قسمت 1: فعالیت ضد سرطانی چالکون های طبیعی و مصنوعی

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبtina.xiang@wecistanche.com

خلاصه: سرطانشرایطی است که توسط مکانیسم های زیادی (ژنتیکی، ایمنی، اکسیداسیون و التهابی) ایجاد می شود.درمان ضد سرطانهدف از بین بردن یا توقف رشد سلول های سرطانی است. مقاومت در برابر درمان علت اصلی ناکارآمدی درمان های استاندارد فعلی است. درمان های هدفمند به دلیل تعداد کم عوارض جانبی و مقاومت کم موثرترین هستند. در میان ترکیبات طبیعی مولکولی کوچک، فلاونوئیدها برای شناسایی عوامل ضد سرطانی جدید از اهمیت خاصی برخوردار هستند. چالکون ها پیش ساز همه فلاونوئیدها هستند و فعالیت های بیولوژیکی زیادی دارند. فعالیت ضد سرطانی چالکون ها به دلیل توانایی این ترکیبات در اثرگذاری بر روی بسیاری از اهداف است. چالکون‌های طبیعی، مانند لیکوکالکون‌ها، زانتوهومول (XN)، پاندورات (PA)، و لونکوکارپین، به‌طور گسترده مورد مطالعه و تعدیل قرار گرفته‌اند. اصلاح ساختار پایه کالکون ها به منظور به دست آوردن ترکیباتی با خواص سیتوتوکسیک برتر با تعدیل بقایای آروماتیک، جایگزینی بقایای آروماتیک با هتروسیکل ها و به دست آوردن مولکول های هیبریدی انجام شده است. تعداد زیادی مشتقات کالکون با باقیمانده هایی مانند دی آریل اتر، سولفونامید و آمین به دست آمده است که حضور آنها برای فعالیت ضد سرطانی مطلوب است. اصلاح گروه آمینو در ساختار آمینو کالکون ها همیشه مطلوب استضد تومورفعالیت. به همین دلیل است که مولکول های هیبریدی از کالکن ها با هتروسیکل های نیتروژن متفاوت در مولکول به دست آمده است. از این میان، آزول ها (ایمیدازول، اگزازول، تترازول، تیازول، 1،2،{2}}تریازول، و 1،2،4-تریازول) برای شناسایی عوامل ضد سرطان جدید اهمیت ویژه ای دارند.

