بخش 2: 3-هیدروکسی فنیل استیک اسید: متابولیت فلاونوئیدی کاهش دهنده فشار خون

برای اطلاعات بیشتر لطفا تماس بگیرید:tina.xiang@wecistanche.com

برای دریافت قسمت 1 روی لینک زیر کلیک کنید:https://www.xjcistanche.com/news/part1-3-hydroxyphenylacetic-acid-a-blood-pre-54725426.html

4. بحث

غربالگری متابولیت های مختلف فنلی ازفلاونوئیدهانشان داد که 4 مورد از 22 گشادکننده عروق قوی بودند. به دنبال این نتایج،قلبی عروقیاثرات 3-(3-هیدروکسی فنیل) پروپیونیک اسید، 34-دی هیدروکسی فنیل استیک اسید (DHPA) و 4-متیل کاتکول در داخل بدن تأیید شد و مکانیسم‌های احتمالی اعمال آنها مورد مطالعه قرار گرفت. ex vivo [14،15]. یکی دیگر از متابولیت های فلاونوئید، 3-HPAA، به طور موقت از تحقیقات بیشتر حذف شد زیرا قادر به ایجاد آرامش کامل در غربالگری اولیه آئورت موش صحرایی نبود. در این کار، ما تصمیم گرفتیم مطالعات قبلی خود را گسترش دهیم و روی 3-HPAA نیز تمرکز کنیم. ما قصد داشتیم (1) اثر گشادکننده عروق آن را هم در داخل بدن در موش‌های با فشار خون خود به خود و هم در شرایط خارج از بدن در مدل تجربی دیگری (حلقه‌های شریان کرونر خوک) تأیید کنیم، و (2) مکانیسم این عمل را مطالعه کنیم.

برای کسب اطلاعات بیشتر درباره محصول کلیک کنید.

تأثیر 3-HPAA بر فشار خون و ضربان قلب In Vivo در SHR

در حالی که 3-HPAA در غربالگری ex vivo قبلی [14] یک گشادکننده عروق کمتر بود، در این کار، به وضوح تایید شد که می‌تواند کاهش یابد.فشار خونin vivo در موش‌های با فشار خون خود به خود پس از تجویز داخل وریدی. هنگامی که به صورت بولوس تجویز شد، فشار خون متوسط، سیستولیک و دیاستولیک کاهش یافت. بطور کاملاً غیر منتظره، تأثیر قابل توجهی بر فشار خون دیاستولیک پس از دوز بسیار پایین 10 ug.kg{1}} مشاهده شد. میزان این پاسخ نسبتاً بالا بود (حدود 20 درصد). با افزایش دوزهای 3-HPAA، اثر فقط کمی افزایش یافت و به حدود 25 درصد رسید. همین امر در مورد فشار خون سیستولیک نیز صدق می کند که پس از دوز 100 میکروگرم بر کیلوگرم کاهش قابل توجهی (تقریباً 15 درصد) وجود داشت و حداکثر کاهش یافت شده تقریباً 25 درصد بود. تنوع در میان حیوانات و در نتیجه مقادیر متغیر وجود دارد. با این حال، وابستگی به دوز اثر آشکار بود. در مقابل، هیچ تغییری در ضربان قلب پس از مصرف بولوس داخل وریدی مشاهده نشد. این می تواند به این معنی باشد که قلب در اثر کاهش فشار خون درگیر نبوده و این اثر تنها بر اساس آرامش محیطی بوده است. عدم وجود تغییرات ضربان قلب از نقطه نظر ایمنی نیز مهم است زیرا افزایش بازخورد در ضربان قلب ناشی از سیستم عصبی سمپاتیک، که به دنبال کاهش شدید فشار خون شریانی است، از نظر بالینی نامناسب است، همانطور که در مورد کلسیم به خوبی گزارش شده است. مسدود کننده کانال نیفدیپین [24].

