بخش 2: عملکرد مناسب فنل های طبیعی برای بهبود فعالیت بیولوژیکی

برای جزئیات بیشتر تماس بگیریدtina.xiang@wecistanche.com

3. دیفنول ها

طبیعیدی فنل هااز جمله مشتقات کاتکول، رزورسینول و هیدروکینون، در طبیعت گسترده هستند و معمولاً در چندین سبزیجات و میوه ها یافت می شوند. چنین ترکیبات طبیعی معمولاً با آنتی اکسیدان های عجیب و غریب مشخص می شوندضد التهابفعالیت. برخی از آنها دارای ترکیبات فعال سیستم ایمنی و ضد سرطانی هستند. بنابراین، دیفنول های طبیعی اغلب به عنوان داربست برای تهیه داروهای موثر بیولوژیکی جدید استفاده می شوند. اگرچه حضور گسترده ای از دیفنل های فعال زیستی در طبیعت وجود دارد، در این دوباره

از نظر، توجه به عملکرد مناسب رسوراترول، هیسپولون، و هیدروکسی تیروزول، که ترکیبات فنلی طبیعی فراوان و بسیار فعال را تشکیل می‌دهند، اختصاص دارد.

برای اطلاعات بیشتر در مورد محصولات اینجا را کلیک کنید

3.1. رسوراترول

رسوراترول (5-[(E)-2-(4-هیدروکسی فنیل)اتنیل]بنزن-1،3-دیول) یک استیل بن فنلی طبیعی است که معمولاً در چندین مورد یافت می‌شود. گیاهان و میوه هایی مانند سیب، توت، انار، پسته و همچنین در هسته و پوست انگور. بنابراین، شراب قرمز یکی از بالاترین منابع رسوراترول است [214]. مطالعات متعددی در حال حاضر بر روی رسوراترول و آنتی باکتریال آن در حال انجام است [215]،ضد ویروس[216] و فعالیت‌های ضد تومور [217-219]. علاوه بر این، کاربردهای آن در درمان نفروپاتی دیابتی [220] و اختلالات پوستی [221] بررسی شده است. مزایای مرتبط با رسوراترول، همراه با برخی اثرات نامطلوب، عمدتاً مربوط به سمیت سلولی بالقوه آن، اخیراً برجسته شده است [222]. علاوه بر این، متابولیسم سریع رسوراترول منجر به فراهمی زیستی کم ترکیب فعال می شود. چنین مسائلی همراه با حلالیت کم در آب، محدودیت مهمی را تشکیل می دهد که باید در نظر گرفته شود. بنابراین، برای بهبود فراهمی زیستی، چندین سیستم تحویل رسوراترول پیشنهاد شده است تا کاربردهای بالقوه زیست پزشکی چنین محصول طبیعی جالبی را گسترش دهد [223].

با توجه به توجه قابل توجه به این ترکیب فعال، اخیراً مقالات متعددی در مورد عملکرد آن منتشر شده است. علاوه بر این، بررسی های مختلف در مورد فعالیت دارویی و بیولوژیکی آنالوگ های رسوراترول و یک شماره ویژه اختصاصی در مورد عملکرد آن در سال 2017 منتشر شد [224].

فقط برای ذکر چند مثال (شکل 5)، مشتقات و الیگومرهای طبیعی و مصنوعی رسوراترول عوامل ضد باکتری [225] و ضد ویروسی [226] موثر هستند. مشتقات دی، تترا، و هگزا هیدروکسی، و همچنین آنالوگ های دی، تری، تترا و پنتا متوکسی، فراهمی زیستی و فعالیت بیولوژیکی بالاتری نسبت به رسوراترول نشان دادند[219،{9}}]. modification of resveratrol with carboxy ester, acetal, sulfonate, phosphate, carbonate, carbamate and alkyl group allowed the modulation of resveratrol water solubility, bioavailability, absorption from the gastrointestinal tract and biological properties [{10}}]. اصلاح رسوراترول در حلقه معطر نیز مورد بررسی قرار گرفته است که منجر به مشتقات چربی دوست، با فعالیت آنتی اکسیدانی و محافظت کننده عصبی می شود [229]. برای بهبود فعالیت ضد سرطانی رسوراترول، متوکسی، مشتقات هیدروکسیل، و همچنین سایر گروه های عاملی یا استریفیکاسیون هتروسیکلیک مورد بررسی قرار گرفته است [231,232].