کلید واژه ها: چالکون; آزول؛ سرطان؛ خط سلولی؛ زیست فعالی؛ برهمکنش لیگاند-گیرنده

برای آشنایی بیشتر با جلوه های محصولات کلیک کنید

1. مقدمه

سرطانیک مشکل بهداشت عمومی مهم است که دارای تعداد کمی درمان موثر، پیش آگهی ضعیف و نرخ مرگ و میر بالا است [1]. بسیاری از سلول های سرطانی از نظر متابولیکی با اثر واربورگ سازگار می شوند که شامل افزایش جذب گلوکز و مواد مغذی و تولید اسید لاکتیک، حتی در شرایط هوازی است. [2] دانش دقیق اپیدمیولوژی سرطان اطلاعات ضروری را در مورد علل احتمالی و روند جمعیت برای این بیماری فراهم می‌کند و مداخله مطلوبی را برای شناسایی روش‌های موثر پیشگیری، نظارت و تشخیص ممکن می‌سازد. [3] علت سرطان تحت تأثیر عوامل ارثی و محیطی است. به عنوان مثال، اطلاعات ژنتیکی تغییر یافته در سلول های سرطانی مشاهده شده است |4]. به همین دلیل، تعداد زیادی از مطالعات تغییرات ژنومی در سرطان را از مسیرهای سیگنالینگ سلول‌ساز انکوژن تا طیف جهش‌ها در زیرگروه‌های مختلف سرطان مشخص کرده‌اند [5]. علاوه بر این، در فرآیندهای انکوژنیک، مسیرهای التهابی و ایمنی با اجزای سلولی و هومورال متعددی در ارتباط هستند و مسیرهای سیگنالینگ مشترکی دارند. در مورد التهاب مرتبط با بیماری های تومور، فرآیندها طولانی و شدید هستند. [6] التهاب و سرطان از دو طریق مرتبط هستند: مسیر درونی و مسیر بیرونی. مسیر بیرونی با شروع فرآیندهای انکولوژیک فعال می شودالتهاب. در مورد مسیر ذاتی، کمبودهای جسمی و جهش های ژنتیکی مسیرهای سیگنالینگ را فعال می کنند و باعث افزایش پاسخ التهابی می شوند [7]. یکی دیگر از عوامل تعیین کننده سرطان، فعال شدن سیستم ایمنی است که با بسیاری از مسیرهای متابولیکی در سلول های سرطانی مرتبط است [8]. در بیماران سرطانی روزانه تعداد زیادی سلول در گردش خون آزاد می شود. برای تشکیل متاستاز، سلول های سرطانی محل اولیه را ترک می کنند، وارد جریان خون می شوند، تحت فشار عروق خونی قرار می گیرند، با محیط سلولی ثانویه سازگار می شوند و با سلول های ایمنی تداخل می کنند. تکثیر سلول های سرطانی نیز به دلیل تجمع گونه های اکسیژن ایجاد می شود که توانایی تغییر در ماکرومولکول ها و القای مرگ سلولی را دارند [10]. گونه های فعال اکسیژن و نیتروژن (ROS/RNS) توسط سلول های التهابی و سلول های اپیتلیال تولید می شوند. ROS/RNS باعث دناتوره شدن DNA در اندام ها تحت فشار فرآیند التهابی می شود و باعث شروع سرطان زایی می شود. نشان داده شده است که آسیب DNA، به ویژه به 8-oxo-7،8-dihydro-2'-deoxyguanosine و 8-nitroguanidine یک مکانیسم مولکولی برای سرطان است. 11]. آپوپتوز سلولی یا مرگ برنامه ریزی شده سلولی یکی از روش های ضروری برای تنظیم سرطان زایی است و انقباض سلول است که باعث تکه تکه شدن DNA و تراکم کروماتین می شود [12،13]. دو مسیر آپوپتوز ضروری وجود دارد (مرگ گیرنده و مسیرهای میتوکندری). بسیاری از مطالعات اهداف بالقوه بسیاری را برای درمان ضد سرطان شناسایی کرده اند [14]. هدف از عمل بر روی این اهداف تخریب یا توقف رشد سلول های سرطانی است [15]. کاسپازها، گروهی از سیستئین پروتئازها که پروتئین های سلولی را تجزیه می کنند، اهداف مهمی برای درمان ضد سرطان هستند زیرا نقش اساسی در سیگنال دهی آپوپتوز دارند [16]. مسیر PI3K/AKT نیز یکی از مکانیسم‌های کلیدی درگیر در مهاجرت سلولی، تهاجم و انتقال از طریق اپیتلیوم مزانشیمی ریوی در نظر گرفته می‌شود. علاوه بر این، این مسیر سیگنالینگ با تکثیر و متاستاز در کارسینوم سلول کلیوی، آپوپتوز سلول ها در کارسینوم حلق همراه است و بر پیشرفت سلول های سرطانی در حفره تأثیر می گذارد [17].

هدف منطقی درمان‌های ضد سرطان این است که روی سلول‌های سرطانی بدون تأثیر بر اجزای سلولی غیر توموری یا ریزمحیط تومور عمل کنند [18]. درمان انتخابی سلول های سرطانی از سلول های طبیعی با عوامل شیمی درمانی معمولی دشوار است. این عوامل از طریق مکانیسم‌های مختلفی مانند مسدود کردن چرخه سلولی در مراحل مختلف، القای آپوپتوز و جلوگیری از تکثیر سلول‌های سرطانی و تداخل در برنامه‌ریزی مجدد متابولیک عمل می‌کنند [19]. شیمی درمانی و رادیوتراپی هر دو باعث تحریف DNA و انسداد چرخه سلولی یا مرگ سلولی می شوند. با این حال، نسل جدیدی از درمان‌های سرطان مبتنی بر افزایش اثرات سلولی تومور درونی با ترکیب عواملی با مکانیسم اثر منحصر به فرد یا دارای یک روش درونی شناخته شده برای ایجاد مقاومت در برابر درمان است [20].