در شرایط واقعی، متابولیت های کولون فلاونوئیدهای بلعیده شده به طور مداوم از دستگاه گوارش جذب می شوند. برای تقلید از این، انفوزیون آهسته وریدی 3-HPAA با سرعت‌های مختلف در مجموعه دیگری از آزمایش‌ها انجام شد. مشابه با مصرف قبلی بولوس، کاهش فشار خون متوسط، سیستولیک و دیاستولیک مشاهده شد. این اثر وابسته به دوز بود، و اثر قابل توجهی با دوزهای 1 و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم{4}·min-Ireaching حداکثر حدود 50 درصد کاهش فشار خون ایجاد شد. باز هم، هیچ تغییر قابل توجهی در ضربان قلب در طول انفوزیون 5 دقیقه ای و همچنین در طول 10 دقیقه بعدی نظارت بر حیوانات مشاهده نشد.

این تأثیر بر فشار خون می تواند تأثیر واقعی داشته باشد. فلاونوئیدهای رژیم غذایی نسبتاً ضعیف در روده کوچک جذب می شوند. آنها به روده بزرگ می رسند و تحت متابولیسم میکروبی قرار می گیرند. فرآیند تخریب باکتری شامل کاهش پیوند دوگانه در موقعیت 2،3-به دنبال شکافت حلقه C است. مرحله بعدی به وجود یا عدم وجود 3-گروه هیدروکسیل بستگی دارد. فلاون هایی که فاقد این هیدروکسیل هستند، منشا مشتقات هیدروکسی فنیل پروپیونیک اسید می کنند، در حالی که فلاونول هایی با 3-هیدروکسیل، مشتقات هیدروکسی فنیل استیک اسید را منشأ می دهند [25]. با این حال، 3-HPAA به عنوان یک محصول شکافت حلقه ناشی از کاتابولیسم میکروبی بسیاری از فلاونوئیدهای مادر، نه تنها فلاونول ها مانندکورستین. علاوه بر این، یک متابولیت مهم با فعالیت گشادکننده عروق، DHPA، منشأ {{0}HPAA پس از دهیدروکسیل شدن و به میزان کمتری به یک ترکیب شل کننده عروق دیگر، 3،4-دی هیدروکسی بنزوئیک اسید/پروتوکاتچوئیک اسید می‌دهد.{3} }HPAA بیشتر به اسیدهای هیپوریک و بنزوئیک غیر فعال وازو کاتابولیز می شود (شکل 1) [15،26]. به طور کلی، متابولیت‌های فلاونوئید کوچک سطوح پلاسمایی بالاتری نسبت به فلاونوئیدهای اصلی خود نشان می‌دهند و می‌توانند به حداکثر غلظت معمولاً در محدوده 1 تا 615 نانومولار یا حتی 42.9 میکرومولار در برخی موارد برسند [17]. به نظر می رسد همین امر برای 3-HPAA نیز صادق باشد. در مطالعات حیوانی، تجویز عصاره توت کالافات (تامین 2.6 میلی گرم فنولیک) از طریق گاواژ به ژربیل ها منجر به حداکثر غلظت پلاسمایی 3-HPAA حدوداً شد. 300 نانومتر بعد از 4 ساعت [27]. سایر نویسندگان