 میتوکندری انرژی زیستی سلول های RTE را تنظیم می کند، ما از یک آنالایزر خارج سلولی هیپوکامپ برای ارزیابی عملکرد میتوکندری استفاده کردیم. OCR مقدار اندازه گیری شده تنفس اکسیداتیو را نشان می دهد. تنفس پایه کلی سلول های KMDAKT RTE تیمار شده با 4-OH TAM به طور قابل توجهی بیشتر از کنترل بود (001.001<{2}}). پروفایل تنفسی جایگزین سلول های KMDAKT RTE کشت شده با 4-OH TAM نیز بالاتر از شاهد بود (p{5}}{{0}}.00076). پروفایل تنفسی وابسته به ATP سلول های KMDAKT RTE کشت شده با 4-OH TAM به طور قابل توجهی بالاتر از شاهد بود (001/0p<). نشت پروتون بالاتر در سلول‌های KMDAKT RTE تیمار شده با OH TAM نشان‌دهنده تنفس غیر جفت‌شده بود (001/0p<). کاهش تولید ATP در سلول های RTE مشتق از KMDAKT پس از القای 4-OH TAM. پراکسیداسیون لیپیدی سلولی ناشی از tam به طور قابل توجهی بالاتر بود که نشان دهنده افزایش ROS است. تغییرات در فسفوریلاسیون اکسیداتیو توسط تغییرات در محتوای میتوکندری در این سلول ها ایجاد نمی شود. با این حال، در کلیه‌های TAM-KMDAKT، ما سطوح بالاتری از Drp1، نشانگر شکافت میتوکندری را مشاهده کردیم، که نشان می‌دهد دینامیک میتوکندری تنظیم می‌شود. این نتایج نشان می‌دهد که مهار سیگنال‌دهی AKT1 میتوکندری منجر به اختلال عملکرد میتوکندری غیر جفت نشده تنفسی می‌شود، که همراه با کاهش تولید ATP، آپوپتوز را در کلیه‌های KMDAKT تحت IRI تشدید می‌کند.

ما همچنین بررسی کردیم که چگونه فعال‌سازی AKT1 میتوکندریایی فسفوریلاسیون اکسیداتیو را در سلول‌های RTE جدا شده از KMCAKT تنظیم می‌کند. نتایج نشان داد اثر معکوس AKT1 میتوکندری در مقایسه با سلول های KMDAKT RTE. تنفس پایه، تنفس متناوب، تنفس وابسته به ATP، نشت پروتون و پتانسیل گلیکولیتیک در سلول های کشت شده با 4OH-TAM کمتر بود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که فعال‌سازی AKT1 میتوکندری، کارایی فسفوریلاسیون اکسیداتیو را افزایش می‌دهد و جداسازی تنفسی را کاهش می‌دهد. تجزیه و تحلیل drp1 رنگ‌آمیزی drp1 کمتری را در کلیه‌های TAM-KMCAKT نشان داد، که بیشتر در کلیه‌های TAM-KMDAKT و دخالت AKT1 میتوکندریایی در تنظیم پویایی میتوکندری را تأیید کرد.

پودر سیستانچ

بحث

مطالعه حاضر نشان می دهد که IRI باعث فعال شدن و جابجایی حاد AKT1 در میتوکندری سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال می شود. به نظر می رسد فعال شدن AKT1 میتوکندری در لوله پروگزیمال در پاسخ به IRI یک مکانیسم محافظتی از خود را در طول ایسکمی خونرسانی مجدد نشان می دهد. این به این دلیل است که مهار AKT1 میتوکندری لوله ای AKI را تشدید می کند و باعث پیشرفت بعدی CKD پس از IRI می شود. برعکس، افزایش سیگنال دهی AKT1 میتوکندری از کلیه از IRI محافظت می کند و توسعه CKD را کاهش می دهد. این داده‌ها نقش جدیدی را برای مسیر سیگنالینگ AKT1 میتوکندری لوله‌ای در طول تکامل نارسایی کلیوی پس از ایسکمی خونرسانی مجدد کلیوی شناسایی می‌کنند.