3.2. Hspolon

پلون او (6-(3,4-دی هیدروکسی فنیل)-4-هیدروکسی هگزا-3،5-دی ان-2-وان) یک ترکیب فنولی طبیعی است که استخراج می‌شود. از قارچ دارویی Phellinus linteus. با ویژگی های عجیب و غریب مشخص می شودآنتی اکسیدانفعالیت و همچنین خواص دارویی مهم، یک عامل ضد سرطان، ضد دیابت، ضد ویروسی و ضد التهابی امیدوارکننده است [233-235]. اخیراً، چندین مشتق هیسپولون به پیش‌بینی‌های سیلیکونی برای ارزیابی اولیه فعالیت ضد سرطانی آن‌ها ارائه شده‌اند. تجزیه و تحلیل نظری تأیید کرد که جایگزینی حلقه‌های آروماتیک با گروه‌های متوکسی و هیدروکسی، آنالوگ‌های پولون او را با فعالیت ضد تکثیری خوب ارائه می‌کند، حتی گاهی اوقات حتی بیشتر از خود پولو [236,237]. در واقع، مشتقات هیسپولون dehydroxyhispolon متیل اتر و هیسپولون متیل اتر در شرایط آزمایشگاهی سمیت سلولی بالاتری نسبت به هیسپولون در برابر سرطان کولورکتال نشان دادند [238,239]. دومی تا 5 برابر بیشتر در مورد رده های سلولی سرطان روده بزرگ و پروستات مؤثر بود [239]. Dehydrohispolon یک عامل ضد سل امیدوارکننده است که MIC کمتری را در برابر M.tuberculosis نسبت به پلون خود نشان می دهد [240]. مشتقات هیسپولون و هیسپولون متیل اتر پیرازول (طرح 20) پایداری بهبود یافته را با توجه به پیش سازهای خود و همچنین اثرات آنتی ژنوتوکسیک در برابر قرار گرفتن در معرض تابش نشان دادند [241].

مشتقات پیرازول نیز از هیسپولون برای از بین بردن رادیکال های N· و CClO، مؤثرتر است [242]. خانواده‌ای از کمپلکس‌های پالادیوم (II) با آنالوگ‌های هیسپولون اخیراً سنتز شده‌اند و در شرایط آزمایشگاهی سمیت سلولی بالاتری نسبت به لیگاندهای آزاد مربوطه در برابر رده‌های سلولی مختلف سرطان نشان دادند. به طور خاص، کمپلکس‌های Pd با آنالوگ‌های هیسپولون جایگزین‌شده با متوکسی (طرح 21) در مقایسه با ترکیبات هیدروکسی مربوطه، فعالیت بهبود یافته‌ای را نشان دادند [243].

3.3. HydroxcytyroOsol

هیدروکسی تیروزول (2-(3،4-دی هیدروکسی فنیل) اتانول) یک متابولیت گیاهی ثانویه است و در بسیاری از محصولات زیتون وجود دارد و مسئول بیشتر فواید آنها برای سلامت انسان است. فعالیت های دارویی امیدوارکننده هیدروکسی تیروزول (به عنوان محافظ قلبی، ضد سرطان، محافظت کننده عصبی و عامل ضد میکروبی) اخیراً بررسی شده است [79.244]. به طور مشابه، هیدروکسی تیروزول استات (2-(3،4-دی هیدروکسی فنیل) اتیل استات)، یک ترکیب فنلی روغن زیتون، با فعالیت های بیولوژیکی عجیب مشخص می شود [245-248]. چندین مشتق هیدروکسی تیروزول در دهه‌های گذشته برای گسترش کاربردهای بیولوژیکی آنها مورد کاوش قرار گرفته‌اند [249-252]. با این حال، رایج‌ترین استراتژی‌های عامل‌سازی شامل استری‌سازی یا اتریفیکاسیون در گروه الکلی-OH یا جایگزینی روی حلقه معطر است [253].