گزارش کردند که یک بولوس داخل وریدی 2 و 4 میلی گرمی 3-HPAA. موش‌های کیلوگرم-Ito منجر به حداکثر غلظت پلاسمایی حدوداً 6 میلی‌گرم در لیتر شدند (~40 میکرومولار و 16 میلی‌گرم در لیتر{28}} (~100 میکرومولار) 【28】. در مطالعه ما، حداکثر دوز تزریق داخل وریدی به صورت بولوس 10 میلی گرم بر کیلوگرم بود. تشخیص داده شد [17]. مهمتر از همه، اثرات قابل توجهی بر فشار خون دیاستولیک قبلاً در دوز 10 میکروگرم بر کیلوگرم{39}} مشاهده شده بود، که تقریباً می‌توانست با غلظت قابل دستیابی 100-200 نانومولار مطابقت داشته باشد. مشابه آن درست است. برای تجویز از طریق انفوزیون، دوز 1 mg/kg-I.min می‌تواند منجر به غلظت پلاسمایی تقریباً 10 میکرومولار 【28】 شود که در محدوده کل سطوح تولید شده توسط رژیم غذایی است [17]. در مقابل، دستیابی به دوز 5 mg.kg-.min-I از طریق رژیم غذایی غنی از پلی فنل ها دشوار است، و در این مورد، 3-HPAA شاید به عنوان دارو یا مکمل قابل استفاده باشد. برون یابی حیوان داده به انسان آسان نیست؛ با این حال، این غلظت ها در انسان پس از مصرف یک رژیم غذایی غنی از فلاونوئیدها قابل دستیابی است و ممکن است با تأثیر بر روی سیستم عروقی مرتبط باشد [17]. متأسفانه، داده های جنبشی در 3-HPAA هنوز محدود است. یک هفته آزمایش رژیم غذایی کنترل شده با دارونما با ۷۲ شرکت‌کننده، افزایش قابل توجهی در سطوح پلاسمایی 3-HPAA (از 180 تا 250 نانومولار) پس از مصرف انواع توت‌ها نشان داد که حدود 837 میلی‌گرم پلی فنول در هر را ارائه می‌کرد. روز علاوه بر این، افزایش 87 درصدی در دفع ادراری 3-HPAA [29] نیز مشاهده شد. مطالعه دیگری 60 متابولیت فنلی مختلف را در پلاسما و ادرار در 10 داوطلب پس از مصرف آب کرن بری حاوی 787 میلی گرم پلی فنل شناسایی کرد. 3-HPAA یکی از متابولیت‌های تعیین‌شده در پلاسما بود و تقریباً پس از 10 ساعت به حداکثر غلظت ~600 نانومولار رسید [17]. مطالعه جنبشی دیگری با 9 مرد جوان سالم نشان داد که فراهمی زیستی (پلی) فنل ها تنها به مقدار مصرف شده بستگی ندارد. مقدار 766 میلی‌گرم پلی‌فنل منجر به حداکثر غلظت‌های 3-HPAA پلاسما 260 نانومولار شد، در حالی که مصرف بیش از دوبرابر مقدار، حتی سطوح پایین‌تری (~240 نانومولار) را افزایش داد [30]. با این وجود، در هر دو مورد، غلظت پلاسما تقریباً به 250 نانومولار رسید.

