قسمت سوم: فعالیت ضد سرطانی چالکون های طبیعی و مصنوعی

برای آموزش قسمت 1 روی لینک کلیک کنید:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

برای آموزش قسمت 2 روی لینک کلیک کنید:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

برای اطلاعات بیشتر تماس بگیریدtina.xiang@wecistanche.com

4. مشتقات مصنوعی چالکون ها با خواص ضد سرطانی

فعالیت های ضد سرطانیاستفاده از چالکون های طبیعی منجر به افزایش علاقه به شناسایی چالکون های مصنوعی جدید با خواص ضد سرطانی شده است. هدف برای سنتز کالکون‌های فعال بیولوژیکی جدید، شناسایی ترکیباتی با خواص فیزیکی و شیمیایی و بیولوژیکی برتر است. برای به دست آوردن کالکون هایی با خواص ضد سرطانی برتر، از سه روش مدولاسیون کالکون های طبیعی استفاده شد: (1) تعدیل دو باقی مانده معطر (آلدئید و استوفنون) چالکون ها؛ (2) جایگزینی باقی مانده های معطر با باقی مانده های هتروآروماتیک. و (3) به دست آوردن هیبرید از طریق کونژوگه با مولکول های دیگر باضد تومورخواص جانشین های مختلف بر روی دو باقی مانده معطر کالکون ها، بسته به موقعیت آنها، برضد سرطانظرفیت با تداخل با اهداف بیولوژیکی مختلف [158]. مشخص شده است که خواص بیولوژیکی کالکن ها به حضور و تعداد گروه های هیدروکسی و متوکسی در دو زیر واحد معطر بستگی دارد. به عنوان مثال، کالکون‌هایی با سه گروه متوکسی در مولکول در موقعیت‌های 3، 4 و 5 استوفنون، فعالیت انتقال P-گلیکوپروتئین را مهار می‌کنند و از شروع مقاومت در برابر درمان جلوگیری می‌کنند [155,159].

برای اطلاعات بیشتر در مورد محصولات اینجا را کلیک کنید

4.1.XN مشتقات آسیل

با شروع از این ایده که استری شدن ازفلاونوئیدهاروشی برای اصلاح خصوصیات آبگریز ترکیبات است، مجموعه ای از مشتقات تک و دی استیله XN (ترکیبات 14-20، جداول S1 و S2) توسط Zolnierczyk و همکاران سنتز شدند. فعالیت ضد تکثیر XN و مشتقات آن در شرایط آزمایشگاهی بر روی رده‌های سلولی HT{4}} آزمایش شد. سه ترکیب از این سری (ترکیبات 14-16) فعالیت‌های زیستی شبیه XN را نشان دادند و چهار ترکیب آزمایش‌شده (ترکیبات 17-20) زیست‌فعالیت‌های پایین‌تری داشتند. از سری به‌دست‌آمده، هیچ ترکیبی فعالیتی بالاتر از XN نداشت [215].

سری دیگری از مشتقات XN با چرخه کردن گروه پرنیل از ساختار آن به دست آمد. بنابراین، یک سری از شش مشتق حلقوی از چالکون ها (جدول S1 و S2، ترکیبات 21-26) توسط Poplonski و همکاران به دست آمد. فعالیت ضد تکثیری ترکیبات به‌دست‌آمده بر روی سه رده سلولی انسانی (MCF{3}}، PC{4}} و HT-27) ارزیابی شد. قدرت مشتقات XN با روش SRB ارزیابی شد. همه ترکیبات به‌دست‌آمده دارای زیست فعالی متوسط/افزایشی بودند که آسیب‌پذیرترین رده سلولی MCF{6}} بود. ترکیبات 21 و 23 ((E){9}}({10}}هیدروکسی-7-متوکسی-2،2-دی متیل-2H-کرومن{16}} yl)-3-(4-هیدروکسی فنیل)پروپ-2-en-1-وان و (E)-1-(5-هیدروکسی-7-متوکسی -2،2-dimethylchroman-8-yl)-3-(4-hydroxy phenyl) prop-2-en-1-one) بهترین ها را نشان داد فعالیت در خطوط رایانه شخصی{31}}، عملکرد آنها با فعالیت استاندارد (سیس-پلاتین) [216] قابل مقایسه است.

