بخش 2: مزایای بالقوه فلاونوئیدها در پیشرفت آترواسکلروز با تأثیر آنها بر تحریک پذیری عضلات صاف عروق

برای جزئیات بیشتر تماس بگیریدtina.xiang@wecistanche.com

برای آموزش قسمت 1 روی لینک کلیک کنید:https://www.xjcistanche.com/news/part1-potential-benefits-of-flavonoids-on-the-55147149.html

3. فلاونوئیدها در آترواسکلروز

3.1. مفاهیم کلی

3.1.1. طبقه بندی و ساختار

فلاونوئیدهاساختار پایه ای دارند که از دو حلقه آروماتیک یا فنیل A و B و یک حلقه هتروسیکلیک C تشکیل شده است. آخرین حلقه با یک اتم اکسیژن تشکیل شده است (شکل 2). ساختار پایه آنها شامل 15 کربن است که می توان آنها را به اختصار C6-C3-C6 [12,102] نامید و ممکن است بیش از یک جانشین داشته باشد که ترکیبات مختلف را تشکیل می دهد زیرا ساختار اساسی فلاونوئید ممکن است دچار تغییرات شود. این تغییرات شامل افزایش یا کاهش تعداد گروه های هیدروکسیل، متیلاسیون هسته فلاونوئیدی یا گروه های هیدروکسیل، متیلاسیون گروه های هیدروکسیل ارتو، دیمر شدن، تشکیل بی سولفات ها، و گلیکوزیلاسیون گروه های هیدروکسیل برای تولید فلاونوئیدهای O-گلیکوزید یا گلیکوزیلاسیون هسته های فلاونوئید است. برای تولید فلاونوئیدهای C-گلیکوزید. بیشتر آنها به گروه های زیر تعلق دارند: کالکون ها، آئورون ها، فلاوانول ها، کاتچین ها، فلاون ها، فلاونول ها، فلاوانون ها، ایزوفلاون ها و آنتوسیانیدین ها. برخی از خصوصیات برای تشخیص آنها بر اساس ساختارشان، یعنی ایزوفلاون ها، دارای حلقه B در موقعیت 3 کرینگ [103] هستند (جدول 3).

3.1.2. منبع غذایی و جذب فلاونوئیدها

آنتوسیانیدین‌ها معمولاً در رنگدانه‌های گیاهی یافت می‌شوند، در حالی که فلاونول‌ها در میوه‌ها و چای، فلاونول‌ها در سبزیجات و میوه‌ها، فلاونون‌ها در مرکبات، فلاون‌ها در سبزیجات، ایزوفلاون‌ها در حبوبات، کالکون‌ها در سبزیجات و میوه‌ها و آئورون‌ها در گیاهان گلدار یافت می‌شوند. با این حال، اثرات فیزیولوژیکی آنها به فراهمی زیستی آنها بستگی دارد که از فرآیند جذب شروع می شود. به طور کلی، ما مقادیر بیشتری آنتوسیانین، فلاونول، فلاوان-3-و فلاونون ها را مصرف می کنیم. شکل طبیعی ازفلاونوئیدهادر گیاهان گلیکوزید است. ما آنها را به عنوان گلیکوزید مصرف می کنیم، به جز کاتچین. EnzVmes این ترکیبات را در مرز برس سلول های اپیتلیال روده کوچک هیدرولیز می کند. آگلیکون‌های آزاد شده چربی دوست هستند و می‌توانند با انتشار غیرفعال به داخل سلول‌ها بدون کمک حمل‌کننده از غشاها عبور کنند. با این حال، سطوح نفوذپذیری به اندازه و آبگریزی بستگی دارد. قبل از اینکه وارد جریان خون شوند، توسط آنزیم ها متابولیزه شده و به سولفات، گلوکورونید و/یا متابولیت های متیله تبدیل می شوند. جذب بیشتر آنها در روده کوچک اتفاق می افتد (جدول 3). اگر جذب نشوند، به بخش‌های دیستال روده می‌روند، جایی که تعامل با میکروبیوتا و تولید سایر متابولیت‌ها صورت می‌گیرد [104،105]. Aurones برای توسعه رنگ و دارو استفاده شده است. جذب پیش‌بینی‌شده آنها در روده است که توسط پارامترهای ADMET فارماکوکینتیک سیلیکو نشان داده شده است [106].

