بخش دوم نقش چندوجهی اختلال عملکرد میتوکندری لوله کلیه در توسعه بیماری کلیوی

بیوژنز میتوکندری

اعداد میتوکندری یک عامل کلیدی تعیین کننده عملکرد میتوکندری هستند و مکانیسم کلیدی برای انطباق با تقاضای انرژی بالاتر است (شکل 2). بیوژنز میتوکندری یک عامل تعیین کننده مهم برای تعداد میتوکندری است. گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPARG) کواکتیواتور{2}} هم فعال کننده رونویسی (PGC1a) یک تنظیم کننده رونویسی اصلی بیوژنز میتوکندری است. بیان PGC1a در کلیه بیماران مبتلا به بیماری حاد و مزمن کلیوی کمتر بود [10]. موش‌های با حذف ژنتیکی PCG1a در ابتدا سالم به نظر می‌رسیدند اما حساسیت بیشتری به آسیب‌های حاد و مزمن نشان دادند [28]. در همان زمان، بیان تراریخته خاص توبول PGC1a از آسیب حاد کلیه و فیبروز محافظت می شود. بیان بیش از حد PGC1a در سلول های توبولی، کمبود انرژی را از طریق بهبود اکسیداسیون اسیدهای چرب معکوس کرد [66]. علاوه بر این، PGC1a همچنین سطوح آنزیم‌های بیوسنتزی NAD را افزایش داد [28]. PGC1a در هماهنگی با سایر عوامل رونویسی مانند فاکتور هسته ای اریتروئید 2-مربوط به فاکتور 1 (NRF1) و NRF2 عمل می کند. NRF1 و NRF2 بیان زیرواحدهای زنجیره انتقال الکترون کدگذاری شده توسط ژنوم هسته را تنظیم می کنند. NRF1 به پروموتر متصل می شود و بیان TFAM (فاکتور رونویسی A میتوکندری) را تنظیم می کند. موش های حذفی NRF2 در مدل های بیماری آسیب بافتی و فیبروز را افزایش دادند [67]. TFAM برای رونویسی و تکثیر ژن کدگذاری شده با میتوکندری ضروری است [68]. موش هایی با حذف TFAM اختصاصی توبول، OXPHOS غیر طبیعی، کاهش انرژی (ATP پایین)، مرگ سلولی و فیبروز کلیوی را نشان دادند [69]. نشان داده شده است که فاکتورهای رونویسی گیرنده آلفا و گاما مرتبط با استروژن (ESRRA، ESRRRG) در تنظیم بیوژنز میتوکندری نقش دارند. موش‌های با حذف ESRRA در ابتدا سالم به نظر می‌رسند، اما آسیب لوله‌ها را در محیط‌های بیماری افزایش می‌دهند [70]. موش‌های دارای ESRRG ویژه توبول کلیه به دلیل نارسایی کلیه به دلیل آتروفی اپیتلیال، گشاد شدن لوله‌ها و تشکیل کیست مردند [71]. رویکردهای دارویی برای بازسازی بیوژنز میتوکندری توسعه داده شده است، به عنوان مثال از طریق آگونیست گیرنده بتا 2-آدرنرژیک (2AR)، فورموترول [72، 73]، و یک آگونیست انتخابی گیرنده HT1F، LY344864 [36} 74]، LY334370 [75، 76]. این رویکرد مزایای درمانی را در آسیب کلیه ایسکمیک نشان داد.

برای اینجا کلیک کنیداثرات سیستانچ

دینامیک میتوکندری، شکل، اندازه و چرخش

شکل و اندازه میتوکندری، که توسط شکافت و همجوشی کنترل می شود، یکی دیگر از عوامل تعیین کننده عملکرد است که کمتر به خوبی درک شده است (شکل 2). اختلالات در پویایی میتوکندری در شرایط بیماری حاد و مزمن مشاهده شده است [77]. DRP1 (پروتئین 1 مرتبط با دینامین) تنظیم کننده اصلی شکافت میتوکندری است. حذف اختصاصی توبول پروگزیمال درمان DRP1 یا mdivi، یک مهارکننده دارویی DRP1، ساختار میتوکندری حفظ شده، استرس اکسیداتیو کاهش می‌یابد و از آسیب کلیه ناشی از ایسکمیک یا سیس پلاتین، التهاب و آپوپتوز محافظت می‌کند [78، 79] ]. میتوفوسین (MFN) 1 و 2 همجوشی میتوکندری را کنترل می کند. موش‌های دارای کمبود MFN2 اختصاصی توبول پروگزیمال، بهبود عملکرد کلیه را تسریع کردند و بعد از آسیب حاد کلیه، بقای بیشتری داشتند [80].