4.2. Chalcone Derioatioes حاوی بخش دیاریل اتر

وانگ و همکاران مشتقات کالکون را با باقیمانده دی آریل اتر (جدول S1 و S2، ترکیبات 27-42) در مولکول سنتز کرد و فعالیت ضد تکثیری آنها را در سه رده سلولی (MCF-7، HepG2 و HCT116) ارزیابی کرد. نتایج نشان می‌دهد که اکثر ترکیبات دارای فعالیت متوسط/خوب در سه رده سلولی با IC50 بین 3.44±0.19 و 8.89±0.42μM هستند. از سری به‌دست‌آمده، ترکیب جایگزین شده با 4-متوکسی روی آلدئید (جدول S1 و S2، ترکیب 28) فعال‌ترین ترکیب است (IC{19}}.44±0.19، 4.64±0.23، and6.31±0.27uMon MCF-7، HepG2، و HCT116، به ترتیب). جایگزینی 4-گروه متوکسی با 4-دیالکیلامینو (جدول S1 و S2، ترکیب 29) منجر به کاهش قابل توجهی در عدم فعالیت شد. این ترکیب یک بازدارنده قوی پلیمریزاسیون توبولین با مکانیزمی شبیه به کلشیسین است. علاوه بر این، 4-متوکسی‌کالکون (ترکیب 28) با افزایش درصد سلول‌ها در فاز G2/M دارای خواص ضد تکثیری بر روی سلول‌های MCF{42}} است. علاوه بر این، چالکون باعث القای آپوپتوز سلول‌های MCF{44}} می‌شود که با روش Annexin V-FITC/PI تعیین می‌شود. مطالعات Docking انرژی های اتصال -8.0 kcal/mol را برای اتصال ترکیب توبولین 28 نشان می دهد، که در جیب آن یک ترکیب Y شکل می گیرد. گروه های متوکسی و تری متوکسی فنیل ترکیبات پیوندهای آبگریز قوی با باقی مانده های Ala180، Cys241، Leu248، Ala250، Leu255، Ala316، Val318 و Ala354 تشکیل می دهند. علاوه بر این، گروه فنیل ترکیبات یک برهمکنش کاتیونی با باقیمانده Lys254 تشکیل می دهد. علاوه بر این، این ترکیب دو پیوند هیدروژنی با باقی مانده های Asn101 و Ser178 تشکیل می دهد. این فعل و انفعالات لنگر انداختن ترکیب 28 به محل اتصال توبولین را تسهیل می کند [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes حاوی یک بخش سولفونامید

مشتقات غیراشباع سولفونامید (جدول S1 و S2، ترکیبات 43-54) بدست آمد و توسط Castano و همکارانش از نظر فیزیکوشیمیایی مشخص شد. از مجموعه ای از ترکیبات، ترکیبات 43،44، 45 و 50 دارای اثر سیتوتوکسیک در 10 میکرومولار بودند. همه مولکول‌های هیبریدی روی خط سلولی HTC-116 (-78.33-44.62%) و U251 (یک خط سلولی گلیوبلاستوما،-4 فعال بودند.{15}} .40 درصد). ترکیبات 44 و 50 در اکثر خطوط سلولی (IC{19}}) فعال‌ترین بودند.57-12.4 میکرومولار برای ترکیب 44 و 1.56-40.1 میکرومولار برای ترکیب 37). Chalcone 44 بهترین فعالیت را روی رده های سلولی لوسمیک K562 (IC{29}}.57 میکرومولار) داشت. این ترکیب همچنین توانایی خوبی در مهار خطوط HCT (IC{32}}.36 uM، خطوط ملانوم LOX IMVI （IC{34}}.28 میکرومولار) و MCF{36} داشت. （IC50 =1.30μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

ترکیباتی که دارای دو زیرواحد کالکن در مولکول هستند، بیس کالکون نامیده می شوند. برخی از بیس کالکون ها عوامل سیتوتوکسیک روی رده های سلولی مختلف انسان هستند (A549، DU145، KB (یک رده سلولی تومور سازنده کراتین)، HeLa، و KB-VN). بیس کالکون ها با باقیمانده بی فنیل در مولکول روی رده های سلولی MCF-7، MDA-MB 231، HeLa و HEK{10}} (کلیه جنینی انسان) فعال هستند. با شروع از این محل، یک سری از هشت بیس کالکون (جدول S1 و S2، ترکیبات 55-62) سنتز شد که فعالیت ضد سرطانی آنها بر روی رده‌های سلولی MCF-7 و Caco2 با روش MTT ارزیابی شد. تمام ترکیبات این سری فعالیت سیس پلاتین برتر روی رده های سلولی آزمایش شده داشتند. بیس کالکون جایگزین شده با دو گروه فلوئورو در موقعیت های 2 و 5 (ترکیب 61) بهترین مقادیر IC50 را در رده های سلولی MCF-7 (1.9 میکرومولار) داشت که نشان دهنده فعالیت تقریباً سه برابر بهتر از سایر ترکیبات است. از سریال تغییرات مورفولوژیکی تعیین‌شده روی سلول‌های MCF{27}} در ۲۴ ساعت توسط بیس‌کالکون، کاهش قابل‌توجهی در سطح تلاقی سلولی در مقایسه با سایر ترکیبات نشان می‌دهد. برای رده های سلولی Caco2، نتایج مشابه نتایج برای MCF{31}} بود. علاوه بر این، ترکیبات 61 و 62 بیشترین سمیت را روی رده های سلولی داشتند و ترکیبات 58 و 59 کمترین فعالیت را داشتند [140].

4.5. چالکون با نیتروژن در مولکول

آمینوکالکون ها دارای اثرات سیتوتوکسیک قوی هستند. به عنوان مثال،2-آمینو کالکون‌ها با باقیمانده متیلن دیوکسی در مولکول، فعالیت بسیار خوبی بر روی رده‌های سلولی کارسینوم سلول سنگفرشی نازوفارنکس انسان (KB-VIN) نشان می‌دهند. علاوه بر این، مطالعه دیگری نشان می‌دهد که 2-آمینو کالکون‌های جایگزین روی آلدئید دارای اثرات پیش آپوپتوز روی 20 نشانگر آپوپتوز هستند [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-آمینو (ترکیب 77). همچنین مشاهده شد که ادغام یک گروه نیترو در موقعیت 4 آلدهید (ترکیبات 66، 72 و 78) باعث کاهش عدم فعالیت می شود [220].