برای آشنایی بیشتر با محصولات اینجا کلیک کنید

3.1.3. مکانیسم های آنتی اکسیدانی فلاونوئیدها

ساختار فلاونوئید مشخص به آنها خاصیت آنتی اکسیدانی می دهد. در برخی موارد، آنها با دو هدف به طور همزمان مبارزه می کنند. برای مثال، مشاهده شده است که مهار اکسیداسیون کلسترول-LDL [110،111] و تجمع پلاکتی می تواند تنها با یک ترکیب رخ دهد [112]. در موارد دیگر، آنها اکسیدازها را مهار می کنند، به عنوان مثال، لیپوکسیژناز و سیکلواکسیژناز [113،114]، یا یک کیلاسیون فلزی واسطه آهن یا مس [115] ایجاد می کنند که سطح فلز خون را تنظیم می کند [116].

دریافت فلاونوئیدها در یک رژیم غذایی سالم بیشتر از سایر آنتی اکسیدان ها مانند ویتامین C یا E و کاروتن است[117]. برخی از فلاونوئیدها ظرفیت زیادی برای عمل بر روی رادیکال های آزاد دارند که آنها را با اهدای الکترون و انتقال هیدروژن خنثی می کند. این مورد در مورد کوئرستین و میریستین است زیرا آنها دارای گروه های ارتو هیدروکسیل در حلقه B در موقعیت C3'و C4' یا C4'and C5' هستند (شکل 3). این ویژگی، همراه با ساختار فلاونول، به آنها ظرفیت آنتی اکسیدانی بهتری می دهد [118].

مکانیسم آنتی اکسیدانی دیگری برای هر فلاون C3-OH یا C{{1}OH با اهدای الکترون امکان پذیر است که در آن یک فرم تومریک می تواند به عنوان یک آنتی اکسیدان در داخل بدن با مهار آنزیم های پرو اکسیدان عمل کند (شکل 4) [119] .

شلاتورهای یون فریک از اتصال آهن به اجزای غشا جلوگیری می کنند و از رسوب Fe(OH)3 جلوگیری می کنند. این فرآیند از تشکیل رادیکال های هیدروکسیل یا پراکسیدها جلوگیری می کند (شکل 5) [120].

برخی الزامات برای فلاونوئیدها توضیح داده شده است که توانایی مهار برخی اکسیدازها را داشته باشند، مانند گروه OH حداقل در C7 یا یک OH اضافی در C5، از جمله یک پیوند دوگانه بین C2 و C3 در حلقه بنزوپیرون. گروه کاتکول در حلقه B می تواند فعالیت بازدارنده ای بر روی گزانتین اکسیداز داشته باشد (شکل 6). این آنزیم اکسیداسیون گزانتین و هیپوگزانتین را به اسید اوریک کاتالیز می کند [121-123]. این می تواند به عنوان پایه ای برای سنتز بازدارنده های این آنزیم استفاده شود.

فلاونوئیدها می توانند لیپوکسیژنازها را مهار کنند اگر مشخصات ساختاری مانند پیوند دوگانه بین C2 و C3، یک گروه کربونیل در C4، و یک گروه کاتکول در حلقه B را داشته باشند (OH در C4' اساسی است، در ترکیب با OH در C3' یا C5) بیش از حد گروه های OH میل ترکیبی چربی دوست فلاونوئیدها را کاهش می دهد (شکل 7) [124].

مشخص است که آگلیکون ها می توانند از لیپیدها محافظت کنند، زیرا فلاونوئیدهای بدون گروه گلیکوزیدها در آب کمتر محلول هستند، واکنش پذیرتر هستند و می توانند نسبت به گلیکوزیل-فلاونوئیدها به لیپیدها نزدیکتر باشند. آنها می توانند در یک واکنش لیپوکسیژناز با اهدای هیدروژن با یک الکترون در آخرین مرحله واکنش شرکت کنند تا یک لیپید پایدار که قبلاً اکسید شده بود به دست آورند (شکل 8) [125,126].