میتوکندری های آسیب دیده یا قدیمی در پروتئازوم یا از طریق میتوفاژی تجزیه می شوند. میتوفاژی امکان تخریب انتخابی میتوکندری های آسیب دیده توسط دستگاه اتوفاژی را فراهم می کند. از دست دادن پتانسیل غشای میتوکندری به عنوان یک محرک برای میتوفاژی عمل می کند (شکل 3). میتوفاژی هم در بیماری حاد و هم در بیماری مزمن کلیوی نقش دارد. PINK1 و PARKIN القا کننده های کلیدی میتوفاژی هستند. درج PINK1 در میتوکندری سالم باعث برش PINK1 با واسطه PARL (پروتئین شبه لوزی) و حذف سریع آن توسط مسیر وابسته به پروتئازوم می شود. تحت استرس سلولی، میتوکندری های معیوب با پتانسیل غشایی مختل، PINK1 در غشای خارجی تجمع می یابد. PINK1 روی غشای خارجی میتوکندری، PARKIN را برای تشکیل میتوفاگوزوم استخدام می کند. موش‌های حذفی PINK1 یا PARKIN دارای میتوفاژی کم، آسیب شدید میتوکندری، تولید mtROS بالاتر و افزایش مرگ سلولی و آسیب کلیه پس از تزریق LPS [81]، سیس پلاتین [82] یا جراحی UUO [83] هستند. کمبود متیل مالونیل کوآنزیم A mutase میتوکندری (MMUT) یک اختلال متابولیک ارثی است که با آسیب کلیه همراه است. موش‌های ناک‌آوت MMUT میتوفاژی با جهت{15} صورتی را کاهش داده بودند که منجر به تجمع میتوکندری‌های ناکارآمد و اختلال عملکرد اپیتلیال کلیه می‌شد [84].

پروتئین برهمکنش Bcl2 3 (BNIP3)، BNIP3L (NIX) و FUNDC1 گیرنده های مستقل میتوفاژی PINK1/Parkin هستند. موش های با بیان بیش از حد BNIP3 آپوپتوز کمتری داشتند و آسیب حاد کلیه را کاهش می داد [85]. BNIP3 به صورت رونویسی توسط فاکتور القاکننده هیپوکسی 1-آلفا (HIF1a) کنترل می‌شود. BNIP3 یک واسطه مهم برای پاسخ متابولیک تطبیقی ​​با تنظیم ROS میتوکندری از طریق میتوفاژی [{13}}] است. بیان بیش از حد NIX توسط یک ناقل آدنوویروسی نوترکیب، کاهش تکه تکه شدن میتوکندری و آپوپتوز سلولی لوله ای در موش های دارای رژیم غذایی با پروتئین بالا [87]. موش های ناک اوت FUNDC1 دارای سطوح ROS بالاتر، افزایش التهاب و اختلال در تولید اریتروپویتین بودند [88]. یک مقاله اخیر نشان داد که PHB2 (Prohibitin2) یکی دیگر از گیرنده های غشای میتوکندری داخلی میتوفاژی است [89]. تخریب PHB2 باعث کاهش میتوفاژی و افزایش مرگ سلولی شد در حالی که بیان بیش از حد PHB2 از آن در برابر فعال شدن التهاب محافظت می کرد [90]. علاوه بر مدل‌های ژنتیکی، افزایش فارماکولوژیک میتوفاژی نیز مفید است. درمان MitoQ (یک آنتی اکسیدان هدفمند برای میتوکندری) میتوفاژی را بهبود بخشید و از آسیب لوله های ناشی از دیابت محافظت کرد [41]. کوآنزیم Q10 (CoQ10) یک حامل الکترون در سیستم تنفسی میتوکندری است. تجویز CoQ10 میتوفاژی را در بیماری کلیوی دیابتی ترمیم کرد و عملکرد کلیه را بهبود بخشید [91].