مجموعه‌ای از آمینو چالکون‌ها و نیتروکالکون‌ها به منظور بررسی سمیت سلولی آنها به‌دست آمد. فعالیت با روش MTT بر روی رده های سلولی ملانوما تعیین شد. در مقایسه با نیتروکالکون ها، آمینو چالکون ها (جدول S1 و S2، ترکیبات 81-91) دارای مزیت افزایش حلالیت در محیط های بیولوژیکی هستند. مشخص شد که جایگزینی کالکن ها با یک گروه آمینه مطلوب است، فعالیت این ترکیبات نسبت به نیتروکالکون ها برتر است. مقادیر IC50 نشان داد که وجود یک گروه آمینه روی آلدئید باعث افزایش سمیت سلولی و ترکیبات گروه آمینه روی استوفنون فعالیت ضعیف‌تری می‌شود. به عنوان مثال، ترکیب 87 (که در آن گروه آمینه روی باقیمانده آلدهید است) سمیت سلولی بالاتری نسبت به ترکیب 86 دارد (که در آن گروه آمینه روی باقی مانده استوفنون قرار دارد). علاوه بر این، تعداد گروه‌های متوکسی روی استوفنون، قدرت بازدارندگی این ترکیبات را تعیین می‌کند. داده‌های به‌دست‌آمده نشان می‌دهد که آمینو چالکون‌های جایگزین شده با دو یا سه گروه متوکسی فعال‌تر هستند. در مورد کالکون هایی که با یک گروه آمینه در موقعیت 3 آلدهید (ترکیبات 87 و 90) جایگزین شده اند، سمیت سلولی در مقایسه با ترکیبات جایگزین آمینه در موقعیت 4 (ترکیبات 88 و 89) بیشتر است. از چالکون‌های به‌دست‌آمده، ترکیب 87 (با یک گروه آمینه در موقعیت 3 استوفنون و با چهار گروه متوکسی) بهترین فعالیت را داشت [221].

وانگ و همکاران مجموعه‌ای از آمینو کالکون‌ها (ترکیبات {0}}، جداول S1 و S2) را به‌دست آوردند که از نظر فعالیت ضد سرطانی روی رده‌های سلولی (HTC116 و HepG2) با روش MTT مورد ارزیابی قرار گرفتند. همه ترکیبات دارای ظرفیت سیتوتوکسیک خوب/متوسط ​​بودند. ترکیب نیتروژن جایگزین نشده (ترکیب 92) بهترین فعالیت را داشت (IC{6}}.28 ± 0. 06 برای HCT116 و 0}.19 ± 0.04 برای HepG2). جایگزینی آمین با گروه های آلکیل (ترکیبات 93،94،96، و 98) باعث کاهش قابل توجهی در فعالیت ضد تکثیری شد. کاهش قابل توجهی در فعالیت روی آمینو کالکون با دو باقی مانده 4-(ترت بوتیل) بنزیل (ترکیب 99) مشاهده شد. نتایج به‌دست‌آمده از ارزیابی آزمایشگاهی ظرفیت مهار توبولین برای ترکیب 92 نشان می‌دهد که هدف مولکولی آن توبولین است، مقدار IC50 برای آمینو کالکون 7.1 میکرومولار و برای کلشی‌سین 9.0 میکرومولار است. همچنین مشاهده شد که آمینو کالکون (ترکیب 92) توانایی افزایش نسبت سلول ها در فاز G2/M و مسدود کردن چرخه سلولی را دارد. مطالعات داکینگ برای ترکیب 92 نشان می دهد که به محل اتصال کلشی سین در توبولین متصل می شود. آمینو کالکون یک ترکیب "L شکل" در جیب توبولین می گیرد. گروه 4-متوکسینفتیل آمینو کالکون در حفره آبگریز قرار دارد و توسط باقیمانده‌های Cys241، Leu248، Ala250، Leu255، le318، و Ala354 احاطه شده است، که با آن یک پیوند آبگریز قوی تشکیل می‌دهد [222].

اصلاح گروه آمینه در ساختار آمینو کالکون هر بار افزایش فعالیت ضد سرطانی ترکیبات را تعیین می کند [223]. با شروع از این فرض، ما یک مطالعه ادبی در مورد فعالیت ضد توموری برخی از چالکون‌های هتروسیکلیک با نیتروژن در مولکول (آزول‌ها) انجام دادیم.

4.5.1. آزول ها

آزول ها (ایمیدازول، اگزازول، پیرازول، تترازول، تیازول، 1،2،3-تریازول، و 1،2،4-تریازول، شکل 8) مهمترین دسته از هتروسیکل های نیتروژن را تشکیل می دهند. آزول ها فارماکوفورهای مهمی برای شناسایی عوامل ضد سرطانی جدید هستند. برخی از مشتقات آزول (سیکاتریز، کربوکسی آمیدوتریازول و AZD8835) به صورت بالینی یا در آزمایشات بالینی برای درمان سرطان های مختلف استفاده می شوند. هیبریداسیون کالکن ها با آزول ها به عنوان یک راه مهم برای شناسایی عوامل ضد سرطانی جدید در نظر گرفته می شود [162].