3.2. تأثیر فلاونوئیدها در تصلب شرایین

مصرف فلاونوئیدها در یک رژیم غذایی منظم با کاهش فاکتورهای خطر آترواسکلروز همراه بوده است که احتمالاً به دلیل خواص آنتی اکسیدانی و وازواکتیو آنها است[127]. اثرات مفید مربوط به سلامت عروق است، از جمله مهار اکسیداسیون LDL [128]، فعالیت ضد پلاکتی [129]، کاهش ضایعه آترواسکلروتیک [130]، کاهش فشار خون [131]، عملکرد بهتر اندوتلیال [132]، و بهبود عملکرد عضلات صاف عروق [133]. اثرات روی VSMC می‌تواند مربوط به مدولاسیون فعالیت کانال‌های یونی باشد، زیرا این اثر در بیشتر موارد باعث اتساع عروق می‌شود. اثر آپیژنین یا دیوکلتیان بر کانال های پتاسیمی باعث کاهش فعالیت آنها و ایجاد آرامش عروقی می شود. فلاونوئیدهای دیگر باعث شل شدن عروق می شوند، به عنوان مثال، فلاون ها و فلاونون ها مانند آکاستین، کریزین، آپیژنین، هسپرتین، پینوسمبرین، لوتئولین، 4'-هیدروکسی فلاوانون، 5-هیدروکسی فلاون، 5-متوکسی فلاون، }هیدروکسی فلاوانون و 7-هیدروکسی فلاون. آرامش نسبی با کوئرستین، کوئرسیترین، هسپریدین و ریفولین مشاهده می شود. و برخی از آنها باعث ایجاد آرامش نمی شوند مانند کورستاژتین و بایکالئین [134].

اثر ضد آترواسکلروز عمدتاً در دو گروه عمده از فلاونوئیدها مورد مطالعه قرار گرفته است: فلاونول ها و فلاوان{1}} زیرا آنها فراوان ترین ترکیبات در رژیم غذایی انسان هستند. آنها همچنین از نظر ساختاری مشابه هستند. هر دو حاوی یک گروه هیدروکسیل در C3 هستند. با این حال، فلاونول ها حاوی یک گروه کربونیل در C4 و یک پیوند دوگانه بین C2 و C3 از حلقه هتروسیکلیک هستند، در حالی که فلاون{6}}ها چنین نیستند. اثر آنها در بسیاری از فعالیت‌های بیولوژیکی با یافته‌های زیر مورد مطالعه قرار گرفته است: اکسیداسیون LDL در شرایط خارج از بدن، با استفاده از کورستین و گلابریدین کاهش یافت [93،94]، اکسیداسیون LDL سرم در موش‌های apoE-/- با تیمار میری سیترین کاهش یافت [91]. ROS آئورت با کامفرول [92] کاهش یافت و غلظت چربی پلاسما با کورستین [135] کاهش یافت.

فلاونوئیدها کاهش می یابداسترس اکسیداتیوبا از بین بردن رادیکال های آزاد و گونه های فعال اکسیژن [136]، کاهش سیکلواکسیژنازها و لیپواکسیژنازها[137-139]، تنظیم مثبت آنتی اکسیدان های سلولی [140] و بهبودضد التهاباقدامات[141]. در پیشرفت آترواسکلروز، فلاونوئیدها می توانند از تشکیل ترومبوز جلوگیری کرده و متابولیسم لیپید و گلوکز را بهبود بخشند [142-144].

هنگامی که ما فلاونوئیدها را مصرف می کنیم، آنها را به گلیکوزید یا آگلیکون متابولیزه می کنیم. مخروط‌های آگلی در مقایسه با فلاونوئیدهای گلیکوزیدی، در لیپومحلول‌تر هستند و توانایی تعامل با غشای سلولی را دارند. این ویژگی به آنها کمک می کند تا با کانال های یونی در تماس باشند.

3.3. اثر فلاونوئیدها در کانال های یونی VSMC

کانال های یونی روی غشای پلاسمایی VSMC تحت تأثیر فلاونوئیدها قرار می گیرند. تعدیل بستگی به این دارد که کدام فلاونوئید تأثیر خود را بر آنها اعمال می کند. پتانسیل غشای سلولی عضله صاف به طور مستقیم با حرکت یون های کلسیم از محفظه خارج سلولی به فضای سیتوپلاسمی و به طور غیرمستقیم با آزادسازی کلسیم از شبکه سارکوپلاسمی و میتوکندری، همانطور که قبلاً ذکر کردیم تعدیل می شود [86].