به عنوان مثال، برای گسترش استفاده در غذاها و لوازم آرایشی،آنتی اکسیداناسترهای لیپوفیل هیدروکسی تیروزول از طریق استری شدن در الکل-OH، با اسیدهای چرب مختلف [254-257]، یا از طریق روش ترانس استریفیکاسیون شیمیایی انتخاب شده اند [258]. جالب توجه است، استرهای دکانوآت و دودکانوئیک هیدروکسی تیروزول به عوامل ضد تریپانوزومی و ضد لیشمانیایی خوب منجر شدند که به ترتیب علیه T. brucei و L. donovani فعال هستند [259]. فعالیت آنتی اکسیدانی هیدروکسی تیروزول پس از استری شدن به استرهای بوتیرات [260]، فنوفیبرات [261] و نیکوتینات [262] مربوطه (به ترتیب HT{9}} و HT{10}}، طرح 22) افزایش یافت، که دومی نیز یک مهار کننده قوی گلوکوزیداز

به طور مشابه، یک پلیمر پلی آکریلات حاوی هیدروکسی تیروزول در زنجیره جانبی خود فعالیت آنتی اکسیدانی و ضد میکروبی را در برابر استافیلوکوکوس اپیدرمیدیس نشان داد [263]. علاوه بر این، فسفودیسترهای هیدروکسی تیروزول (طرح 23) عوامل آنتی اکسیدانی امیدوارکننده یا مناسب برای پیشگیری هستند.بیماری آلزایمر [264].

به همین ترتیب، هیدروکسی تیروزول آلکیل اترها با خواص زیست پزشکی جالب مشخص می شوند. در واقع، هیدروکسی تیروزول هگزیل اتر اثرات ضد رگ زایی [265] و ضد پلاکتی [266] را نشان داد، در حالی که اتیل اتر فعالیت ضد سرطان روده [267]، و همچنین خواص آنتی اکسیدانی بالایی را هنگامی که به روغن زیتون تجاری اضافه کرد [268] نشان داد. ]. علاوه بر این، فعالیت بالقوه دارویی گلیکوزیدهای هیدروکسی تیروزول اخیرا مورد بررسی قرار گرفته است. از این رو، گلیکوزیدهای هیدروکسی تیروزول محافظ عصبی از طریق یک واکنش آنزیمی پایدار، با استفاده از گزیلوزیداز قارچی به عنوان کاتالیزور برای انجام واکنش انتخابی ترانس زایلوزیلاسیون با زایلوبیوز، سنتز شده‌اند [269].

نیتروهیدروکسی تیروزول، سنتز شده توسط واکنش هیدروکسی تیروزول با نیتریت سدیم در بافر استات (PH 3.8)، و مشتقات نیترو هیدروکسی تیروسیل استر (یعنی استات، بوتیرات، هگزانوات، اکتانوات، دکانوات، لورات، میریستات، و میریستات) با موفقیت به دست آمد. بازده [270]. NO،-hydroxytyrosol فعالیت آنتی اکسیدانی بهبود یافته ای را نسبت به ترکیب اصلی نشان داد، در حالی که فعالیت مشتقات استر به شدت به طول زنجیره آسیل وابسته بود، اما اثرات خوبی با استات و بوتیرات مشاهده شد. به طور مشابه، فعالیت آنتی اکسیدانی آلکیل نیترو هیدروکسی تیروسیل اترها برای اتیل و بوتیل اترها حفظ یا حتی بهبود یافت، در حالی که با زنجیره های جانبی طولانی تر، نسبت به هیدروکسی تیروزول کاهش یافت [271].

سنتز مشتقات آلکیل کربنات هیدروکسی تیروزول برای افزایش فعالیت آنتی اکسیدانی هیدروکسی تیروزول استراتژیک است [272]. مشتقات کربنات با یک فرآیند چند مرحله ای به دست آمده اند که در آن مشتق کلروفرمات هیدروکسی تیروزول (دارای گروه های فنلی محافظت شده) با الکل های آلکیل یا دیول ها با طول های زنجیره متفاوت واکنش داده شده است [272,273] (Scheme24). کربناتهای هیدروکسی تیروزول همچنین فعالیت ضد تریپانوزومی بالاتری را در برابر تریپانوزوما برونئی نسبت به پیش ساز نشان دادند [273].

4. اسیدهای فنولیک

اسیدهای فنولیک مشتقات هیدروکسی یا متوکسی اسید بنزوئیک یا اسید سینامیک (3- اسید فنیل پروپانوئید) هستند. آنها در بسیاری از گیاهان منتشر می شوند (به عنوان مثال، آنها از فراوان ترین آنتی اکسیدان های طبیعی روغن زیتون بکر هستند [274]). اسیدهای فنولیک بیشتر در شکل 6 خلاصه شده است.