4.5.2. ایمیدازول

ایمیدازول (شکل 8)، یک هتروسیکل پنج اتمی، به دلیل وجود دو اتم نیتروژن دارای قطبیت افزایش یافته است. این سیستم دارای ویژگی آمفوتریک است (می تواند دارای خواص بازی یا اسیدی باشد). ایمیدازول در بسیاری از ترکیبات فعال بیولوژیکی با خواص ضد سرطانی وجود دارد [224,225]. مشتقات بنزیمیدازول جایگزین شده مختلف بر روی رده های سلولی آدنوکارسینوم پستان، کارسینوم کبدی انسان و کارسینوم کولون انسانی فعال هستند [226].

4.6. ایدازول چالکون دریواتیکس

Oskuei و همکاران، ایمیدازولکالکن ها (جدول S1 و S2، ترکیبات 104-121) را برای ارزیابی توانایی آنها در مهار توبولین به دست آوردند. فعالیت ضد تکثیری ترکیبات روی چهار رده سلولی سرطانی مختلف (A549، MCF{4}}، MCF{5}}/MX (یک رده سلولی سرطان سینه انسانی مقاوم به میتوکسانترون) و HepG2 مورد ارزیابی قرار گرفت. بسیاری از ترکیبات سری به‌دست‌آمده فعالیت ضد تکثیری متوسط/بالا در غلظت‌های میکرومولار نشان دادند. به طور کلی، کالکون‌های ایمیدازول در رده‌های سلولی A549 سمیت سلولی بالاتری در مقایسه با سایر انواع سلولی آنالیز شده داشتند. ترکیب جایگزین شده با سه گروه متوکسی روی استوفنون (جدول S1 و S2، ترکیب 121) بهترین فعالیت را داشت، که می توان با حضور یک زیر واحد تری متوکسی فنیل به عنوان یک فارماکوفور مهم برای مهار کننده های قوی توبولین توضیح داد (به عنوان مثال، کومبرتاستاتین A4، شکل 7). افزایش سمیت سلولی theimidazolecalcone با باقی مانده تری متوکسی فنیل (ترکیب 121) به دلیل تعامل آن با توبولین بود. ترکیباتی که در آنها باقیمانده فنیل روی استوفنون با باقیمانده نفتیل (ترکیب 108، ترکیب 117) جایگزین شده بود، قدرت خوبی داشتند. این را می توان با توانایی این چالکون ها برای نفوذ به غشای سلولی به دلیل افزایش چربی دوستی توضیح داد. این ترکیبات برهمکنش های مطلوبی با مکان های فعال توبولین دارند. استفاده از روش پلیمریزاسیون توبولین نشان داد که کالکون های ایمیدازول به دست آمده، به روشی وابسته به غلظت، پلیمریزاسیون توبولین را به روشی مشابه کمبرتاستاتین A4 مهار می کنند. علاوه بر این، سمیت سلولی فعال ترین ترکیبات در این سری با محاصره چرخه سلولی در فاز G2/M و القای آپوپتوز سلولی در ارتباط بود. مطالعات داکینگ نشان داد که ایمیدازولکالکون با سه گروه متوکسی (ترکیب 121) روی استوفنون بهترین توانایی را برای اتصال به محل اتصال کلشیسین توبولین دارد. این ترکیب دارای دو برهمکنش از طریق پیوندهای هیدروژنی با باقیمانده های فعال کاتالیزوری (Ser178 و Ala316) و یک برهمکنش کاتیون II با Asn258 است. سایر برهمکنش های آبگریز بین ترکیب و باقی مانده های Glu183، Thr224، Lys254، Asn101، Val351، Lys352 و Leu248 مشاهده شد. فعل و انفعالات آبگریز و پیوندهای هیدروژنی ایجاد شده بین ترکیب و توبولین مسئول اثر مهاری آن هستند [227].

4.6.1. پیرازول

پیرازول (شکل 8) یک جزء مهم از هتروسیکل های پنج عضوی در مولکول ها است. دو اتم نیتروژن در موقعیت های مجاور قرار دارند. از این میان یکی پایه و یکی خنثی است. روش های متعددی برای به دست آوردن مشتقات پیرازول که از عناصر مهم شیمی دارویی هستند، شناسایی شده است. مطالعات نشان داده است که برخی از مشتقات پیرازول دارای خواص ضد سرطانی هستند. به عنوان مثال، پیرازول به عنوان یک فارماکوفور برای ترکیبات ضد سرطانی مانند روکسولیتینیب (سرطان خون)، اکسیتینیبکلیهسرطان)، و کریزوتینیب (سرطان ریه) [228-231].