دینامیک میتوکندری و کنترل کیفیت برای عملکرد کلیه بسیار مهم است، به خصوص میتوفاژی نقش مهمی در حذف و بازیافت میتوکندری های آسیب دیده دارد. تقویت میتوفاژی یک استراتژی بالقوه برای بهبود سلامت میتوکندری است و مزایایی را در مدل‌های حیوانی نشان داد.

عصاره سیستانچ و پودر سیستانش

نقش میتوکندری در کنترل التهاب

آسیب شدید میتوکندری و نقص در پاکسازی میتوکندری می تواند منجر به نشت DNA میتوکندری (mtDNA) به داخل سیتوزول شود. مکانیسم دقیق نشت mtDNA هنوز به طور کامل شناخته نشده است (شکل 4). منافذ BAK و BAX در غشای خارجی میتوکندری می تواند منجر به فتق غشای میتوکندری داخلی و آزادسازی سیتوزولی mtDNA شود [6]. وجود mtDNA در سیتوزول نشانه عفونت بیماری زا است و توسط مسیرهای سنجش نوکلئوتید سیتوزولی تشخیص داده می شود. گیرنده های اسید نوکلئیک را می توان به دو دسته اصلی تقسیم کرد: گیرنده های حسگر ایمنی که شامل گیرنده های Toll مانند 3 (TLR3)، TLR7، TLR8، TLR9، یک ژن القایی با رتینوئیک اسید I (RIG-I)، مرتبط با تمایز ملانوم است. ژن 5 (MDA5)، در ملانوم 2 (AIM2) و سنتتاز GMP-AMP حلقوی (cGAS) وجود ندارد. و گیرنده های اسید نوکلئیک، از جمله RNA دو رشته ای (dsRNA) پروتئین کیناز R (PKR)، پروتئین القا شده با IFN با تکرارهای تتراتریکوپپتید 1 (IFIT1)، 2'-5'-الیگوآدنیلات سنتتاز 1 (OAS1) و ریبونوکلئاز L ( RNase L) و آدنوزین دآمیناز که بر روی RNA 1 (ADAR1) اثر می کند. دو تیم به طور مستقل فعال شدن محرک cGAS ژن های اینترفرون (STING) مسیر سنجش DNA سیتوزولی را در سلول های توبول کلیه بیمار از جمله مدل آسیب ناشی از سیس پلاتین [92] و موش های ناک اوت TFAM اختصاصی توبول [69] گزارش کردند. مهار دارویی STING، با استفاده از C176، یا حذف ژنتیکی STING آسیب کلیوی را در هر دو مدل بیماری حاد و مزمن کلیه کاهش می‌دهد [69]. یک مطالعه اخیر، تجزیه و تحلیل مدل بیماری گلومرولی ناشی از نوع خطر APOL{35}، نشان داد که نوع APOL1 مرتبط با بیماری کلیوی، میتوفاژی را تغییر داده و منجر به نشت سیتوزولی mtDNA و فعال شدن cGAS و STING می‌شود [93، 94]. STING مولکول های پایین دستی از جمله TBK1، IRF3 و IRF7 را فعال می کند و بیان ژن های تحریک شده با اینترفرون (ISGs) را القا می کند. گزارش شده است که ISG15 به فضای خارج سلولی رها می شود و مهاجرت و فعال شدن سلول های ایمنی را تنظیم می کند [95]. Bst2، به نام تترین، فعال سازی سلول های دندریک [96] یا تکثیر سلول های T را ترویج می کند [97]. NFkB نیز هدف پایین دست STING است. نقش NFkB در التهاب کلیه به خوبی توصیف شده است [98].

DNA میتوکندری سیتوزولی یا DNA سلول نکروزه گرفته شده توسط ماکروفاژها همچنین می تواند AIM2، یک مسیر دیگر سنجش نوکلئوتید سیتوزولی را فعال کند [99]. در یک مطالعه، موش‌های AIM2 KO کاهش فعال‌سازی کاسپاز{3}} و بیان IL{4}}B را نشان دادند و از آسیب کلیه ناشی از UUO محافظت شدند [100]. از سوی دیگر، در یک مطالعه مدل گلومرولونفریت ناشی از سرم نفروتوکسیک (NTS)، موش‌های AIM2 KO تشکیل هلال گلومرولی شدیدتر، آسیب لوله‌ای و التهاب [101] را نشان دادند، که دلالت بر این دارد که زمینه به نقش AIM2 بستگی دارد. موش های دارای حذف ژنتیکی RIG-I نیز از فیبروز بافتی و بیماری کلیوی محافظت شدند [102].

