afزبان
صفحه اصلی / دانش / محتوای

دانش

قسمت اول: اثر حفاظتی سولفید هیدروژن بر کلیه (مرور)

May 19, 2022

برای کسب اطلاعات بیشتر. تماسtina.xiang@wecistanche.com

چکيده. سولفید هیدروژن (H2S) یک انتقال دهنده گاز مهم فیزیولوژیک است که در خدمت عملکردهای زیستی مختلف در بدن، به شیوه ای شبیه به مونوکسید کربن و اکسید نیتریک است. Cystathionine-β-synthase, cystathionine-y-lyase, and cysteine transaminase/3-mercaptopyruvate sulphotransferase are important enzymes involved in H2S production in vivo, and the mitochondria are the primary sites of metabolism. گزارش شده است که H و S در خدمت یک نقش فیزیولوژیک مهم درکلیه. تحت شرایط بیماری، مانند آسیب ایسکمی-ریپرفزیون، نفروتروکسیکسیکیته دارویی، و نفروپاتی دیابتی، H2S هم در وقوع و هم در توسعه بیماری نقش مهمی را ایفا می کند. مطالعه حاضر با هدف خلاصه سازی عملکرد توليد، سوخت و ساز و فيزيولوژيک H2S و پيشرفت در پژوهش با توجه به نقش آن درآسیب کلیویو فیبروز کلیوی در سال های اخیر.

cistanche benefits reddit：improve kidney function

اینجا را کلیک کنید برای یادگیری cistanche tubulosa reddit

1. مقدمه

سولفید هیدروژن (H2S) در ابتدا به عنوان یک گاز سمی در نظر گرفته شد؛ با این حال، با ادامه تحقیقات، آشکار شده است که نقش مهمی در موجودات زنده خدمت می کنند، تبدیل شدن به یک فرستنده گاز مهم دیگر، در کنار مونوکسید کربن(CO)و نیتریک اکسید(NO)(1،2). از آنجا که H2S تایید شده است که در بافت های پستانداران وجود دارد، تعداد زیادی از مطالعات پیشنهاد کرده اند که H2S می تواند اعمالضد التهاب,آنتی اکسیداناسترس، و اثرات ضد فیبروتیک در بدن (3،4). مطالعات قبلی تایید کرده اند که H، S در خدمت یک نقش فیزیولوژیکی و پاتولوژیک درقلبیسیستم, مغز, و سیستم عصبی(5-7). با این حال، به دلیل توزیع ناهموار آنزیم های مولد H2S در اندام ها و بافت های مختلف، غلظت H,2S به طور گسترده ای در اندام های مختلف متفاوت است (8). مطالعه مکانیسم های زمینه ای H2S در فرایندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک در کلیه ممکن است به درک سیستماتیک مکانیسم های زیستی مولکولی آن، به ویژه با توجه به نقش رنووپروتیکتیو آن کمک کند.

2. خواص فیزیکوشیمیایی عمومی H2S.

H2S گاز بی رنگ است که بوی شبیه به تخم مرغ فاسد است; بوی H2S را می توان توسط سیستم بویایی انسان برداشت زمانی که غلظت در هوا می رسد 1/400 از سطح سمی آن (9). به عنوان یک اسید ضعیف، H2S در آب گسست می یابد تا در دمای اتاق(۲۵ درجه سانتی گراد)، با pKa، ۶٫۹۷-۷٫۰۶ و pKa، از ۱۲٫۳۵ تا ۱۵٫۰ به تعادل برسد. همچنین، H2S در یک محلول آبی فرار است، و تبدیل متقابل آن بین فاز مایع و فاز گاز به تعادل می رسد، همانطور که در Fig.1 نشان داده شده است؛ این تعادل تحت تاثیر دمای محیط, فشار, و محلول های دیگر در محلول آبی (10). علاوه بر این، H2S به شدت لیپوفیل است، که نه تنها به آن اجازه می دهد تا غلظت بالاتری در شرایط فراوان چربی داشته باشد بلکه به آن اجازه می دهد تا بدون تکیه بر کانال های غشایی آزادانه به بیوفیلم های لیپیدی نفوذ کند تا فعالیت بیولوژیکی خود را اعمال کند (۱۱). از آنجا که H2S و HS در یک محلول همزیستی دارند، ایجاد تمایز روشن بین اینکه کدام یک از آن ها در مکانیسم های زیستی نقش دارند یا اینکه هر دو اثرات بیولوژیکی دارند، دشوار است.