4.6.2. مشتقات Pyrazole Chalcone

مجموعه ای از نه چالکون با یک پیرازول در مولکول (جدول S1 و S2، ترکیبات 122-130) به منظور ارزیابی پتانسیل ضد سرطانی آنها سنتز شد. سمیت سلولی در شرایط آزمایشگاهی بر روی رده های سلولی A549 با استفاده از روش MTT ارزیابی شد. ترکیب جایگزین شده با باقی مانده تری متوکسی فنیل روی استوفنون (ترکیب 124) فعال ترین ترکیب بود، پتانسیل ضد سرطانی آن در غلظت های ماکرومولکولی وجود دارد. نتایج به‌دست‌آمده مطابق با داده‌های ادبیات است که نشان‌دهنده فعالیت‌های دارویی پیرازول‌ها با باقیمانده تری‌متوکسی فنیل در مولکول (ضد سرطان، ضد سرطان) است.

خواص ضد تکثیر و ضد توبولین). برای ترکیبات به‌دست‌آمده، مطالعات اتصال، برهم‌کنش‌های اتصال بین Lys347، Lys356 و Glu354 را تخمین زدند. نتایج نشان‌دهنده وجود برهمکنش‌های اتصال قوی بین گروه متوکسی ترکیب با یک باقیمانده تری متوکسی فنیل روی استوفنون و اتم هیدروژن Lys356، بین اکسیژن کربونیل با اتم هیدروژن Lys356 و LYS347، و بین هیدروژن هیدروژن از بنزوپی است. اتم Lys4747 [232]. هاوش و همکاران مولکول های چالکون هیبریدی را با 1،{{1{29}}}}پیرازول سه جایگزین (جدول S1، ترکیبات 131-172) با یک هتروسیکل به دست آورد. فعالیت‌های زیستی مشتقات برای رده‌های سلولی HCT116، سلول‌های کبدی (Hub7) و MCF{15}} آنالیز شد. به طور کلی، ترکیباتی که دارای یک زیرواحد تیانیل در جایگاه سوم پیرازول (ترکیبات 131-138) بودند، دارای فعالیت ضد تکثیر بسیار خوبی بودند. ترکیبات با گروه‌های متوکسی در موقعیت‌های 3 و 4 یا 2 و 5 فنیل روی کالکون (ترکیبات 135,136,143,144,160 و 170) دارای مقادیر IC50 برابر با 0.{30}}.4 uM در Hub3, MCF,{{30} بودند. و سلول های HCT116. جایگزینی باقیمانده تینیل با بنزو [d][1,3]dioxo{37}}yl(ترکیبات 139-150) منجر به کاهش قابل توجهی در سمیت سلولی شد [233].

4.6.3. تترازول

تترازول، یک هتروسیکل دوگانه غیراشباع با پنج اتم، حاوی چهار اتم نیتروژن و یک اتم کربن است. مواد فعال بیولوژیکی با تترازول در مولکول باعث افزایش فراهمی زیستی می شوند و جایگزینی کربوکسیلیک اسید با تترازول باعث افزایش فراهمی زیستی و کاهش اثرات نامطلوب می شود. لتروزول مشتق از تترازول به صورت بالینی برای درمان سرطان پستان مقاوم به تاموکسیفن استفاده می شود [234].

مشتقات تترازول چالکون

منعم و همکاران یک سری کالکون تترازول به دست آورد (جدول S1 و S2، ترکیبات 173-179). برای ترکیبات به‌دست‌آمده، سمیت سلولی با روش MTT بر روی رده‌های سلولی HCT116، PC3 و MCF{5}} و روی Vero B (میمون سبز آفریقایی) ارزیابی شد.کلیه ها). نتایج با سیس پلاتین و 5-فلوراوراسیل مقایسه شد. بسیاری از ترکیبات به‌دست‌آمده فعالیتی بالاتر از استانداردهای رده‌های سلولی HCT-116 و PC-3 داشتند. چرخه شدن کالکن ها به پیرازولین های مربوطه منجر به کاهش فعالیت شد [235].

4.6.4. تیازول

تیازول، هتروسیکل مشتق شده از تیوسمی کاربازید، در ترکیباتی با خواص ضد انگلی، ضد قارچی و ضد تکثیر وجود دارد. ترکیبات با 1،{1}}تریازول جایگزین شده در موقعیت های 2 و 4، فارماکوفورهای عوامل تومور با فعالیت قابل توجه هستند. مشتقات تیازول دارای خواص ضد تکثیری هستند که با مهار متالوپروتئازها، برخی کینازها و پروتئین های خانواده Bdl2 مرتبط است [236]. دو هترواتم (نیتروژن و گوگرد) دارای جفت الکترونی هستند که توانایی تشکیل پیوند هیدروژنی با باقیمانده‌های اسید آمینه پروتئین‌های گیرنده را دارند. این فعل و انفعالات مسئول عمل آپوپتوز ترکیبات تیازول بر روی سلول های سرطانی هستند. هتروسیکل یک فارماکوفور برای عوامل ضد سرطانی مانند اپوتیلون ها، ایکسابپیلون، بلئومایسین، تیازوفورین، داساتینیب و kud773 است[237].