مکانیسم اثرات عروقی 3-HPAA Studied Ex Vivo

ما یک جستجوی داده در پایگاه داده PubMed با کلمه کلیدی "3-هیدروکسی فنیل استیک اسید انجام دادیم". تجزیه و تحلیل 110 مقاله یافت شده به ما این امکان را داد که به این نتیجه برسیم که داده های مربوط به 3-فارماکوکینتیک HPAA محدود است و مطالعات فارماکودینامیک، بهترین دانش ما وجود ندارد. فقط یک مطالعه نشان داد که 3-HPAA سطح پروتئین COX{4}} را در سلول های سرطانی روده بزرگ کاهش می دهد، اما بدون تأثیر بر تولید PGE2 [31].

همانطور که در آزمایش‌های in vivo ما، 3-HPAA فشار خون را وابسته به دوز کاهش داد و تأثیری بر ضربان قلب نداشت، ما فرض کردیم که مکانیسم اثرات مشاهده‌شده می‌تواند در اثر مستقیم 3-HPAA بر روی باشد. عروق بنابراین، ما آزمایش‌های مختلف ازمایشگاهی مکمل را برای کشف مکانیسم عمل انجام دادیم. از آنجایی که در جمهوری چک جذابیت ظاهری برای کاهش استفاده از حیوانات آزمایشگاهی در راستای 3R (جایگزینی، کاهش و اصلاح) وجود دارد، ما یک مدل جایگزین شامل استفاده از عروق کرونر خوک از قلب‌های تازه انتخاب کردیم. از یک کشتارگاه محلی تهیه شده است. این مدل بهینه نبود. اولا، اتساع عروق در غلظت بسیار بالاتری نسبت به آئورت موش مشاهده شد، و دوم، این غلظت تقریباً 100 برابر بیشتر از غلظت قابل دستیابی از طریق رژیم غذایی است [17]. با وجود این محدودیت، این تنظیم به ما اجازه داد تا تفاوت‌هایی را بین گروه‌های آزمایشی ببینیم و از این رو، به اندازه کافی برای تعیین مکانیسم عمل مفید بود. از سوی دیگر، مزیت این بود که خوک ها و انسان ها ظاهراً شباهت های زیادی در مورد سیستم قلبی عروقی دارند [32]. نشان داده شد که 3-HPAA باعث اتساع عروق وابسته به دوز در شریان‌های کرونر خوک در شرایط خارج از بدن می‌شود. این اثر حداقل تا حدی توسط اندوتلیوم با مشارکت NO مشتق از اندوتلیوم واسطه شد. در مقابل NO، ما مشارکت گیرنده‌های M اندوتلیال، کانال‌های COX، SKca، و IKca را تأیید نکردیم، و همچنین تأثیر مستقیم روی کانال‌های Cay1.2 عضله صاف (نوع L) را تأیید نکردیم.

NO قبلا به عنوان یک عامل آرامش بخش مشتق از اندوتلیوم نامیده می شد و نقش آن در فیزیولوژی عروقی به خوبی شناخته شده است. به طور خلاصه، پس از سنتز شدن توسط eNOS در سلول‌های اندوتلیال، NO به سلول‌های عضله صاف عروقی منتشر می‌شود، جایی که گوانیلات سیکلاز محلول (sGC) و مسیر cGMP-PKG را فعال می‌کند (شکل 8). PKG، به نوبه خود، کانال‌های Kt مختلف موجود در ماهیچه صاف را فعال می‌کند، یعنی فعال‌شده با کلسیم با رسانایی بزرگ (BKca)، حساس به ATP (KATP)، یکسو کننده به داخل (KIR)، و دریچه ولتاژ (Kv)، بنابراین اجازه می‌دهد تا انتقال یون های K به علاوه این منجر به افزایش پتانسیل منفی غشاء با مهار کانال‌های کلسیمی با ولتاژ (عمدتاً نوع L) و مسدود شدن هجوم Ca2 خارج سلولی می‌شود. سطح Ca2 پلاس داخل سلولی نیز از طریق فعال سازی SERCA توسط PKG یا مستقیماً توسط NO [33] و با مهار کانال های IP3R تنظیم می شود. فقدان اثرات واسطه NO به آسیب شناسی های مختلف مربوط می شود. کاهش بیان و فعالیت eNOS در آئورت از SHR 34 و اختلال در تولید NO در سلول‌های عضلات صاف اندوتلیال و عروقی از شریان‌های مزانتریک و آئورت موش‌های با فشار خون اصلاح‌شده ژنتیکی نشان داده شد [35]. در مطالعات انسانی، عملکرد غیرطبیعی اندوتلیال در بیماران مبتلا به فشار خون ضروری گزارش شد [36]. اختلال عملکرد اندوتلیال با اختلال در فراهمی زیستی عروقی NO [37] همراه است بدون اینکه مشخص شود آیا این مکانیسم بر اساس کاهش سنتز، آزادسازی یا انتشار NO است. اخیراً، مکانیسم‌های فرض شده همچنین شامل افزایش وضعیت اکسیدانی است که باعث تجزیه NO می‌شود [38،39]. بنابراین، مکانیسم‌هایی که در بالا توضیح داده شد ممکن است به اثر گشادکننده عروق 3-HPAA (شکل 8) و اثرات بالقوه عروقی محافظتی آن کمک کنند. نکته مهم این است که این می تواند دلیل تفاوت های بزرگ بین حساسیت بسیار بالای SHR به اثرات گشادکننده عروقی 3-HPAA و حساسیت کم عروق کرونر سالم از قلب خوک باشد، اگرچه این نظریه باید در مطالعات اضافی تأیید شود.