Dissociation equilibrium of H2S in aqueous solution (25˚C)

cistanche plant extract：relieve adrenal fatigue

3. نسل و سوخت و ساز بدن H2S

نسل H2S. سنتز مواد در پستانداران H_S درجه اول متکی به مسیرهای آنزیمی است. سه سیستم آنزیم سنتی که تولید H2S را کاتالیز می کنند شامل عمل هم افزایی سیستاتیونین-β-سنتاز (CBS)، سیستاتیونین-y-lyase (CSE)، و سیستئین ترانس امیناز (CAT) با 3-mercaptopyruvate (3-MP) sulphotransferase (3-MST)(12,13). با فسفات پیریدوکسال (که با نام ویتامین B6 نیز شناخته می شود) به عنوان یک کوفاکتور، CSE و CBS مسئول اکثریت H2S درون زا تولید شده هستند، همانطور که در Fig.2.L-cysteine نشان داده شده است توسط CSE یا CBS برای تولید HS و L-serine کاتالیز می شود، یا توسط سی بی اس برای تولید پیرووات، NH؛ و H2S. CSE می تواند دو باقی مانده L-سیستئین را به ال سیستین پلیمریزه کند، و سپس CSE از ال-سیستین به عنوان بستر برای تجزیه آن به تیوسیتاین، پیرووات، و NH3 استفاده می کند. تیوسیتاین تولید شده با تیول های دیگر واکنش نشان می دهد تا H2S را از طریق یک واکنش غیر انزیماتیک تولید کند. علاوه بر این، L-سیستئین با L-homocysteine به عنوان بستر برای CSE یا CBS پلیمریزه می شود تا L-cystathionine و H2S تولید شود. L-cystathionine بیشتر توسط CSE به L-cysteine تجزیه,a-ketobutyrate و NH و L-cysteine گردش به دست آورد(12,13). گزارش شده است که در واکنشی که در آن L-سیستئین از طریق CBS به H2S متابولیز می شود، مقدار H2S تولید شده بای بتا-جایگزینی ۵۰X است که از β حذف(۱۴). در طول تولید H2S توسط CSE، α،β حذف سیستئین منبع اولیه HS است که ۷۰٪ تولید H2S را به خود می گیرد(۱۵).

بر خلاف CSE و CBS، 3-MST از روی فلزی به عنوان کوفاکتور استفاده می کند(14). همچنین L-سیستئین باید از طریق واکنش CAT با α-ketoglutarate به ۳-MP و L-گلوتامیک اسید تبدیل شود و سپس ۳-MP توسط ۳-MST به عنوان بستر مستقیم برای تولید HS و پیرووات(۱۶٬۱۷) نمک زدایی می شود. در پراکسیزوم ها، دی آمینو اسید اکسیداز کاتالیز D-سیستئین، به جای L-سیستئین، برای تولید 3-MP، NH3 و H2O، در حضور آب و اکسیژن، و در نتیجه 3-MP به میتوکندری برای استفاده 3-MST برای تولید H2S(18) منتقل می شود. ورود 3-MP در پراکسیداز به میتوکندری به طور کلی به صورت ووزیکل است، همانطور که در Fig.2 نشان داده شده است. مشاهدات بالینی گزارش داده اند که سنتز CSE و CBS در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه کاهش می یابد، در حالی که بیان 3-MST و هموسیستئین خونریزی دهنده افزایش می یابد(19). این ممکن است توسط مکانیسم خاص عمل مورد استفاده توسط آنزیم های فوق برای تولید H2S توضیح داده شده است. هنگامی که تولید H2S توسط CBS و CSE از طریق مسیر L-homocysteine/L-cystathionine کاهش می یابد، استفاده از L-homocysteine محدود می شود، و بیمار ممکن است با هیپرهوموسیتاینمی وجود داشته باشد.