وقوع، عملکردهای بیولوژیکی و دارویی اسیدهای فنولیک تک حلقه‌ای مورد بررسی قرار گرفت، که نشان دهنده توزیع گسترده و عملکردهای متنوع [275-277] همراه با کاربردهای درمانی امیدوارکننده آنها [278-282] بود. به عنوان مثال، توسعه مشتقات اسید گالیک به عنوان عوامل دارویی [283,284] اخیرا مورد بحث قرار گرفت. به طور مشابه، ویژگی ها و کاربرد بالقوه مشتقات اسید فرولیک[285-289] و محصولات طبیعی و مصنوعی مشتق شده از کافئیک اسید [290] مورد بررسی قرار گرفت.

بنابراین، خواص جذاب مشتقات اسید فنولیک به طور واضح تأیید شده است. با این وجود، در ادامه، جالب ترین مشتقات اسیدهای فنولیک طبیعی مورد بحث قرار می گیرد.

4.1. کافئیک اسید

کافئیک اسید (3،{1}}دی هیدروکسی بنزوئیک اسید) را می توان در قهوه، شراب و چای یافت. با فعالیت آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد سرطانی مشخص می شود. استرهای اسیدهای فنولیک مورد توجه قابل توجهی قرار گرفته‌اند و جالب‌ترین خواص بیولوژیکی و روش‌های مصنوعی فنتیل استر و مشتقات کافئیک اسید مورد بررسی قرار گرفته است [291]. در واقع، استرهای فن‌تیل کافئیک از جمله مولکول‌های کوچک با فعالیت ضد التهابی برای درمان آسیب حاد ریه هستند [292]. مسیرهای بیوسنتزی غیرطبیعی با ترکیب اسید کافئیک در الکل های معطر یا آمین های مختلف طراحی شدند. پلتفرم جدید تولید باکتریایی کتابخانه ای از فنتیل استرها یا آمیدهای مشتق از اسید کافئیک را در اشریشیا کلی [293] (طرح 25) اجازه می دهد.

استریفیکاسیون آنزیمی اسید کافئیک با فنتیل الکل در حضور Novozym 435 در ایزواکتان در دمای 70 درجه مورد بهره برداری قرار گرفته است [294]. این آنزیم بیش از 90 درصد از فعالیت اولیه خود را تا اجرای سوم حفظ کرد. شایان ذکر است که سنتز آنزیمی فنتیل استر کافئیک اسید با موفقیت با استفاده از امواج فراصوت تسریع شد [295]. به طور مشابه، ترانس استریفیکاسیون متیل کافیات به آنالوگ های فنتیل استر اسید کافئیک با لیپاز B Candida Antarctica با استفاده از مایع یونی 1-butyl{7}}methylimidazolium bis(trifluoromethyl sulfonyl)imide به عنوان حلال انجام شد [296]. 2-Cyclohexylethyl caffeate و 3-cydlohexylpropyl caffeate فعالیت‌های ضد تکثیری قوی از خود نشان دادند. استرهای آلکیل اسید کافئیک با 2-8 اتم C از اسید کافئیک و الکل مناسب در حضور DCC بدست آمد [297]. غربالگری برای فعالیت ضد قارچی آنها در برابر کاندیدا آلبیکنس انجام شد که بهترین عملکرد ضد قارچی توسط پروپیل کافه نشان داده شد. سایر آلکیل استرهای کافئیک اسید (الکیل=متیل، اتیل، بوتیل، اکتیل، بنزیل و فنتیل) برای رفلاکس اسید کافئیک با آلکانول در استیل کلرید آماده شدند [298]. آزمایش‌های in vitro و in vivo کارایی ضد التهابی استرها را تأیید کردند.

بیست و یک مشتقات فنتیل استر اسید کافئیک سنتز، مشخص شده و برای اثرات محافظتی سلولی آنها مورد بررسی قرار گرفت [299]. برخی از آنها فعالیت های محافظت کننده سلولی قوی تری نسبت به فن اتیل استر اصلی نشان دادند، بنابراین نویسندگان پتانسیل را به عنوان مواد غذایی کاربردی برای پیشگیری از بیماری های عصبی پیشنهاد کردند.