مقادیر مناسب فلاونوئیدهای رژیمی بر رشد آن تأثیر می گذاردبیماری های قلبی عروقیبا محافظت از زیست فعالی اکسید نیتریک اندوتلیال. فلاونوئیدها همچنین با آبشارهای سیگنالینگ التهاب تداخل می کنند. آنها می توانند از تولید بیش از حد NO و پیامدهای مضر آن جلوگیری کنند. در بافت های سالم، فلاونوئیدها می توانند فعالیت اندوتلیال نیتریک اکسید سنتاز (Enos) را افزایش دهند، که برای ایجاد اتساع عروق ضروری است. در شرایط استرس اکسیداتیو و التهابی، فلاونوئیدها مسیر NFkB را برای جلوگیری از آن مهار می کنندالتهاب. فلاونوئیدها سطوح پراکسی نیتریت و سوپراکسید را کاهش می دهند و از بیان بیش از حد آنزیم های مولد ROS جلوگیری می کنند [147].

فوسی و همکاران (2017) برهمکنش بین فلاونوئیدها و زیرواحد lc کانال Cav1.2 را با تجزیه و تحلیل اتصال مورد مطالعه قرار داد. آنها دو گروه از فلاونوئیدها را تجزیه و تحلیل کردند. گروه اول جریان های کلسیمی را مهار کردند: اسکوتلارئین، مورین، 5-هیدروکسی فلاون، تری هیدروکسی فلاون، (±)-نارینگنین، دایدزین، جنیستئین، کریزین، رزوکامپفرول، گالانگین، و بایکالئین، و گروه دوم، جریان کلسیمی را تحریک کردند: کوئرستین، ایزورامنتین، لوتئولین، آپیژنین، کامفرول و تاماریکستین. این مطالعه تفاوت بین فعل و انفعالات فلاونوئیدی را نشان داد. اپی گالوکاتچین گالات بر جریان های Cav1.2 به روشی مستقل از اندوتلیوم تأثیر می گذارد، در حالی که اپی کاتچین گالات بر آنها تأثیر نمی گذارد. هسپرتین و هل در کانال های بلوک Cav1.2 و افزایش جریان های Kv باعث شل شدن عروق می شود. در همان زمان، کامفرول 3-O-(6'-trans-p-coumaroyl){16}}D-glucopyranoside(salidroside) باعث مهار نسبی کانال‌های Cav1.2 در عضله صاف عروق می‌شود [148].

مکانیسم های احتمالی دیگری که بر آترواسکلروز تأثیر می گذارد شامل تأثیر فلاونوئیدها بر کانال های یونی برای تنظیم فشار خون است. Marunaka (2017) یک فعالیت کوئرستین را در خارج از بافت عروقی گزارش می‌کند که Na به علاوه -K به اضافه -2Cl-cotransporter 1 (NKCC1) را تحریک می‌کند و غلظت سیتوزولی کلر را در سلول‌های اندوتلیال ریه تنظیم می‌کند. غلظت کلرید بالا بیان کانال های Na* اپیتلیال را کاهش می دهد و حجم خون را با بازجذب Nat و در نتیجه کاهش فشار خون کنترل می کند [149].

اخیراً فوسی و همکاران. (2020) اثرات مفید فلاونوئیدها را بر روی سیستم قلبی عروقی مطالعه کرد و بر مطالعه کانال‌های پتاسیم با تجزیه و تحلیل داکینگ تاکید کرد. آنها تعاملات کانال فلاونوئیدی را در سطح مولکولی توصیف می کنند و آنها را با شواهد تجربی مرتبط می کنند. آنها مشاهده کردند که اثرات اصلی گشادکننده عروق با باز شدن کانال های K مرتبط است. در برخی از آزمایشات، اثر وابسته به دوز است. به عنوان مثال، بایکالین در دوزهای روزانه 50 تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن، فشار خون را در آزمایشی با موش‌های مبتلا به فشار خون بالا به دلیل فعال‌سازی K پلاس (KATp) وابسته به ATP کاهش می‌دهد [150].