Figure 2. In the cytoplasm, 1‑3: CSE or CBS catalyzes the β‑replacement reaction of L‑cysteine and L‑homocysteine to polymerize and form L‑cystathionine and H2S. L‑cystathionine is decomposed by CSE into L‑cysteine, α‑ketobutyrate and NH3 by means of α, γ‑elimination. L‑cysteine continues to participate in the reaction. 4 and 5: L‑cysteine is catalyzed to produce L‑serine and H2S via CBS β‑elimination or CSE α, β‑elimination. 7: CBS catalyzes L‑cysteine to produce pyruvate, NH3 and H2S through α, β‑elimination. 6 and 9: CSE first polymerizes two L‑cysteines into L‑cystine, then CSE uses L‑cystine as a substrate to decompose it into thiocysteine (mercaptocysteine, Cyc‑SSH), pyruvate and NH3, resulting in thiocysteine generating H2S via nonenzymatic reactions with other thiols. 8: L‑homocysteine generates α‑ketobutyrate, NH3 and H2S through CSE α, γ‑elimination. In the mitochondria, CAT catalyzes L‑cysteine and α‑ketoglutarate to produce 3‑MP, which is then catalyzed by 3‑MST to produce pyruvate and H2S. In peroxisomes, 3‑MP produced by DAO and catalyzed by D‑cysteine is transported to the mitochondria in vesicles. H2S, hydrogen sulfide; CBS, cystathionine‑β‑synthase; CSE, cystathionine‑γ‑lyase; 3‑MP, 3‑mercap‑ topyruvate; CAT, cysteine transaminase; 3‑MST, 3‑MP sulphotransferase; DAO, D‑amino acid oxidase.

سوخت و ساز H2S. H2S در بدن در درجه اول توسط میتوکندری متابولیز می شود(20). سولفوکینون اکسیدوراداکتاز (SQOR)در میتوکندری می تواند با استفاده از H2S و سوخت و ساز آن را به تیوسولفت با کمک تیوسولفت سولفورترانسفراز (TST)و تیول دی اکسیژناز (ETHEl). در طی این فرایند، گلوتاتیون کاهش یافته در خدمت نقش مهمی است، و تیو سولفات بیشتر تحت عمل تیو سولفات ردوکسیداز و سولفیت اکسیداز(SUOX) اکسیده می شود، و در نهایت به صورت سولفات از طریق کلیه ها، همان طور که در شکل نشان داده شده است، اکسید می شود.نقش O، در این فرایند، غیرقابل تعویض است (۲۱٬۲۲). قابل توجه, کوآنزیم Q(CoQ)ارتباط نزدیکی با آنزیم های فوق. یک مطالعه قبلی نشان داد که عدم وجود CoQ ممکن است باعث تنظیم پایین سطح بیان تیوکینون اکسیدوراداکتاز، TST، ETHE1، و SUOX(23) شود. در مراحل اولیه کمبود CoQ، سطح SQOR به طور قابل توجهی کاهش می یابد، بر اکسیداسیون H2S تاثیر می گذارد، و مکمل CoQ می تواند سوخت و ساز H2S را بدون تاثیر بر تولید آن نجات دهد (24). در حالی که فعالیت SQOR و سطح پروتئین کاهش می یابد، سطح پروتئین آنزیم های میتوکندری دیگر (TST، ETHEl، و SUOX) در مسیر اکسیداسیون H2S در فیبروبلاست ها افزایش می یابد؛ با این حال، مشخص نیست که آیا افزایش سطح آنزیم های متعدد افزایش موقت غرامت است یا به طور معکوس متناسب با کاهش سطح SQOR (23). بنابراین، مهم است که به بررسی اثر کمبود CoQ بر آنزیم های متابولیک H2S، که ممکن است در مطالعه تنظیم غلظت H2S از طریق مسیرهای متابولیک H2S کمک کند تا چندین مسیر سیگنالینگ در بدن را تحت تاثیر قرار دهد.

Figure 3. Oxidative metabolism of H2S in the mitochondria. H2S in the mitochondria is activated by SQOR, which receives an‑SH group to form an‑SSH group. In the presence of O2 and H2O, ‑SSH is used by ETHE1 to generate H2SO3, which is further converted into thiosulfate by TST using the‑SSH group. Finally, thiosulfate is oxidized by TR and SUOX, and is eventually excreted in the kidney as sulfate. H2S, hydrogen sulfide; SQOR, sulfoquinone oxidoreductase; ETHE1, thiodioxygenase; TST, thiosulfate sulfur transferase; TR, thiosulfate reductase; SUOX, sulfite oxidase.