اگر این درست باشد، سؤال 3-نه سنتز ناشی از HPAA مطرح می‌شود. مقدار pKa 3-HPAA 4 است، به این معنی که تحت pH فیزیولوژیکی، ماده عمدتاً یونیزه می‌شود. این مانع از حمل و نقل غشایی غیرفعال می شود. با این حال، وجود یک سیستم حمل و نقل تأیید نشده است و نمی توان آن را رد کرد. فعال‌سازی eNOS اغلب با افزایش Ca2t سیتوزولی انجام می‌شود. در آزمایش‌های ما، 3-اتساع عروق HPAA به فعالیت کانال‌های IKCa و SKCa اندوتلیال وابسته نبود. از آنجایی که هر دو این کانال ها به Ca2 به علاوه حساس هستند [40، افزایش قبلی در سطوح Ca2 پلاس سیتوپلاسمی محتمل نیست. بر این اساس، گیرنده‌های M اندوتلیال، که GPCR‌هایی هستند که با پیام‌رسان دوم DAG به علاوه IP،/PKC به علاوه افزایش سیتوزولی Ca2 به‌علاوه جفت شده‌اند، دخیل نیستند، زیرا مسدود شدن آنها توسط آتروپین، اتساع عروق ناشی از 3-HPAA را تغییر نمی‌دهد. . این مشاهدات، همراه با این واقعیت که هیچ تغییری در ضربان قلب موش‌ها رخ نداده است، نشان می‌دهد که فعالیت کولینومیمتیک مستقیم برای 3-HPAA بعید است. نکته قابل توجه، تشابه زیادی در گیرنده‌های موسکارینی توصیف‌شده در بین پستانداران وجود دارد: M1 به Ms در موش‌ها، و M1 به M در خوک‌ها، تشابهی بیش از 90 درصد با توالی‌های اسید آمینه انسانی این گیرنده‌ها نشان داده‌اند [41]. آخرین اما نه کم‌اهمیت، علاوه بر NO، اتساع عروق اندوتلیال می‌تواند توسط سایر محصولات اندوتلیال، از جمله واسطه‌ای از پروستاسیکلین مسیر سیکلواکسیژناز (PGI2) نیز انجام شود. این در مورد 3-HPAA محتمل نیست زیرا وجود ایندومتاسین، یک مسدودکننده سیکلواکسیژناز، هیچ تأثیری نداشت.

پیش از این، ما یکی دیگر از متابولیت‌های مهم کولون، DHPA را بر روی آئورت موش صحرایی در شرایط in vivo مطالعه کردیم. اثر گشادکنندگی عروق آن نیز تا حدی به اندوتلیوم وابسته بود، اما با دخالت کانال‌های IKc.اندوتلیال و COX، در نتیجه به کابل‌کشی وابسته بود [15]. این بدان معناست که متابولیت های روده گشاد کننده عروق فلاونوئیدها ممکن است از طریق مکانیسم های مختلف اثر عمل کنند. در شرایط واقعی، حضور مکانیسم‌های مختلف و تأثیر متقابل چندین متابولیت کولون ممکن است اتساع عروق را تسهیل کند. این فرضیه مطابق با مطالعه in vivo ما در مورد مخلوط متابولیت های کولون [42] است. جالب توجه است، برخی از مطالعات نشان دادند که فلاونوئید مادر، کورستین، نیز وازواکتیو است. این eNOS را فعال می‌کند و این عمل با افزایش Ca2 سیتوزولی انجام می‌شود و پس از آن کانال‌های Ca2 به علاوه فعال‌شده K، عمدتاً SKca، فعال می‌شود و باعث هیپرپلاریزه شدن سلول‌های اندوتلیال می‌شود[43،44]. از این رو کوئرستین به روشی متفاوت عمل می کند. با این حال، فراهمی زیستی والدینکورستینپایین است [45،46] و بنابراین، تأثیر مستقیم آن بر اتساع عروق احتمالاً حیاتی نیست.