گیرنده های شبه تلفن (TLRs) بیان شده بر روی اندوزوم ها، نوکلئوتیدهای سیتوزولی را شناسایی کرده و پاسخ ایمنی ذاتی و آبشارهای التهابی را تحریک می کنند. نشان داده شده است که mtDNA سیتوزولی TLR9 را فعال می کند [103]، با این حال، نقش TLR9 در بیماری کلیوی به طور کامل شناخته نشده است. آسیب کلیوی در مدل سپسیس ناشی از بستن سکوم و سوراخ کردن (CLP) در موش‌هایی با از دست دادن TLR9 جهانی کاهش یافت [104]. موش‌های فاقد TLR9 فقط در لوله‌های پروگزیمال کلیه با AKI شدیدتر مواجه شدند [105].

مکمل سیستانچ

آپوپتوز

میتوکندری ها نقش کلیدی در سازماندهی بسیاری از مکانیسم های مرگ سلولی دارند. آپوپتوز یک مکانیسم مرگ سلولی غیر التهابی است که بدون پارگی غشای سلولی اتفاق می افتد. انتشار سیتوکروم c از میتوکندری به سیتوزول از طریق منافذ BAX/BAK، کاسپازهای بعدی مانند کاسپاز{1}} و به دنبال آن کاسپازهای اجرایی مانند کاسپاز{2}} را فعال می کند (شکل 5). آپوپتوز هم در بیماری حاد و هم در بیماری مزمن کلیوی مشاهده شده است و احتمالاً یک مکانیسم پیشرو است که منجر به از بین رفتن سلول های توبول و پودوسیت در بیماری حاد و مزمن کلیه می شود. اثر مهارکننده های پان کاسپاز در آسیب حاد کلیه و فیبروز کلیه بی نتیجه مانده است. مطالعه قبلی نشان داد که z-VAD (مهارکننده پان کاسپاز) آپوپتوز سلول های لوله کلیه را مهار می کند و از التهاب و آسیب بافتی به دنبال ایسکمی جلوگیری می کند [106]. در مطالعه بعدی، درمان z-VAD نتوانست آسیب کلیوی را در مدل ایسکمی-پرفیوژن مجدد بهبود بخشد [107]. علاوه بر این، ویژگی z-VAD نیز مورد تردید قرار گرفته است، از جمله تأثیر بالقوه آن بر اتوفاژی [108]. موش‌های کاسپاز KO پس از آسیب ایسکمیک، آپوپتوز سلول‌های اندوتلیال ریز عروقی کمتری داشتند و فیبروز کلیه کاهش می‌یابد [109]. آپوپتوز سلول توبولار کلیوی نیز در موش‌های BAX/BAK مضاعف KO با بهبود عملکرد کلیه پس از آسیب ایسکمیک ضعیف شد [110]. یک مطالعه مرتبط با ژنوم عملکرد کلیه، کاسپاز{17}} را به عنوان یک ژن خطر بیماری کلیوی شناسایی کرد. کاهش بیان کاسپاز موش‌ها را از آسیب کلیه و فیبروز [111] محافظت می‌کند، که نشان‌دهنده نقش علت آپوپتوز در توسعه بیماری است.