در شرایط فیزیولوژیک طبیعی، زمانی که تولید H2S در بافت ها بیش از سوخت و ساز بهره برداری است، یک مسیر متابولیک دیگر، متیل ترنسفراز سیتوپلاسمی، مورد نیاز است. تا به امروز متیل ترنسفرازهای شناخته شده در بدن انسان تیوپولین متیلترانسفراز (TPMT)و تیول متیلترانسفراز (TMT) هستند. TPMT به طور انتخابی ترکیبات تیوسورین را متیلات می کند، در حالی که TMT به طور انتخابی بسترهای مرپاکتان آلیفاتیک را متیلات می کند. با استفاده از طیف سنجی جرمی به طور مستقیم اندازه گیری تشکیل متیل سولفید، متیلاسیون H2S و منحنی های جنبشی به دست آمده قبلا ارزیابی شده است؛ کیلومتر متیلاسیون HS 2/29+146 میکرومول (25) بود. همچنین نشان داده شده است که پروتئین 7B شبیه متیل ترنسفراز انسان می تواند انتقال یک گروه متیل از S-adenosine 1-methionine به H2S و دیگر مولکول های کوچک مرکاپان برون زا را کاتالیزه کند و در نتیجه H2S را متابولیزه کند (25). علاوه بر این، H2S را می توان توسط مثموگلوبین یا مولکول های فلزی/غیر فلزی، مانند گلوتاتیون اکسیده (۲۶) حذف کرد.

bioflavonoids prvt cardiovascular cerebrovascular disease

4. نقش فیزیولوژیک H2S در کلیه

عملکرد خروجي کلي . مطالعات بالینی تایید کرده اند که سطح H2S پلاسما با میزان تصفیه گلومرولار در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) همبستگی مثبت دارد. علاوه بر این، محتوای هموسیستئین سرم در بیماران مبتلا به CKD پیشرفته (CKD3-5) به طور قابل توجهی بیشتر از آن در بیماران مبتلا به CKD اولیه (CKD1-2) گزارش شده است، و افزایش سطح هموسیستئین سرم با کاهش عملکرد کلیه همراه است(19). هیپرهوموسیتاینمی نشان داده شده است که رسوب پروتئین های ماتریکسی خارج سلولی (ECM)و تخریب کنکسین را تشدید می کند، و منجر به فسفریلاسیون اندوتلیال NO سنتاز (eNOS)در سلول های اندوتلیال عروقی کلیوی، در نتیجه کاهش در دسترس زیستی NO برای القای عروق و کاهش جریان خون کلیوی، که با کاهش سطح H2S پلاسما و میزان تصفیه گلومرولی (GFR)(27) نشان داده شده است. H2S می تواند با مهار هم انتقال دهندگان Na-K-2Cl و Na-K-ATPase، دفع سدیم ادراری و پتاسیم را افزایش دهد. در آزمایش های زنده نشان داده اند که تزریق شریان درون کلیوی اهدا کننده H2S NaHS ممکن است جریان خون کلیوی را افزایش دهد، GFR و دفع سدیم ادراری [U(Na)x volume]و پتاسیم [U(K)x حجم)، و تزریق ال سیستئین از طریق شریان کلیوی برای افزایش غلظت بستر H2S می تواند این اثر را شبیه سازی کند (28). علاوه بر این، H2S ممکن است باز شدن فسفاتیدیلینوزیتول ۳،۴،۵-وابسته به تری فسفات دیستال کانال های سدیم اپی تلیال کلیوی ناشی از H2O را مسدود کند، جذب مجدد سدیم توسط نفرون ها را کاهش دهد، و دفع سدیم ادراری را افزایش دهد (۲۹). علاوه بر این، استفاده از مهارکننده های آنزیم CSE و CBS پروپارگیل گلیسین و آمینو اکسو استات نشان داده شده است که حجم ادرار را افزایش می دهد و فشار اسمزی ادرار را در موش ها کاهش می دهد؛ این مربوط به کاهش ناشی از HS در بیان آکواپورین (AQP)-2 در medulla کلیوی. پس از درمان با GYY4137، یک عامل آزاد سازی پایدار اهدا کننده H2S، سطح بیان AQP-2 به طور قابل توجهی تنظیم شد (30).