نقش میتوکندری در توبول کلیوی AKI

بیشتر میتوکندری های کلیوی در لوله های پروگزیمال قرار دارند. میتوکندری به عنوان اندامک اصلی متابولیزه کننده ماده مغذی تولید ATP عمل می کند. AKT1 میتوکندری فسفوریلاسیون اکسیداتیو سلولی، تولید ROS و بقای سلولی را تنظیم می کند همانطور که در این مطالعه نشان داده شده است، اختلال در سیگنال دهی AKT1 میتوکندری باعث ایجاد تنفس غیر جفت نشده و کاهش تولید ATP می شود. اگرچه آپوپتوز توبولار کلیوی یک یافته رایج در مدل‌های مختلف AKI است، مسیرهای سیگنال دهی در بالادست میتوکندری به طور ناقص شناخته شده باقی می‌مانند. IRI کلیه منجر به القای ژن‌های آپوپتوز و فعال شدن کاسپازها و اندونوکلئازها می‌شود که به القای آسیب سلول‌های لوله‌ای کلیوی آپوپتوز کمک می‌کند. تصور می شود که مرگ یک عامل کلیدی در ایجاد AKI باشد. علاوه بر این، ترمیم و بازسازی لوله‌ای به نظر می‌رسد که رویدادهای اصلی در بازیابی AKI باشد. اگرچه آسیب کشنده ممکن است برگشت‌پذیر باشد، مرگ سلولی لوله‌ای منجر به از دست دادن اجتناب‌ناپذیر عملکرد لوله‌ای در مدل‌های in vitro و in vivo می‌شود، فعال شدن مسیرهای آپوپتوز وقف در AKI شامل خانواده پروتئین Bcl-2 و مکانیسم‌های آپوپتوز میتوکندری مشخص شده است. . تصور می‌شود که فقدان گرادیان‌های الکتروشیمیایی گذرنده میتوکندری یک نقطه کنترل کلیدی برای آغاز آپوپتوز است نشت پروتون میتوکندری، که توسط AKT1 میتوکندری تنظیم می‌شود، همراه با کاهش سنتز ATP در این اندام نیازمند انرژی ممکن است به تعادل کلی سیگنال‌ها به نفع آپوپتوز کمک کند. .

سیستانچ استاندارد شده

تداخل بین لوله های کلیوی و گلومرول

از نظر تشریحی، آسیب بینابینی لوله ای می تواند منجر به باریک شدن محل اتصال گلومرولی-توبولی و در نهایت تشکیل گلومرول های لوله ای، یعنی اختلال عملکرد سلول های اپیتلیال لوله گلومرولی بدون اتصال آشکار به لوله ها، فشرده شدن و انسداد لوله های مجاور توسط ماتریکس بینابینی شود. و تبدیل سلول های اپیتلیال دیواری به سلول های فیبروبلاست مانند مکانیسم های بالقوه تشکیل گلومرول های لوله ای هستند. ترمیم ناقص RTE ممکن است در RTE پروگزیمال رخ دهد، به ویژه در ناحیه S1 که به آسیب ایسکمیک در آسیب کلیه حساس است و منجر به آتروفی توبولی و فیبروز بینابینی می شود.

آسیب لوله ای ممکن است بر عملکرد فیلتراسیون گلومرولی از طریق بازخورد لوله ای-گلومرولی تأثیر بگذارد. بازخورد لوله ای یک مکانیسم تداخل فیزیولوژیکی بین توبول ها و گلومرول است. اطلاعات کمی در مورد توالی رویدادهای پس از AKI و رابطه بین نرخ فیلتراسیون گلومرولی و تغییرات لوله ای وجود دارد. در یک مطالعه بالینی، تشکیل گسترده گلومرول های لوله ای در بیماران مبتلا به تنگی شدید شریان کلیوی نشان داد که ایسکمی مزمن ممکن است منجر به آسیب ساختاری و متلاشی شدن لوله های کلیوی شود. از سوی دیگر، شواهد فراوانی وجود دارد که نشان می‌دهد اختلال عملکرد لوله‌های کلیوی می‌تواند منجر به از دست دادن قطبیت سلول‌های لوله‌ای، از دست دادن اتصالات شکاف، مرگ سلولی لوله‌ای، انسداد لوله‌ای متعاقب آن، و آسیب رتروگراد گلومرولی شود.