نتایجی که اظهار شده

لوله های کلیه دارای یکی از بالاترین چگالی میتوکندری برای تولید انرژی برای انتقال مقادیر زیادی سدیم و سایر املاح هستند. نقص در بیوژنز میتوکندری، دینامیک، و میتوفاژی به توسعه بیماری کلیوی توسط سلول‌هایی که نمی‌توانند نیاز انرژی سلولی را برآورده کنند، کمک می‌کند. آسیب میتوکندری به طور گسترده در آسیب حاد یا مزمن کلیه شناخته شده است. آسیب میتوکندری باعث ایجاد مکانیسم های مرگ سلولی متعدد (آپوپتوز، نکروپتوز، پیروپتوز، فروپتوز) می شود که در از بین رفتن سلول های اپیتلیال، التهاب و بیماری کلیوی نقش دارد. میتوکندری معیوب ROS را آزاد می کند و آسیب بیشتر میتوکندری می تواند باعث نشت سیتوزولی DNA میتوکندری شود، حسگرهای نوکلئوتید سیتوزولی را فعال کند، التهاب را القاء کند و توسعه بیماری کلیوی را افزایش دهد (شکل 6). هدف مطالعات آینده درک رابطه و سلسله مراتب بین تغییرات مختلف میتوکندری مشاهده شده در حالات بیمار خواهد بود. علاوه بر این، از آنجایی که میتوکندری ها با سایر اندامک ها مانند هسته، شبکه آندوپلاسمی و پراکسی زوم تعامل دارند، کار آینده باید به دنبال تشریح بهتر اختلال عملکرد میتوکندری و تعامل اندامک ها در بیماری باشد. همچنین توسعه روش های غیر تهاجمی برای نظارت بر عملکرد میتوکندری در بیماران مطلوب است. داروهایی که اختلال عملکرد میتوکندری را هدف قرار می دهند می توانند برای درمان و پیشگیری از بیماری کلیوی امیدوارکننده باشند. برخی از این داروها از جمله آنهایی که استرس اکسیداتیو، بیوژنز میتوکندری و مرگ سلولی را هدف قرار می دهند، اثرات امیدوارکننده ای را در مدل های حیوانی نشان می دهند، با این حال، اثربخشی آنها در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی ثابت نشده است.

اثرات سیستانچ بر کلیه ها

سیستانچ یک گیاه سنتی چینی است که قرن هاست در درمان بیماری های مختلف مورد استفاده قرار می گیرد. مطالعات اخیر نشان داده است که اثرات مثبتی بر کلیه ها، که بخشی ضروری از سیستم تصفیه بدن هستند، دارد. این مقاله اثرات دوری بر کلیه ها را تشریح می کند.

یکی از مزایای اصلی فاصله، توانایی آن در بهبود عملکرد کلیه است. نشان داده شده است که این گیاه از کلیه ها در برابر آسیب های ناشی از استرس اکسیداتیو و التهاب محافظت می کند. این مهم است زیرا التهاب طولانی مدت و آسیب اکسیداتیو می تواند منجر به بیماری مزمن کلیه و نارسایی کلیه شود. سیستانچ همچنین باعث افزایش جریان خون به کلیه ها می شود که برای عملکرد صحیح آنها ضروری است.

سیستانچ سطح بالای کراتینین را کاهش می دهد که نشانگر اختلال عملکرد کلیه است. سطوح بالای کراتینین معمولاً در افرادی که بیماری مزمن کلیوی دارند دیده می شود و این در نهایت می تواند منجر به بیماری کلیوی در مرحله نهایی شود. نشان داده شده است که سیستانچ سطح کراتینین را تنظیم می کند و در نتیجه خطر آسیب کلیه را کاهش می دهد.

علاوه بر این، فاصله دارای خاصیت ادرارآور است. این بدان معنی است که می تواند خروجی ادرار را افزایش دهد که می تواند به دفع سموم از کلیه ها کمک کند. این باعث می شود که فاصله برای افراد مبتلا به سنگ کلیه مفید باشد، زیرا می تواند به شکستن آنها و از بین بردن آنها از بدن کمک کند.

در نهایت، فاصله دارای خواص ضد التهابی است که می تواند برای افراد مبتلا به التهاب کلیه مفید باشد. التهاب کلیه اغلب با اختلالات کلیوی مختلف از جمله گلومرولونفریت و پیلونفریت همراه است. سیستانچ می تواند به کاهش التهاب در کلیه ها کمک کند و از آنها در برابر آسیب محافظت کند.

در نتیجه، فاصله چندین اثر مثبت بر کلیه ها دارد. می تواند جریان خون به کلیه ها را افزایش دهد، سطح کراتینین بالا را کاهش دهد، برون ده ادرار را افزایش دهد و التهاب را کاهش دهد. این مزایا سیستانچ را به یک درمان بالقوه برای اختلالات کلیوی مختلف از جمله بیماری مزمن کلیه تبدیل می کند. با این حال، تحقیقات بیشتری برای درک کامل مزایای بالقوه این گیاه برای سلامت کلیه ضروری است.