مشتقات تیازول چالکون

فرغالی و همکاران چالکون های تیازول را به دست آوردند (جدول S1 و S2، ترکیبات 173-178). فعالیت ضد تکثیری ترکیبات به‌دست‌آمده بر روی سه رده سلولی (HepG2، A549 و MCF-7) تعیین شد. ترکیب 178 {10}}متیل-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en{14}}1) دارای فعالیت ضد سرطانی برتر نسبت به دوکسوروبیسین و طیف وسیعی از فعالیت‌ها بود. چالکون دارای IC{15}}.56، 1.39، و 1.97 میکرومولار در خطوط HepG2، A549 و MCF{23}} است که مقادیر آن نیمی از مقادیر دوکسوروبیسین （IC{24}} است. 54،3.19، و 4.39 میکرومولار، به ترتیب). سطح فعالیت متوسط. برای ارزیابی گزینش پذیری بین تومور و سلول های نرمال، سه چالکون با پتانسیل سیتوتوکسیک بسیار خوب بر روی رده سلولی غیرسرطانی ریه WI آزمایش شدند. مقادیر IC50 بالا (93.{37}}) 0.36 میکرومولار) سمیت سلولی انتخابی را در سلول های بدخیم ریه نشان داد مشخص شد که ایمن ترین چالکون جایگزینی با 4-متوکسی فنیل (ترکیب 173) شده است. این چالکون سلول‌های HepG2، A549 و MCF{43}} را 88.04،98.8 و 69.72 برابر بیشتر از سلول‌های WI38 مهار می‌کند. این مشتق همچنین به طور قابل توجهی چرخه سلولی را در فاز G2/M مسدود کرد. چالکون محتوای DNA در فاز G2/M را 2.6 برابر افزایش داد و مقدار DNA را در فازهای G0/G1 و S در مقایسه با سلول‌های کنترل کاهش داد. علاوه بر این، این ترکیب باعث افزایش 14 برابری در درصد سلول‌های pre-G1 در مقایسه با گروه کنترل شد که نشان‌دهنده نقش احتمالی چالکون در آپوپتوز بود. ظرفیت آپوپتوزی ترکیب با روش Annexin V-FITC ارزیابی شد. درصد سلول های آپوپتوز به طور قابل توجهی افزایش یافت که نشان دهنده توانایی ترکیب در القای آپوپتوز است. مطالعات اتصال سه چالکون فعال نشان می‌دهد که آنها به ATP در محل اتصال CDK1 متصل می‌شوند، انرژی‌های اتصال -6.373، -5.857، و 5.519 هستند. این ترکیبات با ایجاد دو پیوند هیدروژنی بین گوگرد تیازول و بین گروه 2-آمینو متیل و Leu83 به اسید آمینه Leu83 متصل می‌شوند. علاوه بر این، دو کالکون توانایی تشکیل پیوند هیدروژنی دیگری با باقیمانده Glu81 آنزیم هدف در سطح گوگرد روی تیازول را دارند [238].

سوما و همکاران به دست آوردند و از نظر فیزیکوشیمیایی و بیولوژیکی ده چالکون را با یک باقیمانده تیازول-ایمیدازوپیریدین در مولکول مشخص کردند (جدول S1 و S2، ترکیبات 179-188). ترکیبات به‌دست‌آمده بر روی چهار رده سلولی (MCF{4}}، A549، DU-145 (یک رده سلولی سرطان پروستات) و MDA MB231 (یک رده سلولی سرطان پستان) آزمایش شدند. روشی که با آن فعالیت ضد سرطانی آزمایش شد، روش MTT و استاندارد مورد استفاده اتوپوزید بود. فعال ترین ترکیب از این سری دارای سه گروه متوکسی در موقعیت های 3، 4 و 5 استوفنون (ترکیب 180) بود. مقادیر IC5{{2{22}}}} ترکیب 18{{24} }} برای MCF-7، A549، DU-145، و MDA MB-231 0.18± {{30}}.094 میکرومولار بود، به ترتیب 0.071 ± 0.66 میکرومولار، 0.45 ± 1.03 میکرومولار و 0.082 ± 0.065 میکرومولار.

ترکیب با یک گروه متوکسی منفرد روی استوفنون (ترکیب 182) فعالیت ضد سرطانی بسیار کمتری داشت. از مطالعات SAR، مشاهده شد که وجود سه گروه متوکسی (اهداکننده الکترون) افزایش قابل توجهی در زیست فعالی را در مورد مشتقات تیازول-ایمیدازوپیریدین تعیین می‌کند. مطالعات اتصال بر روی سه هدف بالقوه انجام شد: پروتئین کیناز CLK1 (5X81)، EGFR (2J5F)، و توبولین (1SAO). نمرات به‌دست‌آمده نشان‌دهنده همبستگی بین فعالیت ترکیبات و عملکرد آنها بر روی CLK1 بود [239].

4.6.5.تریازول

تریازول یک ترکیب آلی هتروسیکلیک پنج اتمی است که شامل سه اتم نیتروژن و دو اتم کربن است. به دو شکل ایزومر، 1،2،3-تریازول و 1،24-تریازول [240] وجود دارد. هتروسیکل یک فارماکوفور مهم برای مولکول های دارای خواص ضد سرطانی، ضد HIV، ضد التهابی و ضد سل است. ترکیب 1،2،{12}}تریازول یک عنصر اساسی شیمی دارویی است زیرا توانایی تشکیل پیوندهای هیدروژنی با اهداف بیولوژیکی مهم را دارد [241]. ترکیب 1،2،{16}}تریازول همچنین بر لیپوفیلی، قطبیت و توانایی مولکول‌ها برای تشکیل پیوندهای هیدروژنی تأثیر می‌گذارد [242].