یافته‌های ما بینش‌های جدیدی را در مورد چگونگی نقش میتوکندری در دفاع در برابر آسیب کلیه ناشی از IRI ارائه می‌کند. مهار AKT1 میتوکندری در طول IRI منجر به فعال شدن کاسپازها و مرگ سلولی لوله‌ای می‌شود که ممکن است باعث آپوپتوز رتروگراد گلومرولی، گلومرولواسکلروز و فیبروز کلیه شود. فعال شدن AKT1 میتوکندری ممکن است نقش مهمی در انتقال از AKI به CKD داشته باشد، زیرا مهار AKT1 میتوکندری در طول IRI به طور قابل توجهی بر BUN/Cr 45 روز پس از IRI اولیه تأثیر می گذارد.

انتقال از AKI به CKD

مکانیسم دقیق انتقال از AKI به CKD نامشخص است. از نظر بافت شناسی، AKI و CKD هر دو با آسیب لوله های کلیوی مرتبط هستند سال هاست که مشخص شده است که آسیب شناسی بینابینی توبولار کلیوی یکی از ویژگی های بسیاری از انواع CKD است. تصور می شود که اختلال در سیگنال دهی داخل سلولی در لوله های کلیوی در شروع و پیشرفت AKI به CKD نقش دارد.

در CKD، مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF) فعال می شود و با القای تولید پروتئین های ماتریکس خارج سلولی پروفیبروتیک، گلومرولواسکلروز و فیبروز بین سلولی را ترویج می کند، با این حال، نقش سیگنال دهی TGF- در AKI در مدل های تجربی متناقض است. افزایش بیان TGF. هیپوکسی فاکتور القاء کننده هیپوکسی (HIF) را برای تنظیم رونویسی ژن در AKI فعال می کند و بیان کلی HIF در سیستم های آزمایشی مختلف یک اثر محافظتی مجدد دارد، اما مطالعات دیگر نتوانسته اند نقش محافظتی مجدد HIF را تایید کنند.

مکمل های سیستانچ

شواهد فعلی نشان می دهد که میتوکندری ممکن است تنظیم کننده های کلیدی در انتقال از AKI به CKD باشد. ابلیشن BAK و BAX پرو آپوپتوتیک AKI ایسکمیک و ناشی از سیس پلاتین را بهبود می بخشد. نشان داده شده است که مهار تکه تکه شدن میتوکندری، شدت AKI ایسکمیک را در موش های دیابتی در مدلی از AKI ایسکمیک و نفروتوکسیک مرتبط با فعال شدن بالای آپوپتوز میتوکندریایی کاهش می دهد. بازیابی AKI در CKD، اختلال عملکرد میتوکندری کلیه نیز در هنگام شروع و پیشرفت CKD رخ می دهد. در CKD، گلوکز بالا و اضافه بار آلبومین باعث ایجاد سیگنال میتوکندری آپوپتوز در سلول های کلیوی می شود. در CKD تجربی ناشی از دیابت، قطعه قطعه شدن میتوکندری نتیجه تغییرات پاتولوژیک در همجوشی و شکافت میتوکندری است.