فواید سیستانچ

منابع

66. Han SH و همکاران. (2017) PGC-1 از رشد فیبروز کلیه ناشی از شکاف محافظت می‌کند. J Am Soc Nephrol 28 (11)، 3312-3322. [PubMed: 28751525]

67. Nezu M و Suzuki N (2020) نقش Nrf2 در محافظت از کلیه در برابر آسیب اکسیداتیو. Int J Mol Sci 21 (8).

68. Picca A و Lezza AM (2015) تنظیم بیوژنز میتوکندری از طریق تعاملات DNA میتوکندریایی TFAM: بینش مفید از مطالعات پیری و محدودیت کالری. میتوکندری 25، 67-75. [PubMed: 26437364]

69. Chung KW و همکاران. (2019) آسیب میتوکندری و فعال شدن مسیر STING منجر به التهاب و فیبروز کلیه می شود. Cell Metab 30 (4)، 784-799.e5. [PubMed: 31474566]

70. تسوشیدا ک و همکاران. (2018) گیرنده مرتبط با استروژن برای حفظ یکپارچگی میتوکندری در آسیب حاد کلیه ناشی از سیس پلاتین ضروری است. Biochem Biophys Res Commun 498 (4)، 918-924. [PubMed: 29545177]

71. ژائو جی و همکاران. (2018) ادغام ژنومی ERR -HNF1 بیوانرژیک کلیه را تنظیم می کند و از بیماری مزمن کلیوی جلوگیری می کند. Proc Natl Acad Sci USA 115 (21)، E4910–e4919. [PubMed: 29735694]

72. کامرون آر بی و همکاران. (2019) توبول پروگزیمال (2) - گیرنده آدرنرژیک واسطه بازیابی عملکرد میتوکندری و کلیوی ناشی از فورموترول پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد است. J Pharmacol Exp Ther 369 (1)، 173-180. [PubMed: 30709866]

73. Jesinkey SR و همکاران. (2014) فورموترول عملکرد میتوکندری و کلیه را پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد بازیابی می کند. J Am Soc Nephrol 25 (6)، 1157-62. [PubMed: 24511124]

74. Gibbs WS et al. (2018) شناسایی مکانیسم های دوگانه واسطه بیوژنز میتوکندریایی ناشی از گیرنده هیدروکسی تریپتامین 1F. آیا J Physiol Renal Physiol 314 (2)، F260–f268 است؟ [PubMed: 29046298]

75. Garrett SM et al. (2014) آگونیسم گیرنده 5-هیدروکسی تریپتامین 1F بیوژنز میتوکندری و بهبودی از آسیب حاد کلیه را ترویج می کند. J Pharmacol Exp Ther 350 (2)، 257-64. [PubMed: 24849926]

76. Gibbs WS et al. (2018) 5-گیرنده HT(1F) هموستاز میتوکندری را تنظیم می کند و از دست دادن آن آسیب حاد کلیه را تشدید می کند و ریکاوری کلیه را مختل می کند. آیا J Physiol Renal Physiol 315 (4)، F1119–f1128 هستم؟ [PubMed: 29846105]

77. ژان ام و همکاران. (2013) دینامیک میتوکندری: مکانیسم های تنظیمی و نقش در حال ظهور در پاتوفیزیولوژی کلیه. کلیه Int 83 (4)، 568-81. [PubMed: 23325082]

78. پری اچ ام و همکاران. (2018) کمبود پروتئین 1 مرتبط با Dynamin باعث بهبودی از AKI می شود. J Am Soc Nephrol 29 (1)، 194-206. [PubMed: 29084809]

79. بروکس سی و همکاران. (2009) تنظیم دینامیک میتوکندری در آسیب حاد کلیه در کشت سلولی و مدل های جوندگان. J Clin Invest 119 (5)، 1275-85. [PubMed: 19349686]

80. گال جی ام و همکاران. (2015) ناک اوت مشروط توبول پروگزیمال میتوفوسین 2 بهبود را تسریع می کند و بقا را پس از ایسکمی کلیوی بهبود می بخشد. J Am Soc Nephrol 26 (5)، 1092-102. [PubMed: 25201884]