4. اثرات فلاونوئیدها بر آترواسکلروز از طریق تعدیل کانال های یونی در فعالیت VSMC

فلاونوئیدها می توانند روی کانال های یونی مختلف در VSMC تأثیر بگذارند و تغییراتی در پیشرفت آترواسکلروز ایجاد کنند. افکت‌ها می‌توانند فعالیت کانال یونی را تعدیل کنند و در جریان‌های یونی و تون عروقی تغییراتی ایجاد کنند. چندین فلاونوئید جریان کلسیم را مهار کرده و باعث شل شدن عروق می شود. این مورد جنیستئین، فلورتین و بیوکانین-A است که از طریق مکانیسم مستقل از اندوتلیوم عمل می کنند. این مکانیسم شامل کانال‌های پتاسیم حساس به ATP نمی‌شود، اما ممکن است کانال‌های دیگر را نیز درگیر کند[151]. Scutellarin حلقه های آئورت موش صحرایی را به شکل وابسته به دوز با مهار جریان کلسیم شل می کند. این فرآیند مستقل از کانال‌های کلسیم وابسته به ولتاژ است و مشارکت سایر کانال‌های کلسیمی را برای واسطه‌گری هجوم کلسیم در طول انقباض نشان می‌دهد. نامزدهای این عمل شامل کانال‌های کاتیونی غیرانتخابی، کانال‌های کلسیمی با گیرنده (ROCC) و کانال‌های کلسیمی ذخیره‌سازی شده (SOCC) هستند. در نتیجه این اثر، اسکوتلارین برای درمان بیماری های ایسکمیک یا فشار خون بالا مرتبط با آترواسکلروز استفاده می شود [152]. سایر فعالیت‌های بیولوژیکی مرتبط با فعالیت‌های فلاونوئیدی شل‌کننده، تجمع ضد پلاکتی و مهار تکثیر سلول‌های عضلانی صاف است[153]. Daidzein، Genistein، Apigenin و Trans-resveratrol SOCCs را مهار می کنند و مانع تجمع پلاکت ها و تشکیل ترومبوس می شوند، با اثری که مربوط به پیام رسان های دوم است [154].

اپی گالوکاتچین از چای سبز می تواند در دو سطح عمل کند: اول، افزایش هجوم کلسیم برای ایجاد انقباض عروقی مستقل از اندوتلیوم، و دوم، با مهار کانال های کلسیمی با ولتاژ برای القای اتساع عروق. درمان های طولانی 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز اپی گالوکاتچین به طور قابل توجهی فشار خون سیستولیک را در موش های با فشار خون خود به خود کاهش می دهد. در موش‌های با فشار خون نرمال، اثرات با دوز 25-100 mg/kg/day نشان داده شد [155,156]. （一）-اپی گالوکاتچین-3-گالات و （-}-اپیکاتچین-3-گالات فعالیت کانال های Karp را در غلظت های پایین کاهش می دهد، اما غلظت های بالاتر کانال را کاملاً مهار می کند [157]. کوئرستین یک فلاونوئید است که کانال های Ca2 + نوع L را در VSMC ها فعال می کند. با این حال، مکانیسم‌های شل‌کننده عروق ناشی از کوئرستین نسبت به افزایش هجوم Ca2 مرتبط‌تر هستند. از سوی دیگر، روتین، شکل گلیکوزیدی کورستین، به دلیل انحلال پذیری کمتر در چربی، تنها در طول آرامش وابسته به اندوتلیوم عمل می کند [158]. کوئرستین بیان سطح سلولی را کاهش می دهدعروقیمولکول های چسبندگی سلولی و کاهش پراکسیداسیون لیپیدی [109]. اثرات قابل توجه کورستین در شریان های مقاوم در مقایسه با شریان های رسانا مشاهده می شود [107].

فعال شدن کانال های پتاسیم فعال شده با کلسیم یک مکانیسم کلیدی در شل شدن عروق ناشی از فلاونوئید است. کامفرول کانال‌های BKCa سلول‌های اندوتلیال را فعال می‌کند که منجر به هیپرپلاریزه شدن غشاء می‌شود و این مکانیسم به اتساع عروق کمک می‌کند[159]، در حالی که پورارین کانال‌های BKCa را روی سلول‌های ماهیچه صاف فعال می‌کند و در نتیجه اتساع عروقی [160] ایجاد می‌شود. دیوکلتیان افت فشار خون را در موش های سالم ایجاد می کند که به دلیل باز شدن کانال های KCa ایجاد می شود [161. ساپونارا و همکاران (2006) نشان داد که نارینژنین کانال های BKCa را فعال می کند و حلقه های آئورت را گشاد می کند [162]. نتایج یکسانی با کورستین، پورارین، اپی گالوکاتچین و پروآنتوسیانیدین ها از طریق فعال سازی کانال یونی، هایپرپولاریزاسیون و شل شدن عروق به دست آمد [162-164]. سهم آگونیست های BKCa در تصلب شرایین کاهش فشار خون و بهبود سایر علائم قلبی عروقی است [160].