کافئیک اسید و فنیل پروپیل استر آن به دلیل توانایی آنها در سرکوب تکثیر سلول های سرطانی روده بزرگ انسانی هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن [300] مورد بررسی قرار گرفت و در نتیجه عوامل ضد سرطانی قوی به وجود آمد.

بیست مشتقات استری کافئیک اسید برای بررسی فعالیت های بازدارنده در برابر تولید اکسید نیتریک ناشی از لیپوپلی ساکاریدها سنتز شد [301]. همه آنها فعالیت مهاری نشان دادند.

مشتقات استرهای نیمه سنتتیک اسید کافئیک با یک بخش تری آزول به عنوان 5-مهارکننده‌های بالقوه لیپوکسیژناز [302] طراحی شده‌اند.{3}}لیپوکسیژناز در بیوسنتز لکوترین‌ها، واسطه‌های التهابی معروف با پیامدها، نقش دارد. در بیماری های مختلف (آسم، رینیت آلرژیک، بیماری های قلبی عروقی و انواع خاصی از سرطان). طراحی داروی هدایت‌شده با ساختار، ترکیباتی را با مهار 5-لیپواکسیژناز عالی، به‌ویژه ترکیباتی که در طرح 26 گزارش شده‌اند، ارائه می‌کند که در مقایسه با اسید کافئیک فعالیت افزایش یافته‌ای را نشان می‌دهند.

آمیدها به عنوان مشتقات زیست فعال اسید کافئیک انتخاب شده اند: چندین آلکیل و آریل آمین برای تهیه مشتقات آنتی اکسیدانی اسید کافئیک استفاده شد [303]. آنیلیدهای اسیدهای کافئیک به عنوان مهارکننده های پراکسیداسیون لیپیدی کارآمد هستند.

از آنجایی که برخی از پلی‌فنل‌های مشتق شده از گیاه دارای اثرات ضد ویروسی علیه ویروس آنفولانزا هستند و پروتئین نورآمینیداز سطح ویروس را مهار می‌کنند، کتابخانه‌ای از ترکیبات مبتنی بر اسید کافئیک ساخته شد که آمیدهای جایگزین متفاوتی را تشکیل می‌دهند [304]. آمیدها فعالیت متوسطی روی نورآمینیدازها ارائه کردند و ترکیبی که در شکل 7 نشان داده شده امیدوارکننده‌ترین ترکیب است.

آمیدها از اسید کافئیک و آمین تاکرین هتروآروماتیک با فاصله‌دهنده‌های آلکیل با طول‌های مختلف تهیه شدند (طرح 27) [305]. تمام مشتقات تاکرین دارای کارایی آنتی اکسیدانی بسیار بیشتری نسبت به اسید کافئیک هستند. به طور خاص، ترکیبی با کلینکر a3 و یک اتم کلر در حلقه معطر، انتخابی‌تر بود، زیرا دارای یک اثر محافظت کننده عصبی قوی بود و تجمع آمیلوئید را مهار می‌کرد. این خواص، آمید را به کاندیدای خوبی برای توسعه ابزارهای درمانی مفید در درمان بیماری آلزایمر تبدیل می کند.

تعدادی از آسیل هیدرازیدهای اسید کافئیک تهیه و برای فعالیت های ضد التهابی، ضد درد و زخم زایی مورد بررسی قرار گرفتند [306]. اسید کافئیک در موقعیت 5 حلقه معطر 307 ترت بوتیله شد. هر دو اسید کافئیک کافئیک و تی بوتیله ظرفیت آنتی اکسیدانی قوی در طول پراکسیداسیون اسکوالن تحت تابش مستقیم UVA نشان دادند، اما تنها مورد دوم می تواند تولید گونه های اکسیژن فعال را کاهش دهد.

4.2. اسید فرولیک

اسید فرولیک (4-هیدروکسی-3-متوکسی سینامیک اسید) یک ترکیب آنتی اکسیدانی موثر است که معمولاً در دانه‌ها، برگ‌ها و همچنین در دیواره‌های سلولی گیاهان یافت می‌شود. چندین مشتقات اسید فرولیک اخیراً در مناطق مختلف کشف شده است. لیپازهای Candida Antarctica (Novozyme 435)، Candida rugosa، Chromobacterium viscosum و Pseudomonas sp. برای کاتالیز ترانس استریفیکاسیون وینیل فرولات با استروئیدهای هیدروکسیل و آربوتین [308] (طرح 28) استفاده شد. آربوتین فرولات 19 درصد فعالیت ضد رادیکالی بالاتری نسبت به اسید فرولیک دارد.