81. وانگ Y و همکاران. (2021) مسیر PINK1/PARK2/optineurin میتوفاژی برای محافظت در آسیب حاد کلیه فعال می شود. Redox Biol 38, 101767. [PubMed: 33137712]

82. وانگ Y و همکاران. (2018) میتوفاژی با واسطه PINK1/پارکین در سمیت کلیوی سیس پلاتین برای محافظت در برابر آسیب کلیه فعال می شود. Cell Death Dis 9 (11)، 1113. [PubMed: 30385753]

83. لی اس و همکاران. (2020) میتوفاژی وابسته به Drp1-PARK تنظیم شده2-در برابر فیبروز کلیه در انسداد یک طرفه حالب محافظت می‌کند. رادیک آزاد بیول مد 152، 632-649. [PubMed: 31825802]

84. لوسیانی ا و همکاران. (2020) اختلال میتوفاژی بیماری میتوکندری را به استرس اپیتلیال در کمبود متیل مالونیل-CoA موتاز مرتبط می کند. Nat Commun 11 (1)، 970. [PubMed: 32080200]

85. Fu ZJ و همکاران. (2020) میتوفاژی با واسطه HIF-1 -BNIP3-در سلول‌های لوله‌ای در برابر آسیب ایسکمی/ریپرفیوژن کلیوی محافظت می‌کند. Redox Biol 36, 101671. [PubMed: 32829253]

86. ژانگ اچ و همکاران (2008) اتوفاژی میتوکندری یک پاسخ متابولیکی تطبیقی ​​وابسته به HIF به هیپوکسی است. J Biol Chem 283 (16)، 10892-903. [PubMed: 18281291]

87. Xu D و همکاران. (2019) میتوفاژی با واسطه NIX از آپوپتوز سلولی لوله ای ناشی از پروتئینوری و آسیب کلیوی محافظت می کند. آیا J Physiol Renal Physiol 316 (2)، F382–f395 است؟ [PubMed: 30207166]

88. گنگ جی و همکاران. (2021) میتوفاژی با واسطه گیرنده تولید EPO را تنظیم می کند و در برابر کم خونی کلیوی محافظت می کند. Elife 10. 89. Wei Y et al. (2017) پروهیبیتین 2 یک گیرنده میتوفاژی غشای میتوکندری داخلی است. سلول 168 (1-2)، 224-238.e10. [PubMed: 28017329]

90. Xu Y و همکاران. (2019) میتوفاژی با واسطه پروهیبیتین با تنظیم اختلال عملکرد میتوکندری و فعال شدن التهاب NLRP3 آسیب سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی را کاهش می دهد. آیا J Physiol Renal Physiol 316 (2)، F396–f407 است؟ [PubMed: 30539655]

91. سان ج و همکاران. (2019) CoQ10 اختلال عملکرد میتوکندری را در نفروپاتی دیابتی از طریق میتوفاژی بهبود می بخشد. جی اندوکرینول.

92. Maekawa H و همکاران. (2019) آسیب میتوکندری باعث التهاب از طریق سیگنال دهی cGAS-STING در آسیب حاد کلیه می شود. Cell Rep 29 (5)، 1261-1273.e6. [PubMed: 31665638]

93. وو جی و همکاران. (2021) نقش کلیدی NLRP3 و STING در APOL{3}}پودوسیتوپاتی مرتبط. J Clin Invest 131 (20).

94. وو جی و همکاران. (2021) انواع خطر APOL1 در افراد با اصل و نسب ژنتیکی آفریقایی باعث ایجاد نقص در سلول های اندوتلیال می شود که سپسیس را تشدید می کند. مصونیت 54 (11)، 2632-2649.e6. [PubMed: 34715018]

95. Perng YC and Lenschow DJ (2018) ISG15 در ایمنی ضد ویروسی و فراتر از آن. Nat Rev Microbiol 16 (7)، 423-439. [PubMed: 29769653]

96. لی اس ایکس و همکاران. (2016) Tetherin/BST{2}} فعال سازی و عملکرد سلول های دندریتیک را در طول عفونت حاد رتروویروسی ترویج می کند. Sci Rep 6, 20425. [PubMed: 26846717]

97. Urata S et al. (2018) BST{2}} تکثیر و فرسودگی سلول های T را با شکل دادن به توزیع اولیه یک عفونت ویروسی پایدار کنترل می کند. PLoS Pathog 14 (7)، e1007172. [PubMed: 30028868]