داروهای سیتوتوکسیک با توجه به مکانیسم اثرشان به عوامل آلکیله کننده، فلزات سنگین (پلاتین)، آنتی متابولیت ها، آنتی بیوتیک های سیتوتوکسیک و مسدود کننده های چرخه سلولی طبقه بندی می شوند. بیشتر ترکیبات سیتوتوکسیک بر یکپارچگی DNA و تقسیم سلولی در سلول های سرطانی تأثیر می گذارند [21]. استفاده بالینی از کمپلکس های پلاتین به عنوان مکمل دردرمان ضد سرطانبر اساس توانایی آنها در ایجاد مرگ سلولی تومور است، زیرا این ترکیبات دارای طیف گسترده ای از فعالیت هستند |22]. دلایل ناکارآمدی درمان های ضد سرطان متاستاز، عود، ناهمگنی، مقاومت در برابر شیمی درمانی و پرتو درمانی و کاهش ظرفیت سیستم ایمنی بدن است. همه این شکست های درمانی را می توان با ویژگی های سلول های بنیادی سرطانی توضیح داد [23-25]. سلول های بنیادی مزانشیمی نوعی سلول هستند که معمولاً در پزشکی احیا کننده استفاده می شود. شناخته شده است که این سلول‌ها اثرات سرکوب‌کننده‌ای روی سلول‌های سرطانی دارند [26]. مقاومت در برابر درمان همچنان عامل محدود کننده اصلی در درمان بیماران سرطانی است. درمان‌های استاندارد کنونی (جراحی، شیمی‌درمانی و رادیوتراپی) به دلیل اثرات نامطلوب و سمی، عدم تحمل بیمار و نرخ بقای درازمدت پایین، ناقص هستند [27-30]. هدف درمان جراحی و پرتودرمانی ریشه کنی سرطان های موضعی است و مراحل پیشرفته بیماری تنها با شیمی درمانی قابل کنترل است [31]. در فرآیند انتقال یک ترکیب فعال بیولوژیکی، انتشار آن ممکن است برهمکنش‌های غیر اختصاصی ایجاد کند که منجر به کاهش کارایی و واکنش‌های نامطلوب می‌شود [32]. در بین درمان‌های ضد سرطان، درمان‌های هدفمند مؤثرترین هستند زیرا تعداد عوارض جانبی کم، زنده ماندن خوب، تجویز دوزهای پایین و نصب مقاومت درمانی دشوارتر است [33]. به عنوان مثال، نانوپزشکی با موفقیت به عنوان وسیله ای برای حمل و نقل هدفمند عوامل تحریک کننده ایمنی برای تسهیل پاسخ ایمنی ضد تومور استفاده می شود. استراتژی های متعددی برای کاهش سمیت ایمونوتراپی ضد سرطان بررسی شده است. نانو فرمولاسیون آنتی ژن ها، سیتوکین ها، کموکاین ها، نوکلئوتیدها و آگونیست های گیرنده Toll مانند نتایج مطلوبی را نشان دادند [34]. در حال حاضر، شناسایی عوامل درمانی جایگزین جدید که موثرتر بوده و اثرات سمی کمتری دارند، توجه روزافزونی را به خود جلب کرده است. به دلیل پیچیدگی تشکیلات تومور، دستیابی به این هدف چالش برانگیز است [35]. آنتی بادی های مونوکلونال و پیشگیری شیمیایی توسط ترکیبات طبیعی دو جهت مهم برای درمان و پیشگیری از سرطان هستند [36]. یکی از راهبردهای ضروری در این زمینه استفاده از فیتوکمیکال‌های فعال بیولوژیکی است، زیرا دارای سمیت کم و اثرات پلیوتروپیک در فرآیندهای مختلف سلولی هستند که با شروع و پیشرفت سرطان تداخل دارند. تداخل با سرطان‌زایی از طریق رژیم غذایی یا مکمل‌سازی با ترکیبات طبیعی، پیشگیری شیمیایی [37-41] نامیده می‌شود. بیش از 3000 ترکیب گیاهی با خواص ضد سرطانی شناسایی شده است [42]. از جمله این ترکیبات،فلاونوئیدهادارای نمایندگان بی شماری با خواص سیتوتوکسیک بر روی بسیاری از انواع سلول های سرطانی انسان و فاقد یا کاهش اثرات نامطلوب بر روی سلول های طبیعی است [43]. فلاونوئیدها ترکیبات پلی فنلی هستند و نشان دهنده دسته ای از متابولیت های ثانویه فعال بیولوژیکی در گیاهان با ساختار پایه دی فنیل پروپان (C6-C3-C6) و دارای وزن مولکولی پایین هستند. آنها از فنیل پروپانوئید بیوسنتز می شوند و چالکون ها اولین فلاونوئیدهایی هستند که [{4}}] تشکیل می شوند. پیش ساز رایج فلاونوئیدها فنیل آلانین است و کلسیم سنتتاز، کلسیم ایزومراز و فلاون 3 هیدرولازها آنزیم های کلیدی برای بیوسنتز آنها در نظر گرفته می شوند [52-56]. برای بسیاری از فلاونوئیدها، یک پل یک حلقه پیرانیک یا بایرونیک را تشکیل می دهد [57]. بسته به ساختار اصلی، این ترکیبات به کالکون‌ها، آئورون‌ها، فلاوانون‌ها، فلاون‌ها، ایزوفلاون‌ها، دی‌هیدروفلاونول‌ها، فلاونول‌ها، لوکوآنتوکوانیدین‌ها، آنتوسیانیدین‌ها و فلاوان‌ها (شکل 1)[{10}}] طبقه‌بندی می‌شوند.