تحقیق منتشر شده در این مقاله دارای محدودیت های متعددی است. به عنوان مثال، شریان کرونر خوک یک رگ مقاومتی نیست، در حالی که اثر کاهش فشار خون شریانی احتمالاً با گشاد شدن عروق مقاومت همراه است. تزریق داخل وریدی یک بولوس یا حتی انفوزیون آهسته داخل وریدی، سناریوی مواجهه واقعی را تقلید نمی کند که در آن انسان دوزهای متعدد فلاونوئیدها را عمدتاً به شکلگلیکوزیدها، در طول روز. بنابراین، مشخصات پلاسمایی متابولیت ها ممکن است متفاوت باشد. نکته مهم این است که فلاونوئیدهای مصرف شده نه به یک بلکه به مخلوطی از متابولیت ها متابولیزه می شوند. بسیاری از آنها ممکن است وازواکتیو باشند و فعل و انفعال بین آنها بر اثر نهایی تأثیر می گذارد. علاوه بر این، ivapplication امکان ارزیابی نقش میکروبیوتای روده و تنوع در تولید 3-HPAA و سایر متابولیت‌ها از فلاونوئیدهای مادر را نمی‌دهد. مطالعات آتی باید سعی کنند به این مسائل بپردازند تا فعالیت‌های زیستی و مکانیسم عمل 3-HPAA در سیستم قلبی عروقی، از جمله نقش احتمالی NO را درک کنند.

5. نتیجه گیری ها

داده ها شواهد محکمی ارائه کردند که نشان می دهدفلاونوئیدمتابولیت، 3-HPAA، که توسط میکروبیوتای روده انسان ایجاد می‌شود، وازواکتیو است و فشار خون را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، نتایج نشان می دهد که کاهش فشار خون را می توان در غلظت های قابل دستیابی به دست آورد. همراه با این یافته‌ها، ما نشان دادیم که اثر کاهش فشار خون نتیجه اثر مستقیم بر قلب نیست، بلکه به احتمال زیاد مبتنی بر عروق است. در نهایت، اتساع عروق ناشی از 3-HPAA، حداقل تا حدی، توسط اندوتلیوم، که در آن اثرات وابسته به NO ممکن است نقش داشته باشد، واسطه شد.

مواد تکمیلی: اطلاعات پشتیبانی زیر را می‌توانید در: https://www.mdpi.com/article/1{{1{12}}}}.339{{2{22}}}}/nul4020328/s1 دانلود کنید. شکل S1. تغییرات در فشار خون متوسط ​​پس از تجویز بولوس IV 3-HPAA. شکل S2. تغییرات در ضربان قلب پس از تجویز بولوس IV 3-HPAA. شکل S3. تأثیر 3- تزریق HPAA (0.05، 0.25، 1 و mg.kg 5-1دقیقه{17}}) بر فشار خون سیستولیک، دیاستولیک و میانگین در موش‌های با فشار خون خود به خود. شکل S4. تأثیر 3- تزریق HPAA (0.05، 0.25، 1 و 5 mg.kg-1.min-l) بر ضربان قلب در موش‌های با فشار خون خود به خود.

منابع

1. سازمان بهداشت جهانی. در دسترس آنلاین: https://www.who.int/health-topics/cardiovascular-diseases#tab=tab_1 (در 10 نوامبر 2021 قابل دسترسی است).