مشتقات تریازول چالکون

مطالعات از متون نشان می‌دهد که مولکول‌های هیبریدی 1،2،3-تریازول-کالکون فعالیت‌های ضد سرطانی قابل‌توجهی روی رده‌های سلولی SK-N-SH (IC{7}}.52 میکرومولار) با القای آپوپتوز دارند [243] . هیبریداسیون 1،2،{12}}حلقه تریازول با یک چالکون همچنین باعث مهار قابل توجهی از رشد سلول های سرطانی و القای آپوپتوز سلول های A549 وابسته به فعالیت کاسپاز 3 با IC{15}}.4 میکرومولار (ترکیب 189) شد. در مقایسه با IC پلاتین{19}}.3 میکرومولار【244】. گوراپو و همکاران 1،2،{24}}کالکون تریازول (جدول S1 و S2، ترکیبات 190-198) را سنتز کردند و سمیت سلولی آنها به صورت تجربی و در سیلیکو تعیین شد. رده های سلولی سرطانی که سمیت سلولی روی آنها تعیین شد MCF{28}}، HeLa و MDA MB231 بودند و روش مورد استفاده روش MTT بود. از 9 ترکیب آزمایش شده، مشتق تری آزول با کلر در موقعیت متا جانشین متصل به تری آزول و دو گروه متوکسی روی استوفنون (ترکیب 196) بهترین فعالیت را در تمام خطوط آزمایش شده نشان دادند (مثلاً IC5{34}} برای MCF{32}}.27 میکرومولار و 0.02 میکرومولار به ترتیب در 24 و 48 ساعت، نتایج به‌دست‌آمده برای این ترکیب با نتایج سیس-پلاتین قابل مقایسه است. کاهش در سلول های زنده با افزایش غلظت مشاهده شد. نتایج به‌کارگیری روش زنده‌مانی سلولی نشان داد که کالکون‌های تری‌آزول فراهمی زیستی خوراکی خوبی دارند. شباهت دارو با تعداد پیوندهای آزاد در حال چرخش و قوانین Lipinski، Veber، Eagan و Mugge تعیین شد. تمام ترکیبات این سری مشخصات فارماکوکینتیک خوبی داشتند و معیارهای داروها را برآورده می کردند. سری شامل فارماکوفورهایی بود که یک هسته تری آزول متصل به باقیمانده -OCH{41}} داشتند. ترکیباتی که دارای گروه های دهنده الکترون هستند، به ویژه، مولکول های جایگزین شده با کلر در موقعیت متا حلقه تری آزول و دو گروه متوکسی در موقعیت های متا و پارا استوفنون (ترکیب 150)، با کلر در موقعیت متا جایگزین روی تری آزول و یک هیدروکسی. گروه در موقعیت متا کالکون (ترکیب 194) یا متیل در موقعیت متا جانشین متصل به تری آزول و با دو باقیمانده متوکسی (ترکیب 193) فعال ترین عوامل سیتوتوکسیک از این سری بودند. یک حالت اتصال ممکن برای ترکیبات به دست آمده برای EGFR کیناز تعیین شد. مولکول ها محدوده ای بین -8.102 و -6.008 کیلوکالری در مول و مقادیر انرژی های اتصال بین -83}.05 و 43.696 کیلوکالری در مول داشتند. ترکیب با کلر در موقعیت متا جانشین متصل به تری آزول و یک گروه هیدروکسی در موقعیت متا کالکون (ترکیب 198) بالاترین امتیاز (-8.102 و -83}.05 کیلوکالری در مول) را نشان داد. این ترکیب یک برهمکنش پیوند هیدروژنی با Asp800، برهمکنش قوی I-II با Phe856 و Phe997 و یک برهمکنش کاتیون II با Lys745 ایجاد می کند. برای تمام ترکیبات این سری، فنیل متصل به تری آزول برهمکنش های II-II را با Phe856 تشکیل می دهد. گروه هیدروکسی فنولیک برهمکنش هایی را از طریق پیوندهای هیدروژنی با اسید آمینه Asp800 ایجاد می کند [245].

5. نتیجه گیری ها

سرطانیک بیماری است که توسط مکانیسم های زیادی ایجاد می شود و یک مشکل عمده بهداشت عمومی است. چالکون ها پیش ساز همه فلاونوئیدهای دیگر و بسیاری دیگر از ترکیبات هتروسیکلیک هستند. مزایای این ترکیبات مربوط به خواص بیولوژیکی متعدد آنها، عدم اثرات نامطلوب آنها، امکان به دست آوردن آسان آنها و امکان تشکیل ترکیبات فعال بیولوژیکی متعدد با تعدیل ساختار اساسی آنها است. علاوه بر این، چالکون ها نقطه شروعی برای شناسایی ترکیبات ضد سرطانی جدید هستند. چالکون های طبیعی و مصنوعی دارای خواص ضد توموری در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی هستند و همچنین در سرطان های مقاوم به دارو فعال هستند.