تنوع ساختاری این ترکیبات از اثرات ترکیبی آنزیم های بیوسنتز فلاونوئید با عملکردهای کاتالیزوری و اختصاصی متفاوت ناشی می شود [62]. مصرف رژیم غذایی فلاونوئیدها با کاهش خطر بیماری های مزمن مانند بیماری های قلبی عروقی، بیماری های عصبی، آسم، بیماری های خودایمنی و سرطان (به ویژه سرطان های ریه، پروستات، معده و سینه) مرتبط است. فلاونوئیدها همچنین دارای فعالیت‌های زیستی زیادی هستند، مانند ضد حساسیت، ضد التهاب، ضد باکتری، ضد سرطان، آنتی اکسیدان، ضد دیابت، ضد فشار خون، تعدیل‌کننده ایمنی، محافظ کبد، ضد چاقی، هورمونی (مانند فعالیت شبه استروژن) و خواص ضد پیری[72-85]. مطالعات متعددی وجود دارد که نشان می‌دهد فلاونوئیدها رشد سلول‌های تومور را در شرایط in vitro و in vivo سرکوب می‌کنند [{10}}]. ترکیبات مولکولی کوچک طبیعی در یک کلاس از فلاونوئیدها دارای اثرات فیزیولوژیکی قابل توجهی هستند، خواص غیر جهش زایی در بدن انسان دارند و علاقه فزاینده ای را برای شناسایی عوامل ضد سرطانی جدید به خود جلب کرده اند. مکانیسم‌های ضد سرطانی فلاونوئیدها شامل مهار رشد و تکثیر سلولی از طریق مسدود کردن چرخه سلولی، القای آپوپتوز و تمایز یا ترکیب این مکانیسم‌ها است [87،88]. علاوه بر این، مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که فلاونوئیدهای طبیعی دارای پتانسیل آنتی اکسیدانی قوی هستند که با بروز کم سرطان مرتبط است [89،90]. فعالیت آنتی اکسیدانی فلاونوئیدها نتیجه توانایی آنها در اهدای اتم های هیدروژن از گروه های هیدروکسی به رادیکال های آزاد است، مکانیزمی که توسط کونژوگاسیون گسترده ای که توسط الکترون های II از فلاونوئیدها اعطا می شود تسهیل می شود [91]. فلاونوئیدها دارای ظرفیت آنتی اکسیدانی قابل توجهی بر روی آنیون های سوپراکسید، رادیکال های هیدروکسیل و رادیکال های پراکسی هستند. علاوه بر این، فلاونوئیدها در خنثی کردن رادیکال‌های آزاد تولید شده توسط استرس اکسیداتیو مؤثرتر از اسید اسکوربیک هستند [92]. در سال های اخیر، فعالیت ضد سرطانی فلاونوئیدها، به ویژه خواص ضد متاستاتیک آنها، شناسایی و بررسی شده است. پتانسیل بالینی آنها در درمان ضد سرطان نشان داده شده است. برای مثال، LFG{18}}(C30H32N2O5) یک فلاونوئید مصنوعی با خواص ضد التهابی و ضد سرطانی است. این ترکیب همچنین دارای پتانسیل ضد متاستاتیک است 93]. فعالیت های زیستی فلاونوئیدها به درجه هیدروکسیل شدن، طبقه ساختاری، ماهیت و موقعیت جانشین های موجود، ترکیبات و درجه پلیمریزاسیون آنها بستگی دارد [94]. بسیاری از فلاونوئیدهای غذایی به شکل گلیکوزیدی وجود دارند که در آن یک ساکارید به یک گروه فنولیک یا هیدروکسی از ترکیب متصل می شود [95،96]. ساختار ساکاریدها یک عامل تعیین کننده برای فراهمی زیستی فلاونوئیدها است [97]. فلاونوئیدها در حال حاضر اجزای ضروری فرمولاسیون های مختلف دارویی، آرایشی و دارویی هستند [98،99]. سمیت کم این ترکیبات مزیت اصلی این کلاس محسوب می شود[100]. در برخی موارد، گلیکوزیلاسیون فلاونوئیدها مسئول کاهش اثرات سمی و نامطلوب این ترکیبات است [101].