شناسایی هیستوپاتولوژی بینابینی توبولار کلیوی در پاتوژنز CKD، پارادایم مرکزی گلومرول آسیب کلیوی را به تمرکز جدیدی بر روی نقش پاتوفیزیولوژیک لوله پروگزیمال در AKI و پاتوژنز آن به سمت CKD تغییر می‌دهد. یافته‌های ما نشان می‌دهد که AKT1 میتوکندری ممکن است با حفظ یکپارچگی ساختاری و عملکردی لوله‌های کلیوی، به‌طور غیرمستقیم از پیشرفت گلومرولواسکلروز جلوگیری کند. داده‌های ارائه‌شده در این مطالعه به پر کردن شکاف مهم در دانش در مورد نقش میتوکندری لوله‌ای کلیوی پروگزیمال در AKI و انتقال بعدی آن به CKD با فعال کردن و انتقال AKT1 به میتوکندری کمک می‌کند. مطالعات آینده باید نقش AKT1 میتوکندری را در آسیب کلیه انسان تایید کند و اهداف بالقوه را در مسیر سیگنالینگ AKT1 میتوکندری که می تواند برای بهبود نتیجه نارسایی کلیوی مورد استفاده قرار گیرد، بررسی کند.

منابع

1. Su CC، Yang JY، Leu HB، و همکاران. سیگنالینگ آپوپتوز میتوکندری با Akt تنظیم شده میتوکندری در سلول های عضله قلب. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012؛ 302 (3): H716-23.

2. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R, et al. پیام رسان های بدون مرز: واسطه های پاسخ التهابی سیستمیک در AKI جی ام سوک نفرول. 2013؛ 24 (4): 529-36.

3. بسناکیان AG، Ueda N، Kaushal GP، و همکاران. اندونوکلئاز شبه DNase I در قشر کلیه موش صحرایی که در طول آسیب ایسکمی / جریان خون مجدد فعال می شود. جی ام سوک نفرول. 2002؛ 13 (4): 1000-7.

4. Bonventre JV، یانگ L. پاتوفیزیولوژی سلولی آسیب حاد کلیه ایسکمیک. جی کلین سرمایه گذاری. 2011؛ ​​121 (11): 4210-21.

5. Kinsey GR، Sharma R، Okusa MD. سلول های T تنظیمی در AKI. جی ام سوک نفرول. 2013؛ 24 (11): 1720-6.

6. Sharfuddin AA, Molitoris BA. پاتوفیزیولوژی آسیب حاد کلیه ایسکمیک. نات ریو نفرول. 2011؛ ​​7 (4): 189-200.

7. زرجو ع، آگاروال ع. سپسیس و آسیب حاد کلیه. جی ام سوک نفرول. 2011؛ ​​22 (6): 999-1006.

8. Saikumar P، Dong Z، Patel Y، و همکاران. نقش جابجایی Bax ناشی از هیپوکسی و انتشار سیتوکروم c در آسیب اکسیژن رسانی مجدد انکوژن. 1998؛ 17 (26): 3401-15.

9. وی کیو، دونگ جی، چن جی کی، و همکاران. Bax و Bak نقش مهمی در آسیب حاد کلیه ایسکمیک در مدل‌های ناک اوت موش اختصاصی توبول‌های کلی و پروگزیمال دارند. کلیه های داخلی 2013؛ 84 (1): 138-48.

10. Wolfs TG, De Vries B, Walter S, et al. مرگ سلولی آپوپتوز در طی ایسکمی نورموترمیک در کلیه های انسان آغاز می شود. پیوند Am J. 2005؛ 5 (1): 68-75.

11. وانگ جی، وی کیو، وانگ سی و همکاران. مینوسیکلین Bcl{2}} را افزایش می‌دهد و از مرگ سلولی در میتوکندری محافظت می‌کند. جی بیول شیمی. 2004؛ 279 (19): 19948-54.

12. Martinou JC, Green DR. شکستن سد میتوکندری Nat Rev Mol Cell Biol. 2001؛ 2 (1): 63-7.

13. گرین DR، فرگوسن تی، زیتوگل ال، و همکاران. مرگ سلولی ایمونوژنیک و تحمل زا. Nat Rev Immunol. 2009؛ 9 (5): 353-63.

14. Kroemer G، Galluzzi L، Brenner C. نفوذپذیری غشای میتوکندری در مرگ سلولی. Physiol Rev. 2007؛ 87 (1): 99-163.

15. Lan R، Geng H، Singha P، و همکاران. آسیب شناسی میتوکندری و شیفت گلیکولیتیک در طول آتروفی لوله پروگزیمال پس از AKI ایسکمیک. جی ام سوک نفرول. 2016؛ 27 (11): 3356-67.