سایر واکنش‌های استریفیکاسیون آنزیمی، سنتز اتیل فرولات را از فرولیک اسید و اتانول، با استفاده از Novozym 435 به‌عنوان کاتالیزور زیستی، که می‌توانست هشت بار قبل از از دست دادن فعالیت قابل توجه مورد استفاده مجدد قرار گیرد، امکان‌پذیر می‌سازد [309]. آماده سازی کاتالیز شده با لیپاز از مونو و دی استرهای اسید فرولیک گزارش شد 310]. در واقع، بهره برداری از ظرفیت آنتی اکسیدانی اسید فرولیک به دلیل حلالیت کمیاب آن در محیط های آبگریز مانند چربی ها و روغن ها محدود شده است. یک استراتژی برای به حداکثر رساندن مزایای درمانی تبدیل اسید به استرها است [31l] (طرح 29). پس از تهیه، استرها برای پتانسیل آنتی اکسیدانی آزمایشگاهی مورد بررسی قرار گرفتند. علاوه بر این، اتصال مولکولی نشان داد که استرهای فرولیک پروتئین‌های هدف را در سرطان سینه و استرس اکسیداتیو مهار می‌کنند.

آلکیل استرها و آمیدهای اسید فرولیک تهیه و از نظر فعالیت ضد سرطانی مورد ارزیابی قرار گرفتند [312]. به گفته نویسندگان، تمام آمیدهای سنتز شده فعالیت سیتوتوکسیک خوبی از خود نشان دادند که این ویژگی به چربی دوستی نسبت داده می شود. چندین آمید از اسیدهای فرولیک جایگزین نیز از O-acetyl feruloyl کلرید با آمین ها تهیه شد [313]. بسیاری از آمیدها افزایش قابل توجهی در آزادسازی انسولین از سلول های پانکراس موش نشان دادند.

تعدادی آمید از اسید فرولیک و سایر اسیدهای فنولیک (طرح 30) با هدف ارزیابی فعالیت آنتی اکسیدانی آنها تهیه شد [314]. نتایج چهار آزمایش مختلف آزمایشگاهی نشان‌دهنده فعالیت آنتی‌اکسیدانی بسیار بالا بود، به‌ویژه زمانی که گروه‌های OH یا -OMe در آمید وجود داشتند.

چندین آمید و آمید فرولیک اسید از 3-(4-اتوکسی-3-هیدروکسی) فنیل پروپانوئید اسید مربوطه سنتز شد و برای فعالیت ضد ویروسی و حشره‌کشی در برابر ویروس موزاییک تنباکو آزمایش شد[315]. اکثر آمیدهای مورد بررسی نه تنها فعالیت ضد ویروسی خوبی را ارائه می‌کنند، بلکه از عفونت ویروسی گیاه جلوگیری می‌کنند، بلکه کارایی حشره‌کشی را نیز در برابر ناقلان حشره نشان می‌دهند، بنابراین به جلوگیری از انتشار ویروس در محصولات کمک می‌کنند (شکل 8).

آمیدهای اسید فرولیک هیدروژنه،3-(4-هیدروکسی-3-اتوکسی) فنیل پروپانوئید اسید، سنتز شدند (طرح 31) [316]. برخی از آنها محافظت و فعالیت درمانی عالی در برابر ویروس موزاییک تنباکو نشان دادند.

گروه‌های فرولوئیل و فن‌تیل برای سنتز استر فن‌تیل ترانس-3-({{1}هیدروکسی-3-متوکسی فنیل)اکریلات و آمید ترانس-3-({{4}هیدروکسی{4}) ترکیب شدند. {5}}متوکسی فنیل)-N-فناتیل آکریل آمید [317]. فن اتیل استر و آمیدها از نظر زیست فعالی به عنوان عوامل ضد سرطان مورد مطالعه قرار گرفتند که موثرتر از ترکیب اصلی [318] بود.

بسیاری از آمیدهای دیگر فرولیک اسید تحت شرایط بدون حلال توسط واکنش تراکم به کمک MW تهیه شدند [319]. بیست و یک آمید در شرایط آزمایشگاهی فعالیت ضد سرطانی قابل توجهی را نشان دادند، 9 مورد در شرایط آزمایشگاهی فعالیت مهار رادیکال‌های آزاد بالاتر از اسید فرولیک را نشان دادند.