2. Visseren، FLJ; ماخ، اف. Smulders، YM; کاربالو، دی. کوسکیناس، KC; بک، ام. بنتوس، ا. بیفیفی، ا. Boavida، J.-M. کاپودانو، دی. و همکاران دستورالعمل های ESC 2021 در مورد پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی در عمل بالینی: توسط گروه ویژه برای پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی در عمل بالینی با نمایندگان انجمن قلب و عروق اروپا و 12 انجمن پزشکی با مشارکت ویژه انجمن اروپایی قلب و عروق پیشگیرانه (EAPC) توسعه یافته است. یورو Heart J. 2021, 42, 3227–3337. [CrossRef]

3. واسان، ر.س. بیزر، ا. سه شادری، س. لارسون، ام جی؛ کانال، WB; D'Agostino، RB; لوی، دی. خطر باقیمانده طول عمر برای ابتلا به فشار خون بالا در زنان و مردان میانسال: مطالعه قلب فرامینگهام. جاما 2002، 287، 1003-1010. [CrossRef]

4. Whelton، SP; McEvoy، JW; شاو، ال. پساتی، BM; لیما، JAC; بودوف، ام. نصیر، ک. Szklo، M. بلومنتال، RS؛ بلاها، MJ انجمن سطح فشار خون سیستولیک طبیعی با بیماری قلبی عروقی در غیاب عوامل خطر. جاما کاردیول. 2020، 5، 1011–1018. [CrossRef]

5. Jepps، TA کشف پیچیدگی های کانال های یونی عضله صاف عروقی: تنظیم دقیق فعالیت توسط زیر واحدهای فرعی. داروسازی آنجا 2017، 178، 57-66. [CrossRef]

6. دل بو، سی. برناردی، س. مارینو، ام. پورینی، م. توچی، ام. گوگلیمتی، اس. Cherubini، A. کریری، بی. کرکوپ، بی. کرون، پی. و همکاران بررسی سیستماتیک مصرف پلی فنول و پیامدهای سلامتی: آیا شواهد کافی برای تعریف یک الگوی غذایی غنی از پلی فنول برای ارتقاء سلامت وجود دارد؟ مواد مغذی 2019، 11، 1355. [CrossRef]

7. Panche, AN; دیوان، م. Chandra، SR فلاونوئیدها: یک مرور کلی. J. Nutr. علمی 2016, 5, e47. [CrossRef]

8. ملادنکا، پ. زاتلوکالووا، ال. فیلیسپکی، تی. Hrdina، R. اثرات قلبی عروقی فلفلاوونوئیدها تنها به دلیل فعالیت آنتی اکسیدانی مستقیم ایجاد نمی شود. رادیک آزاد. Biol. پزشکی 2010، 49، 963-975. [CrossRef] [PubMed]

9. کسیدی، ا. مینیهانه، ع.-م. نقش متابولیسم (و میکروبیوم) در تعریف اثربخشی بالینی فلاونوئیدهای غذایی. صبح. جی. کلین. Nutr. 2016، 105، 10-22. [CrossRef]

10. ویلیامسون، جی. کی، سی دی; Crozier، A. فراهمی زیستی، حمل و نقل، و زیست فعالی فلاونوئیدهای غذایی: مروری از دیدگاه تاریخی. مقایسه علوم غذایی کشیش. Food Saf. 2018، 17، 1054–1112. [CrossRef] [PubMed]

11. تیلاکاراتنا، SH; روپاسینگه، فراهمی زیستی فلاونوئید HPV، و تلاش برای افزایش فراهمی زیستی. مواد مغذی 2013، 5، 3367-3387. [CrossRef] [PubMed]

12. گریفیث، لس ​​آنجلس; اسمیت، GE متابولیسم میریستین و ترکیبات مرتبط در موش صحرایی. تشکیل متابولیت در داخل بدن و توسط میکرو فلور روده در شرایط آزمایشگاهی. بیوشیمی. J. 1972, 130, 141-151. [CrossRef]

13. Booth, AN; اعمال، ف. جونز، اف تی. Murray, CW سرنوشت متابولیک روتین و کورستین در بدن حیوان. جی بیول. شیمی. 1956، 223، 251-257. [CrossRef]

14. Najmanova, I.; پوروا، جی. ووپرشالوا، م. Pilaˇrová، V. Semecký، V. نواکوا، ال. Mladˇenka، P. متابولیت فلاونوئید 3-(3- هیدروکسی فنیل)پروپیونیک اسید تشکیل شده توسط میکروفلور انسانی باعث کاهش فشار خون شریانی در موش می شود. مول. Nutr. مواد غذایی Res. 2016، 60، 981-991. [CrossRef]