16. Yang L، Besschetnova TY، Brooks CR، و همکاران. توقف چرخه سلولی اپیتلیال در G2/M باعث فیبروز کلیه پس از آسیب می شود. نات مد. 2010؛ 16 (5): 535-43، 1p بعد از 143.

17. سینگ پی، دکتر اوکوسا. نقش بازخورد توبولوگلومرولی در پاتوژنز آسیب حاد کلیه مشارکت نفرول. 2011؛ ​​174:12-21.

18. Morrell ED، Kellum JA، Hallows KR، و همکاران. انتقال اپیتلیال در طی آسیب حاد کلیه پیوند نفرول دیال. 2014؛ 29 (7): 1312-9.

19. Weichert W، Paliege A، Provoost AP، و همکاران. دگرگونی NOS1 و COX{2}} در جوکستاگلومرولی مقدم بر گلومرولواسکلروز در موش‌های پرفشار خون با کلاه حنایی است. Am J Physiol Renal Physiol. 2001؛ 280 (4): F706-14.

20. مارکوسن N گلومرول آتوبولی در تنگی شریان کلیوی. سرمایه گذاری آزمایشگاهی 1991؛ 65 (5): 558-65.

21. شوالیه آر ال. توبول پروگزیمال هدف اولیه آسیب و پیشرفت بیماری کلیوی است: نقش اتصال گلومرولوتوبولار. Am J Physiol Renal Physiol. 2016؛ 311 (1): F145–61.

22. Forbes MS، Thornhill BA، Chevalier RL. آسیب لوله پروگزیمال و تشکیل سریع گلومرول های لوله ای در موش با انسداد یک طرفه حالب: نگاهی جدید به یک مدل قدیمی Am J Physiol Renal Physiol. 2011؛ ​​301 (1): F110-7.

23. Galarreta CI، Grantham JJ، Forbes MS، و همکاران. انسداد لوله منجر به آسیب پیشرونده لوله پروگزیمال و گلومرول لوله در بیماری کلیه پلی کیستیک می شود. جی پاتول هستم. 2014؛ 184 (7): 1957-66.

24. Grgic I, Campanholle G, Bijol V, et al. آسیب لوله پروگزیمال هدفمند باعث فیبروز بینابینی و گلومرولواسکلروز می شود. کلیه های داخلی 2012؛ 82 (2): 172-183.

25. تاکائوری ک، ناکامورا جی، یاماموتو اس، و همکاران. شدت و فراوانی آسیب لوله پروگزیمال پیش آگهی کلیه را تعیین می کند. جی ام سوک نفرول. 2016؛ 27 (8): 2393-2406.

26. Linkermann A, Chen G, Dong G, et al. مرگ سلولی تنظیم شده در AKI. جی ام سوک نفرول. 2014؛ 25 (12): 2689-701.

27. Nath KA. تغییرات لوله بینابینی به عنوان یک عامل تعیین کننده در پیشرفت آسیب کلیوی. جی کیدنی دیس هستم. 1992؛ 20 (1): 1-17.

28. Loeffler I, Wolf G. تبدیل فاکتور رشد بتا و پیشرفت بیماری کلیوی. پیوند نفرول دیال. 2014؛ 29 Suppl 1 (i37–i45).

29. Gewin L، Vadivelu S، Neelisetty S، و همکاران. حذف گیرنده TGF-beta آسیب حاد لوله پروگزیمال را کاهش می دهد. جی ام سوک نفرول. 2012؛ 23 (12): 2001-11.

30. Eckardt KU, Rosenberger C, Jurgensen JS, et al. نقش هیپوکسی در پاتوژنز بیماری کلیوی. تصفیه خون 2003؛ 21 (3): 253-7.

31. شلی جی، کلانکه بی، شودل جی و همکاران. تثبیت انتخابی HIF-1آلفا در سلول‌های لوله‌ای کلیه توسط آنالوگ‌های اگزگلوتارات. جی پاتول هستم. 2012؛ 181 (5): 1595-606.