هگزیل کافئات و فرولات، و همچنین کافئوول هگزیل آمید و فرولوول هگزیل آمید، در رده های سلولی سرطان سینه انسان آزمایش شدند [320]. متفاوت از ترکیبات اصلی، ترکیبات جدید از تکثیر سلولی جلوگیری می کنند و باعث تغییرات چرخه سلولی و مرگ سلولی می شوند.

بیست و هفت مشتقات فرولیک اسید، با هالوژن-استانیلید به عنوان قسمت جدید تشخیص سطح، با هدف به دست آوردن ترکیباتی که قادر به عمل به عنوان مهارکننده های هیستون دی استیلاز هستند، تهیه شدند. دسته اخیر از ترکیبات برای درمان سرطان مهم بود [321]. ترکیبات سنتز شده در انتهای طرح 32 فعالیت های مهاری آنزیمی قابل توجهی را نشان دادند.

شایان ذکر است، مشتق ژرانیله‌شده فرولیک اسید، 3-(4O-geranyloxy-3-متوکسی فنیل)-2-پروپنوات به‌عنوان یک عامل بازدارنده بر روی کانون‌های نابجای کریپت، فعالیت بیشتری نسبت به اسید فرولیک والد دارد و باعث کاهش می‌شود. بروز آدنوکارسینوم در روده بزرگ [322].

4.3. متفرقه

متیل، اتیل، پروپیل، و استرهای بوتیل سیناپیک اسید (4-هیدروکسی-3،5-دی متوکسی سینامیک اسید، یک ترکیب طبیعی زیست فعال موجود در میوه‌ها، سبزیجات و گیاهان دارویی) با استریفیکاسیون کاتالیز شده با اسید الکل ها، تقریباً همان فعالیت آنتی اکسیدانی را نشان داد که کمی کمتر از اسید سیناپیک است [323]. با این حال، آنها مزیت چربی دوستی بالاتری دارند که برای آنتی اکسیدان هایی که به عنوان محافظ غشاء در داخل بدن طراحی شده اند، ارزشمند است.

آلکیل استرهای اسیدهای پروتوکاتکوئیک و گالیک (به ترتیب 3،4-دی هیدروکسی بنزوئیک اسید و 3،4،{4}}تری هیدروکسی بنزوئیک اسید)، تهیه شده در واکنش اسید با آلکانول های مختلف در حضور DCC، باعث مهار آن شدند. دیمریزاسیون پروتئاز HIV-1 [324]، با کارایی بسته به طول زنجیره آلکیل. در واقع، هیچ بازداری با زنجیره های آلکیل با کمتر از هشت اتم کربن مشاهده نشد. اسید پروتوکاتچوئیک و استرهای اتیل و هپتیل آن برای فعالیت محافظت کننده از نور مورد بررسی قرار گرفتند [325]. محافظت از نور و فعالیت ضد پیری با استرها بیشتر از اسید والد بود، احتمالاً به دلیل چربی دوستی بالاتر آنها. متأسفانه سمیت سلولی نیز افزایش یافت.

استرهای آلکیل اسید گالیک توسط استریفیکاسیون کلاسیک فیشر، از اسید و الکل در یک محیط اسیدی تهیه شدند [326]. علاوه بر خواص ضد سرطانی، ضد ویروسی و ضد میکروبی، آنها قادر به حذف و کاهش تشکیل گونه های اکسیژن فعال هستند. علاوه بر این، استرهای اسید گالیک مهارکننده های بالقوه متاستاز هستند [327]. پروپیل استر اسید گالیک به آسیل هیدرازید تبدیل شد که پس از واکنش با چالکون مناسب، به مشتقات پیرازول اسید گالیک تبدیل شد [328]. این ترکیبات از نظر فعالیت ضد التهابی مورد بررسی قرار گرفتند که در برخی موارد نتایج خوبی به همراه داشت.

هیدرازون های سیرنگیک جدید از آلدئید مربوط به سیرینگیک اسید (4-هیدروکسی-3،5-دی متوکسی بنزوئیک اسید) و هیدرازین های جایگزین (با گروه های الکترون گیر یا جذب الکترون)[329] در مقابل کارآمد بودند. استرس اکسیداتیو