جنستئین با بازیابی آهسته کانال های پتاسیم دارای ولتاژ، جریان Kv را مهار می کند [165]. فعال شدن کانال های پتاسیم اثرات گشاد کنندگی عروق نشان می دهد. تیلیانین باعث شل شدن عروق می شود که ممکن است به دلیل باز شدن این کانال های پتاسیم ایجاد شود [166]. کولایرون، آمنتوفلاون، پینوسمبرین، لوتئولین و هل با دو اثر عمل می کنند: اول با کاهش جریان کلسیم و دوم با افزایش جریان پتاسیم، هر دو باعث افزایش اتساع عروق می شوند [167-171].

کالدرون و همکاران (2004) اثر شل کننده عروق مستقل از اندوتلیوم فلاونوئیدها با واسطه کانال های پتاسیم را بررسی کرد. نتایج آنها نشان داد که دو فلاونوئید تقریباً به طور کامل بی اثر بودند: بایکالئین و کورستاژتین. کوئرستین، کوئرسیترین، ریفولین و هسپریدین دارای اثرات شل کننده نسبی عروق بودند، در حالی که بقیه اثرات شل کننده عروق کامل داشتند، مانند آکاستین، آپیژنین، کریزین، هسپرتین، لوتئولین، پینوسمبرین، 4'-هیدروکسی فلاوانون، {{4}، {{4}هیدروکسی. 5}}متوکسی فلاون، 6-هیدروکسی فلاوانون، و 7-هیدروکسی فلاون، همه آنها متعلق به گروه فلاوانون ها و فلاون ها هستند. این مطالعه رابطه بین ساختار فلاونوئید و کانال‌های پتاسیم با رسانایی بزرگ و فعال‌شده با کلسیم را نتیجه‌گیری کرد. به نظر می‌رسد که حضور گروه C{10}}OH برای تعامل و همچنین برای درگیری کانال‌های پتاسیم حساس به ATP ضروری است [134].

از سوی دیگر، آکاستین از فیبریلاسیون دهلیزی جلوگیری می کند، جریان های پتاسیم یکسو کننده تاخیری فوق سریع را مهار می کند و جریان پتاسیم فعال شده با استیل کولین را مسدود می کند، به طولانی شدن پتانسیل عمل و دوره مقاوم سازی موثر دست می یابد و از فیبریلاسیون دهلیزی جلوگیری می کند [172]. مطالعات نشان داده اند که isoliquiritigenin با مسدود کردن بیان کانال TRPC5 در VSMC ها، آترواسکلروز را مهار می کند. این کانال ذخیره‌سازی، رونویسی ژن‌های پاسخ اولیه را برای تکثیر و مهاجرت فعال می‌کند [108].

جدول 4 اثرات فلاونوئیدها بر کانال های یونی و تأثیر آنها بر پیشرفت آترواسکلروز را شرح می دهد. شکل 9 محلی سازی کانال های یونی را نشان می دهد که اثرات فلاونوئیدها را خلاصه می کند.

سلول های اندوتلیال، عضله صاف دهلیز و عضله صاف عروقی ارائه شده است. کانال ها توسط فلاونوئیدها مهار می شوند (خط قرمز) یا تحریک می شوند (پیکان سبز) و در نتیجه اثرات متفاوتی در طول پیشرفت آترواسکلروز ایجاد می کنند. IKur: یکسو کننده تاخیری فوق سریع K به اضافه جریان. IK: جریان های پتاسیم؛ ICa: جریان کلسیم؛ Kv1.5: کانال پتاسیم وابسته به ولتاژ. BKCa: کانال پتاسیم فعال شده با کلسیم با رسانایی بزرگ؛ کانال پتاسیم فعال کارپ:ATP. Cav1.2: کانال کلسیم وابسته به ولتاژ؛ SKCa: کانال پتاسیم رسانایی کوچک. KCa: کانال پتاسیم فعال شده با کلسیم. TRPC5: 5 کانال متعارف بالقوه گیرنده گذرا.