H2S می تواند به طور مستقیم برخی از پیوندهای دیسفرید حساس به H2S را در گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) هدف قرار دهد، که می تواند با تنظیم مسیر EGFR/GAB1/PI3K/Akt، باعث اندوسیتوز و مهار Na-K-ATPase در سلول های اپیتلیال لوله ای کلیوی شود، بنابراین کاهش تبادل سدیم و پتاسیم یون سلول های اپی تیلیال لوله ای کلیوی، و ترویج دفع سدیم(31). با این حال، چگونه مسیر EGFR/GAB1/PI3K/Akt بر روی Na-K-ATPase عمل می کند همچنان مشخص می شود. EGFR شناخته شده است که دارای فعالیت تیروزین کیناز است، و اعضای خانواده آن می توانند به انواع لیگاندها متصل شوند تا هومودیمر یا هترودیمر تشکیل دهند که منجر به فسفریلاسیون بقایای تیروزین خاص در حوزه های داخل سلولی می شود. در سلول های آندوتلیال عروقی کلیوی، مهار EGFR گزارش شده است که رگ های کلیوی را دیلیت می کند و جریان خون کلیوی را بهبود می بخشد؛ در پودوزیت ها، مهار EGFR ممکن است آسیب و از دست دادن پودوستی ناشی از سطح گلوکز بالا را کاهش دهد، و پروتئینوری را کاهش دهد، در حالی که در سلول های اپی تیلیال لوله ای کلیوی، مهار EGFR نشان داده شد که آسیب لوله ای کلیوی و گذار اپی تِلیال مزانشیمی (EMT)(32,33) را کاهش می دهد. با این حال، مطالعات بر روی مهارکننده های فعالیت تیروزین کیناز EGFR نشان داده است که مهار EGFR همچنین می تواند منجر به آسیب لوله ای کلیوی و اختلال الکترولیت شود(34). بنابراین مطالعات عمیق تری به ویژه با توجه به مزایا و معایب H2S در تنظیم فعالیت مسیر EGFR مورد نیاز است.

به این ترتیب، این مطالعات قبلی فوق نشان داد که H2S از طریق روش های مختلفی در سوخت و ساز آب و الکترولیت ها نقش دارد. به طور کلی پیشنهاد شده است که افزایش غلظت H_S برای تنظیم دفع الکترولیت ها توسط کلیه مساعد است، در حالی که مهار تولید آن می تواند زهکشی سدیم را حفظ کند. بنابراین آنزیم مولد H2S CBS و مهارکننده های CSE ممکن است مورتیک های بالقوه ای باشد.

حس اکسيژن . H2S میانجی O, حس شده است در بافت های مختلف O2 سنجش در سیستم های قلبی عروقی و تنفسی مهره داران تشخیص داده شده است (35,36). اثر رویدادهای سیگنالینگ پایین دست HSon با فعال سازی هیپوکسی (۳۷٬۳۸) همخوانی دارد. در کلیه های طبیعی، به دلیل شنت اکسیژن شریانی وریدی داخل کلیوی، کلیه در مقایسه با سایر اندام ها در حالت فشار جزئی اکسیژن پایین قرار دارد و فشار جزئی اکسیژن مدولا کلیوی کمتر از فشار پارانشیم کلیوی است (۳۹٬۴۰). بنابراین H2S به عنوان حسگر اکسیژن در کلیه به ویژه در مدولا در نظر گرفته می شود (41). به عنوان یک حسگر اکسیژن، H2S از نسل خود و تعادل متابولیک اکسیداتیو جدایی ناپذیر است. تولید H2S وابسته به O نیست، اما سوخت و ساز اکسیداتیو آن در میتوکندری وابسته به اکسیژن است، به عنوان فوق؛ بنابراین هیپوکسی می تواند منجر به افزایش غلظت H2S شود و یک رابطه معکوس بین این دو وجود دارد (37). زنجیره انتقال الکترونی تنفسی اکسیداتیو میتوکندری وسیله اولیه تولید انرژی است؛ بنابراین لازم و قابل توجه برای اثبات این که H2S در تولید انرژی تحت شرایط فیزیولوژیکی در مدولا کلیوی تحت هیپوکسی طبیعی شرکت می کند. H2S به عنوان یک حسگر اکسیژن می تواند بر عرضه جریان خون تأثیر بگذارد و تعادل اکسیژن در قلب و ریه ها را تنظیم کند. این که آیا H2S همچنین توزیع عرضه اکسیژن در قشر کلیوی و مدولا را تحت شرایط فیزیولوژیکی از طریق این مکانیسم تنظیم می کند یا از طریق وسایل دیگر همچنان مشخص می شود. بررسی مکان و مکانیسم مولکولی H2S به عنوان یک حسگر اکسیژن موثر بر وقوع رویدادهای سیگنالینگ پایین دست درک ما از H2S را به عنوان یک حسگر اکسیژن بیشتر غنی خواهد کرد.

cistanche flavonoids anti-inflammatory

شما نیز ممکن است دوست داشته باشید