32. هیگینز دی اف، کیمورا ک، برنهارت دبلیو، و همکاران. هیپوکسی فیبروژنز را در داخل بدن از طریق تحریک HIF{1}} انتقال اپیتلیال به مزانشیمی ترویج می‌کند. جی کلین سرمایه گذاری. 2007؛ 117 (12): 3810-20.

33. جیانگ ام، پابلا ان، مورفی آر، و همکاران. Nutlin{1}} از سلول های کلیه در طول درمان با سیس پلاتین با سرکوب فعال سازی Bax/Bak محافظت می کند. جی بیول شیمی. 2007؛ 282 (4): 2636-45.

34. بروکس سی، وی کیو، چو اس جی، و همکاران. تنظیم پویایی میتوکندری در آسیب حاد کلیه در مدل‌های کشت سلولی و جوندگان سرمایه گذاری جی کلین 2009؛ 119 (5): 1275-85.

35. Brooks C، Cho SG، Wang CY، و همکاران. میتوکندری های تکه تکه شده به درج و فعال شدن Bax در طول آپوپتوز حساس می شوند. ام جی فیزیول سلول فیزیول. 2011؛ ​​300 (3): C447-55.

36. اسمیت JA، Stallons LJ، Collier JB، و همکاران. سرکوب بیوژنز میتوکندری از طریق گیرنده شبه عوارضی 4-پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن وابسته/ سیگنال دهی کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی در آسیب حاد کلیه ناشی از اندوتوکسین. J Pharmacol Exp Ther. 2015؛ 352 (2): 346-57.

37. Garrett SM, Whitaker RM, Beeson CC, et al. آگونیسم گیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین 1F بیوژنز میتوکندری و بهبودی از آسیب حاد کلیه را ارتقا می دهد. J Pharmacol Exp Ther. 2014؛ 350 (2): 257-64.

38. Whitaker RM، Wills LP، Stallons LJ، Schnellmann RG. مهارکننده‌های فسفودی استراز انتخابی cGMP، بیوژنز میتوکندری را تحریک می‌کنند و بهبودی از آسیب حاد کلیه را بهبود می‌بخشند. J Pharmacol Exp Ther. 2013؛ 347 (3): 626-34.

39. Granata S, Zaza G, Simone S, et al. اختلال در تنظیم میتوکندری و استرس اکسیداتیو در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی BMC Genomics. 2009؛ 10:388.

40. Li X، Pabla N، Wei Q، و همکاران. PKC-delta آپوپتوز سلولی توبولار کلیه مرتبط با پروتئینوری را ترویج می کند. جی ام سوک نفرول. 2010؛ 21 (7): 1115-24.

41. Wang W، Wang Y، Long J، و همکاران. شکافت میتوکندری که توسط هیپرگلیسمی ایجاد می شود با فعال شدن ROCK1 در سلول های پادوسیت و اندوتلیال انجام می شود. سلول متاب. 2012؛ 15 (2): 186-200.

42. لیم بی جی، یانگ جی، ژونگ جی، و همکاران. فیبروز لوله ای بینابینی می تواند کلیه را به آسیب گلومرولی بعدی حساس کند. کلیه های داخلی 2017؛ 92 (6): 1395-403.

43. Jablonski P، Howden BO، Rae DA، و همکاران. یک مدل تجربی برای ارزیابی بهبودی کلیه از ایسکمی گرم پیوند. 1983؛ 35: 198-204.

هوگو وای اچ لین^1,2,3,4، خوشمزه چن¹، یو هان چن¹، آلبرت پی تا^1,2هسیائو چن لی^1,5، گرانت آر. مک گرگور⁶، نصرتولا د وزیری^1,2، پینگ اچ وانگ^1,2,7

7. گروه دیابت، غدد درون ریز و متابولیسم، مرکز پزشکی ملی شهر امید، دوارت، کالیفرنیا