5. چشم اندازهای آینده در درمان

اثرات مضر اکسیدان ها برای دهه ها مورد اذعان قرار گرفته است و مکانیسم های بیماری زایی بسیاری در بسیاری از بیماری ها شناسایی شده است. مورد آترواسکل-رز یک مثال معمولی است زیرا پیشرفت بیماری بدون اکسیداسیون لیپیدها اتفاق نمی افتد، همانطور که در اینجا به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است. با این حال، تحت شرایط استرس اکسیداتیو، لیپیدها تنها مولکول های تحت تأثیر قرار نمی گیرند. نقش سایر ساختارهای مولکولی تغییر یافته باید برای درک صحیح فیزیوپاتولوژی و طراحی دارو در آینده در نظر گرفته شود. با این بررسی، ما سعی کردیم بر نقش کانال‌های یونی دارای ولتاژ در VSMC تأکید کنیم. تنظیم پتانسیل غشایی برای عملکرد عضلانی ماورایی است و به عملکرد مناسب هر رسانایی یونی بستگی دارد. هنوز سوالات بی پاسخ زیادی در مورد نقش خاص کانال های اکسیده شده در طول شروع و توسعه آترواسکلروز وجود دارد. کشف مکانیسم های بیماریزای خاص هر نوع کانال، اهداف درمانی جدیدی را ایجاد می کند که می تواند از عوارض قلبی عروقی جلوگیری کند. در اینجا، ما کانال های یونی اصلی تحت تاثیر اکسیداسیون را نشان داده ایم. تلاش‌های بیشتری برای توصیف اینکه چگونه و چه زمانی عملکرد نادرست آنها بر رشد بیماری تأثیر می‌گذارد، مورد نیاز است.

از سوی دیگر، اثرات مفید غذاها گزینه های ما را برای یافتن ترکیبات طبیعی جدید که می توانند در مراحل مختلف تصلب شرایین استفاده شوند، گسترده تر می کند. حتی اگر مکانیسم های آنتی اکسیدانی، ضد ترومبوتیک، ضد التهابی و شل کننده عروق فلاونوئیدها شناخته شده است، دامنه مزایای آنها باید به اهداف مولکولی جدیدی که معمولاً در نظر گرفته نمی شوند، افزایش یابد. همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است، اثرات فلاونوئیدها بر کانال های یونی به طور گسترده توضیح داده شده است. با این حال، ارتباط بین ترمیم عملکردی آنها و بهبود بیماری باید با جزئیات مورد بررسی قرار گیرد.

مکانیسم های آنتی اکسیدانی فلاونوئیدها بخشی از شیمی دارویی در نظر گرفته می شود. لازم است روابط ساختاری و عملکردی آنها و نقش فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک برای تأثیر آنها عمیق تر شود [173]. نانوتکنولوژی ممکن است به زودی نقش کلیدی در بهبود فراهمی زیستی ترکیبات داشته باشد. کار آینده با کمک رویکردهای فارماکولوژی شبکه ای برای یافتن اهداف مهم در درمان آترواسکلروز مورد نیاز خواهد بود. در مورد کورستین، یکی از فلاونوئیدهای مورد مطالعه، یک مطالعه اخیر فارماکولوژی شبکه ای 47 هدف مرتبط با بیماری های قلبی عروقی و 12 مسیر دایره المعارف ژن ها و ژنوم کیوتو را شناسایی کرد که حتی ممکن است اثرات درمانی هم افزایی را نشان دهد. مطالعاتی مانند آنالیز اتصال مکانیسم‌های دقیقی را آشکار می‌کند که توسط آن فلاونوئیدها با لیپیدها و اهداف پروتئینی خاص برهم‌کنش می‌کنند [174]. کار ما نشان می دهد که چگونه ممکن است طب تغذیه ای و سنتی با رویکردهای بیوانفورماتیکی پیچیده ترکیب شود تا اهداف مولکولی خاصی از ترکیبات طبیعی را با دقت بالا برای حمایت از توسعه دارو نشان دهد.