15. پوروا، ج. ناجمانوا، آی. ووپرسالوا، م. میگوس، تی. پیلاروا، وی. آپلوا، ال. نواکوا، ال. Mladenka، P. دو متابولیت فلاونوئید، 3،4-دی هیدروکسی فنیل استیک اسید، و 4-متیل کاتکول، شریان‌ها را در شرایط خارج از بدن شل می‌کنند و فشار خون را در داخل بدن کاهش می‌دهند. عروق داروسازی 2018، 111، 36-43. [CrossRef]

16. Appeldoorn, MM; وینکن، جی.-پی. هاله، A.-M. هالمن، PCH؛ گروپن، H. پروسیانیدین دایمرها توسط میکروبیوتای انسانی با 2-(3،4-دی هیدروکسی فنیل) استیک اسید و 5-(3،4-دی هیدروکسی فنیل)- - متابولیزه می‌شوند. والرولاکتون به عنوان متابولیت های اصلی جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2009، 57، 1084-1092. [CrossRef]

17. Feliciano، RP; بوئرز، آ. ماساسی، ال. ایستاس، جی. ونتورا، MR; نونس دوس سانتوس، سی. هیس، سی. Rodriguez-Mateos، A. شناسایی و کمی سازی پلاسمای جدید مشتق شده از زغال اخته و (پلی) فنل های ادراری. قوس. بیوشیمی. بیوفیز. 2016، 599، 31-41. [CrossRef]

18. گوادامورو، ال. Jiménez-Girón، AM; دلگادو، اس. فلورز، AB; سوارز، آ. مارتین آلوارز، پی جی. بارتولومه، بی. مورنو-آریباس، ام وی; مایو، بی. بررسی متابولیت های فنولیک در مدفوع زنان یائسه پس از مصرف طولانی مدت مکمل ایزوففلاوون. جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2016، 64، 210-216. [CrossRef] [PubMed]

19. اولتوف، MR; هالمن، رایانه شخصی؛ Buijsman، MN; van Amelsvoort، JM; کاتان، MB کلروژنیک اسید، کوئرستین-3-روتینوزید، و فنل های چای سیاه به طور گسترده در انسان متابولیزه می شوند. J. Nutr. 2003، 133، 1806-1814. [CrossRef] [PubMed]

20. سرا، ا. ماسیا، ا. رومرو، ام.-پی. آنگلس، ن. مورلو، J.-R. موتیلوا، ام.-جی. مسیرهای متابولیک متابولیسم کولون پروسیانیدین ها (مونومرها و دایمرها) و آلکالوئیدها. مواد شیمیایی مواد غذایی 2011، 126، 1127-1137. [CrossRef] 21. Rechner, AR; اسمیت، MA; کوهنل، جی. گیبسون، GR; دبنام، ES; Srai, SK; مور، KP; رایس ایوانز، کالیفرنیا متابولیسم کولون پلی فنول های رژیمی: تأثیر ساختار بر محصولات تخمیر میکروبی. رادیک آزاد. Biol. پزشکی 2004، 36، 212-225. [CrossRef] [PubMed]

22. سرا، ا. ماسیا، ا. رومرو، ام.-پی. ریگوانت، جی. اورتگا، ن. موتیلوا، ام.-جی. مسیرهای متابولیک متابولیسم کولون فلاونوئیدها (فلاونول ها، فلاون ها و فلاونون ها) و اسیدهای فنولیک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2012، 130، 383-393. [CrossRef]

23. لیو، سی. وروورت، جی. بیکمن، ک. باکارو، م. کاملیا، ال. وسلینگ، اس. Rietjens، تفاوت های بین فردی IMCM در تبدیل میکروبی روده انسان (-) -Epicatechin به ترکیبات فنلی فعال زیستی. جی. آگریک. مواد شیمیایی مواد غذایی 2020، 68، 14168–14181. [CrossRef] [PubMed]