چالکون ها (13-دی فنیل-2-پروپن-1-یک) یکی از مهم‌ترین کلاس‌های ترکیبات فلاونوئیدی موجود در میوه‌ها، سبزیجات و چای است [102] و نشان‌دهنده پیش‌سازهای بیوژنتیکی فلاونوئیدها و ایزوفلاونوئیدها است. [103]. آنها فیتوکمیکال های چربی دوست هستند که از دو باقی مانده معطر (یک آلدئید و استوفنون) تشکیل شده اند که توسط یک سیستم کربونیل غیراشباع از سه اتم کربن به هم متصل شده اند (شکل 2) [102,104].

گروه کربونیل -غیراشباع یک پذیرنده خوب مایکل است و در اضافات هسته دوست شرکت می کند [105]. چالکون ها به دو شکل ایزومر (cis و trans) یافت می شوند، تبدیل از نظر ترمودینامیکی پایدارتر است و به طور ضمنی، پیکربندی غالب برای این ترکیبات است (شکل 3) [106-108].

اهمیت این ترکیبات از شیمی ساده آنها، سنتز آسان آنها و توانایی آنها برای جایگزینی تعداد زیادی اتم هیدروژن ناشی می شود، بنابراین تعداد زیادی مشتقات فعال بیولوژیکی تشکیل می دهند [109]. یکی از جنبه های مهم مربوط به کالکون ها امکان تشکیل پیوندهای کربن-کربن، کربن-گوگرد و کربن- نیتروژن توسط این ترکیبات است که پیش سازهایی برای سنتز ترکیبات هتروسیکلیک مختلف مانند پیریمیدین ها، پیریدین ها، بنزودیازپین ها، پیرازول ها هستند. 2-پیرازولین ها، ایمیدازول ها و سایر فلاونوئیدها|110-114. ایزومریزاسیون کالکن ها به فلاوانون های مربوطه در حضور اسیدها یا بازها اهمیت این ترکیبات را به عنوان لیگاند توضیح می دهد (شکل 4) [115]. برای مثال، Pandey و همکاران. با رفلاکس کردن 2-هیدروکسی کالکون‌ها در حضور اسید سولفوریک غلیظ، 5-نیترو فلاونون‌ها را بدست آوردند [116].