6. نتیجه گیری

در نتیجه، فلاونوئیدها اثرات مستقیم یا غیرمستقیم بر کانال‌های یونی و عملکرد عضلات صاف عروق دارند. آنها ترکیبات گشادکننده عروق هستند،آنتی اکسیدان هاکاهش واکنش های پراکسیداتیو، مهار تجمع پلاکتی و کاهش تمایل ترومبوتیک.

در میان این فعالیت ها، آنها دارای ظرفیت آنتی اکسیدانی برای محافظت از LDL، کاهش گونه های فعال اکسیژن و آنزیم های اکسید کننده، فعالیت آنها در به دام انداختن یون های فلزی، تقویت ظرفیت آنتی اکسیدانی درون زا هستند. ترکیب این اقدامات، کار بر روی اهداف مختلف، از جمله کانال های یونی، به طور قابل توجهی بر پیشرفت آترواسکلروز تأثیر می گذارد و عملکرد عضلات صاف عروق را بهبود می بخشد.

منابع

1. باکلی، ام ال. Ramji، DP تأثیر سیگنال‌دهی ناکارآمد و هموستاز لیپیدی در میانجی‌گری پاسخ‌های التهابی در طول آترواسکلروز. بیوشیم. بیوفیز. اکتا مول. پایه دیس. 2015، 1852، 1498-1510. [CrossRef] [PubMed]

2. بنجامین، ای جی; مونتنر، پی. آلونسو، آ. Bittencourt، آمار بیماری های قلبی و سکته MS - به روز رسانی 2019: گزارشی از انجمن قلب آمریکا. تیراژ 2019، 139، e56–e528. [CrossRef]

3. WHO-سازمان بهداشت جهانی. روز جهانی قلب 2017; WHO: ژنو، سوئیس، 2017؛ در دسترس آنلاین: https://www. who.int/cardiovascular_diseases/world-heart-day-2017/en/ (در 15 آوریل 2021 قابل دسترسی است).

4. استوکر، آر. Keaney، JF نقش تغییرات اکسیداتیو در آترواسکلروز. فیزیول. Rev. 2004, 84, 1381–1478. [CrossRef]

5. گالکینا، ای. لی، K. مکانیسم های ایمنی و التهابی آترواسکلروز. آنو. کشیش ایمونول. 2009، 27، 165-197. [CrossRef]

6. وانگ، اس. پتزولد، ام. کائو، جی. ژانگ، ی. وانگ، دبلیو. هزینه های مستقیم پزشکی بستری شدن در بیمارستان برای بیماری های قلبی عروقی در شانگهای، چین: روندها و پیش بینی ها. پزشکی 2015, 94, e837. [CrossRef] [PubMed]

7. ژائو، ی. چن، BN; وانگ، اس بی؛ وانگ، SH; اثر شل کننده عروق دو، GH فورمونونتین در آئورت سینه موش صحرایی و مکانیسم های آن. J. آسیایی Nat. تولید Res. 2012، 14، 46-54. [CrossRef]

8. وانگ، م. ژائو، اچ. ون، ایکس. هو، سی.-تی. لی، اس. فلاونوئیدهای مرکبات و سد روده: فعل و انفعالات و اثرات. مقایسه Rev. Food Sci. Food Saf. 2021، 20، 225-251. [CrossRef]

9. Rusznyák، S. Szent-Györgyi، A. ویتامین P: فلاونول ها به عنوان ویتامین. Nature 1936, 138, 27. [CrossRef]

10. کروزیر، ا. Jaganath، IB; کلیفورد، MN فنولیک های غذایی: شیمی، فراهمی زیستی و اثرات بر سلامت. نات. تولید Rep. 2009, 26, 1001-1043. [CrossRef] [PubMed]

11. اسکارانو، ا. چیپا، ام. Santino، A. نگاهی به تنوع زیستی فلاونوئید در محصولات باغبانی: معدن رنگی با مزایای تغذیه ای. گیاهان 2018، 7، 98. [CrossRef]

12. Bondono, CP; کرافت، KD; وارد، ن. کانسیدین، ام جی. هاجسون، JM فلاونوئیدها و نیترات رژیمی: اثرات بر اکسید نیتریک و عملکرد عروقی. Nutr. Rev. 2015, 73, 216-235. [CrossRef]