98. Sanz AB و همکاران. (2010) NF-kappaB در التهاب کلیه. J Am Soc Nephrol 21 (8)، 1254-62. [PubMed: 20651166]

99. ژونگ زی و همکاران. (2018) سنتز جدید DNA میتوکندریایی فعال سازی التهابی NLRP3 را امکان پذیر می کند. Nature 560 (7717)، 198-203. [PubMed: 30046112]

100. کومادا تی و همکاران. (2018) جذب ماکروفاژ از DNA سلول نکروز، التهاب AIM2 را برای تنظیم یک فنوتیپ پیش التهابی در CKD فعال می کند. J Am Soc Nephrol 29 (4)، 1165-1181. [PubMed: 29439156]

101. چانگ اچ و همکاران. (2021) AIM2 التهاب و تکثیر سلول های اپیتلیال را در طول گلومرولونفریت سرکوب می کند. J Immunol 207 (11)، 2799-2812. [PubMed: 34740957]

102. ژو زی و همکاران. (2020) RIG-I فیبروز بینابینی را از طریق فعال سازی فیبروبلاست با واسطه c-Myc در موش های UUO تشدید می کند. جی مول مد (برل) 98 (4)، 527–540. [PubMed: 32036390]

103. ژانگ کیو و همکاران. (2010) DAMP های میتوکندری در گردش باعث پاسخ های التهابی به آسیب می شوند. طبیعت 464 (7285)، 104-7. [PubMed: 20203610]

104. Naito Y و همکاران. (2020) IL{2}}یک فعال شده توسط گیرنده شبه Toll 9 به ایجاد آسیب حاد سپتیک کلیه کمک می کند. Am J Physiol Renal Physiol 318 (1)، F238–f247. [PubMed: 31760767]

105. هان اس جی و همکاران. (2018) TLR9 لوله پروگزیمال کلیه باعث تشدید آسیب حاد ایسکمیک کلیه می شود. J Immunol 201 (3)، 1073-1085. [PubMed: 29898963]

106. Daemen MA و همکاران. (1999) مهار آپوپتوز ناشی از ایسکمی خونرسانی مجدد از التهاب جلوگیری می کند. J Clin Invest 104 (5)، 541-9. [PubMed: 10487768]

107. Linkermann A et al. (2012) Rip1 (پروتئین کیناز 1 برهمکنش گیرنده) واسطه نکروپتوز است و به آسیب ایسکمی / خونرسانی مجدد کلیه کمک می کند. کلیه Int 81 (8)، 751-61. [PubMed: 22237751]

108. هرتزوگ سی و همکاران. (2012) zVAD-fmk از برش پروتئین های اتوفاژی ناشی از سیس پلاتین جلوگیری می کند اما جریان اتوفاژی را مختل می کند و عملکرد کلیه را بدتر می کند. آیا J Physiol Renal Physiol 303 (8)، F1239-50 است؟ [PubMed: 22896037]

109. یانگ بی و همکاران. (2018) کاسپاز{2}} یک تنظیم کننده اصلی نادر شدن میکروواسکولار و فیبروز کلیه پس از آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد است. J Am Soc Nephrol 29 (7)، 1900-1916. [PubMed: 29925521]

110. وی کیو و همکاران. (2013) باکس و باک نقش مهمی در آسیب حاد کلیوی ایسکمیک در مدل‌های ناک اوت موش اختصاصی توبول و پروگزیمال دارند. کلیه Int 84 (1)، 138-48. [PubMed: 23466994]

111. دوک تی و همکاران. (2021) مطالعات ارتباط گسترده ژنوم نقش کاسپاز{3}} را در بیماری کلیوی شناسایی می کند. Sci Adv 7 (45)، eabi8051. [PubMed: 34739325]

توموهیتو Doke1٪ 2c 2٪ 2c کاتالین Susztak1٪ 2c2

1. گروه پزشکی، بخش الکترولیت کلیه و فشار خون بالا، دانشگاه پنسیلوانیا، فیلادلفیا، PA، ایالات متحده آمریکا.

2. گروه ژنتیک، دانشگاه پنسیلوانیا، دانشکده پزشکی پرلمن، فیلادلفیا، PA 19104، ایالات متحده آمریکا