با توجه به ساختار انعطاف پذیر خود، کالکون ها می توانند به طور موثر به بسیاری از آنزیم ها و گیرنده ها متصل شوند، که کاربردهای بیولوژیکی فراوان این ترکیبات را توضیح می دهد [117]. توضیح دیگر برای فعالیت های دارویی این ترکیبات، کونژوگاسیون بین پیوند دوگانه و گروه کربونیل موجود در ساختار است[118]. فعاليت‌هاي زيستي كالکون‌ها به موقعيت، تعداد و ماهيت جايگزين‌ها بر روي دو بقاياي معطر (آلدهيد و استوفنون) بستگي دارد. داده های به دست آمده از ادبیات نشان می دهد که تعداد زیادی از چالکون های طبیعی و مصنوعی با کاربردهای بالینی و دارویی شناسایی شده اند، این ترکیبات دارای ضد سرطان، ضد باکتری، ضد ویروسی، تب بر، ضد فشار خون، ضد آلزایمر، ضد التهاب، ضد HIV، آنتی اکسیدان، ضد زخم، فعالیت های استروژنی و محافظت کننده عصبی چالکون ها توانایی مهار گلوکوزیداز، MAO-B (مونوآمین اکسیداز)، توبولین و تیروزین کیناز [118-137] را دارند. از سوی دیگر، چالکون ها در شرایط خاصی خاصیت اکسید کنندگی دارند. این اثر ممکن است با فعالیت ضد توموری این ترکیبات مرتبط باشد و مبتنی بر مکانیسم هایی مانند افزایش تشکیل سوپراکسید، کاهش گلوتاتیون سلولی و تولید رادیکال فن اکسید است. علاوه بر این، مطالعات موجود فعالیت هدفمند کالکون ها را بر روی کینازهای متعدد، میکروتوبول ها، پروتئین های مقاوم به پلی تراپی و مسیرهای سیگنال دهی مختلف مرتبط با بقای سلولی و مرگ نشان داده اند [138]. ساختار جالب این ترکیبات و فعالیت های بیولوژیکی مختلف منجر به تایید داروهای جدید از کلاس چالکون شده است، مانند متوکالکون (یک داروی ضد کولرتیک) و سوفالکون (یک داروی ضد زخم) (شکل 5) [139,140].

داده های ادبیات نشان می دهد که جایگزینی بقایای آروماتیک کالکن ها با هتروسیکل ها، تشکیل مولکول هایی با خواص بیولوژیکی ویژه را تعیین می کند [141].

مولکول های ترکیبی توانایی حل مشکل مقاومت در برابر درمان را دارند، زیرا فارماکوفورهای مختلف مکانیسم های عمل متعددی دارند. از آنجایی که هیبریداسیون مولکول ها روش مهمی برای شناسایی عوامل درمانی جدید است، مولکول های هیبریدی متعددی در کارآزمایی های بالینی وجود دارد [142]. به عنوان مثال، معرفی یک اتم نیتروژن به طور مطلوب پایه ای مولکول ها را تغییر می دهد و امکان تشکیل پیوندهای قوی با اهداف را تعیین می کند. یکی دیگر از ویژگی های مهم اصلاح شده قطبیت است که می تواند برای کاهش ویژگی چربی دوست، باعث حل شدن در آب و جذب دهانی مطلوب شود [143].

مشاهده شده است که مولکول های آلی فعال بیولوژیکی با نیتروژن در مولکول ها دارای خواص ضد سرطانی خوبی هستند. در بین مولکول‌های دارای نیتروژن، مورفولین‌ها و پیپریدین‌ها فعالیت‌های مهمی بر روی انواع سرطان‌ها دارند[144]. یداو و همکاران چالکون های تری آزول را با پتانسیل ضد سرطانی قابل توجهی بر روی رده های سلولی انسان به دست آورد [145]. نمونه هایی از مواردی که معرفی یک فارماکوفور برای فعالیت بیولوژیکی ترکیبات مطلوب است، برخی از چالکون های هیدرید با باقی مانده های کوینازولین، بی فنیدات و ایندول در مولکول ها هستند. مولکول های تازه تشکیل شده توانایی تعیین برگشت پذیری مقاومت به درمان را در مورد سرطان سینه دارند [146]. کالکون های بنزیمیدازول جایگزین شده با نیتروژن با باقیمانده آلکیل یا هتروسیکل پنج یا شش عضوی نیز اثرات سیتوتوکسیک قابل توجهی بر روی آدنوکارسینوم پستان (MCF{7}}) و سرطان تخمدان (OVCAR-3) ​​دارند. سایر مولکول‌های هیدرید با فعالیت سیتوتوکسیک بالاتر از استانداردهای روی رده‌های سلولی انسانی (MCF-7، سلول‌های سرطانی پانکراس MA-PA-Ca2، آدنوکارسینوم ریوی A549، رده‌های سلولی سرطان انسانی HepG2) 1،2،3-کالکون‌های تریازول هستند. ترکیبات هیبریدی تیازول با مسدود کردن فاز G2/S چرخه سلولی و کاهش پتانسیل میتوکندری روی رده‌های سلولی MIA-PA-Ca2 در سرطان‌های پانکراس، آپوپتوز را القا می‌کنند[147]. مطالعات مکانیسم‌های عمل برای کالکون‌های 1،2A-تریازول نشان می‌دهد که آنها توانایی القای آپوپتوز را با افزایش سطح پروتئین Bax، آزاد کردن سیتوکروم C از میتوکندری و فعال کردن کاسپازهای 3، 8 و 9 دارند [148]. هدف از این مقاله، خلاصه کردن اطلاعات به‌دست‌آمده به صورت تجربی و به صورت سیلیکو در مورد فعالیت ضد سرطانی برخی از چالکون‌های طبیعی و مصنوعی است.

2. واکنش کلایزن اشمیت

روشی که به طور گسترده برای به دست آوردن چالکون های مصنوعی استفاده می شود، واکنش تراکم کلایزن-اشمیت است (شکل 6). این یک واکنش آلدولیزاسیون-کلونیزاسیون بین مشتقات استوفنون با آلدئیدهای معطر است. واکنش در کاتالیز شدید اسیدی یا بازی در شرایط همگن [149-152] انجام می‌شود.

استفاده از یک محیط قلیایی برای به دست آوردن چالکون کارآمدتر است [153]. تراکم کلایزن-اشمیت در یک محیط پایه شامل تشکیل آنیون استوفنون و به دنبال آن حمله گروه کربونیل استوفنون است[154]. واکنش با بازدهی بین 10 تا 60 درصد ادامه می یابد. تراکم در 50 درجه انجام می شود، زمان واکنش 12-15 ساعت یا یک هفته در دمای اتاق است [155]. معایب این روش ناتوانی در بازیابی کاتالیزور، تشکیل ترکیبات ثانویه، عدم گزینش پذیری، زمان واکنش طولانی، شرایط شدید واکنش و دشواری جداسازی محصولات می باشد [156]. انواع جدیدی از کاتالیزورهای ناهمگن (اسیدهای لوئیس، اسیدهای برونستد، اسیدهای جامد و بازهای جامد) برای سنتز کالکن ها با گزینش پذیری بالا شناسایی شده اند. استفاده از این کاتالیزورها از واکنش های جانبی مانند واکنش تراکم Cannizaro یا مایکل افزودن جلوگیری می کند [157]. علاوه بر این، به منظور جلوگیری از واکنش نامتناسب آلدئید، تلاش برای جایگزینی آن با بنزیلید دی استات [155] انجام شد. نمونه‌های دیگر واکنش‌ها برای به دست آوردن کالکون‌ها عبارتند از واکنش جفت کربونیلاسیون هک، واکنش ایزومریزاسیون و جفت شدن سونوگاشیرا، واکنش دوتراسیون جریان پیوسته، واکنش جفت شدن سوزوکی-میاورا، و واکنش سنتز با واسطه کاتالیزور اسید جامد [{12}}].

برای دریافت قسمت 2 روی لینک کلیک کنید:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

برای دریافت قسمت 3 روی لینک کلیک کنید:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html