مکانیسم مهم فعالیت ضد تکثیر کالکون ها مهار توبولین و تداخل این ترکیبات با تجمع میکروتوبول ها است. جایگزینی کالکن ها با سه گروه متوکسی برای فعالیت ضد توبولین آنها مطلوب است، زیرا این ترکیبات ساختاری شبیه به کمبرتاستاتین A4 دارند. هیبریداسیون چالکون ها با فارماکوفورهای ضد سرطان برای فعالیت آنها مطلوب است. به عنوان مثال، ورود یک آزول به مولکول این ترکیبات منجر به افزایش قابل توجه خواص بیولوژیکی آنها شده است. این واقعیت را می توان با اتصال این ترکیبات و با تغییر مطلوب در پارامترهای چربی دوست در ارتباط است.

منابع

1. یانگ، ال. کشتی.؛ ژائو، جی. خو، جی. پنگ، دبلیو. ژانگ، جی. ژانگ، جی. وانگ، ایکس. دونگ، ز. چن، اف. و همکاران هدف قرار دادن مسیرهای سلول های بنیادی سرطانی برای درمان سرطان انتقال سیگنال هدف. آنجا 2020، 5، 1-35. [CrossRef]

2. پرسی، ای. دوران-فریگولا، م. دماغی، م. روش، دبلیو. آلوی، پی. کلیولند، جی. Gillies، R. Ruppin، E. تجزیه و تحلیل سیستم آسیب پذیری pH داخل سلولی برای درمان سرطان. نات. اشتراک. 2018، 9، 2997. [CrossRef]

3. واسان، ن. بازلگا، جی. Hyman, D. دیدگاهی در مورد مقاومت دارویی در سرطان. Nature 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. چنگ، ی. او، سی. وانگ، ام. ما، ایکس. مو، اف. یانگ، اس. هان، جی. Wei, X. تنظیم‌کننده‌های اپی ژنتیکی برای درمان سرطان: مکانیسم‌ها و پیشرفت‌ها در آزمایش‌های بالینی. انتقال سیگنال هدف. آنجا 2019، 4، 62. [CrossRef]

5. لو، ی. چان، YT; قهوهای مایل به زرد، HY; لی، اس. وانگ، ن. Feng, Y. تنظیم اپی ژنتیک در سرطان انسان: نقش بالقوه epi-دارو در درمان سرطان. مول. سرطان 2020، 19، 79. [CrossRef] [PubMed]

6. مامان، س. ویتز، I. تاریخچه کاوش سرطان در زمینه. نات. Rev. Cancer 2018, 18, 359-376. [CrossRef]

7. تفنگ، SY; لی، SWL; Sieow، JL; Wong، SC هدف قرار دادن سلول های ایمنی برای درمان سرطان. ردوکس بیول. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; پاول، جی. متابولیسم سلول های ایمنی در سرطان. نات. Rev. Cancer 2020, 20, 516-531. [CrossRef]

9. فارس، ج. فارس، م. خچفه، ح. صلحاب، ح. Fares, Y. اصول مولکولی متاستاز: یک علامت مشخص از سرطان که دوباره مورد بررسی قرار گرفت. انتقال سیگنال هدف. آنجا 2020، 5، 28. [CrossRef] [PubMed]

10. لیو، ای. نگوین، تی. راین، اس. کیم، جی. اسیدهای آمینه در سرطان. انقضا مول. پزشکی 2020، 52، 15-30. [CrossRef]

11. موراتا، م. التهاب و سرطان. محیط زیست بهداشت قبلی پزشکی 2018، 23، 50. [CrossRef]

12. ژانگ، اس. لی، تی. ژانگ، ال. وانگ، ایکس. دونگ، اچ. لی، ال. فو، دی. لی، ی. زی، X. لیو، اچ ام. و همکاران یک مشتق جدید کالکون S17 از طریق تنظیم بالا DR5 وابسته به ROS در سلول‌های سرطان معده آپوپتوز را القا می‌کند. علمی 2017، 7، 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; چوی، HW; اوه، HN; لی، MH; کیم، ای. یون، جی. چو، اس اس. پارک، اس ام؛ چو، YS; چای، جی. و همکاران Licochalcone D مستقیماً JAK2 را برای آپوپتوز القایی در کارسینوم سلول سنگفرشی دهان انسان هدف قرار می دهد. جی. سلول. فیزیول. 2019، 234، 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. یون، CW; کیم، اچ جی; لیم، جی اچ. لی، SH پروتئین شوک حرارتی: عوامل توسعه سرطان و اهداف درمانی در درمان ضد سرطان. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. براون، م. رشت، ال. استروبر، اس. وعده هدف قرار دادن ماکروفاژها در درمان سرطان. کلین سرطان Res. 2017، 23، 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. کارماکار، یو. آرایی، م. کویانو، تی. کویتایاکورن، تی. Ishibashi، M. Boesenberols IK، دیترپن های ایزوپیماران جدید از Boesenbergia pandurata با فعالیت غلبه بر مقاومت TRAIL. چهار وجهی لت. 2017، 58، 3838–3841. [CrossRef]

17. هائو، ی. ژانگ، سی. سان، ی. Xu, H. Licochalcone A از طریق تنظیم مسیر سیگنالینگ PI3K/AKT در کارسینوم سلول سنگفرشی دهان از تکثیر، مهاجرت و تهاجم سلولی جلوگیری می کند. OncoTargets Ther. 2019، 12، 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit، UM; بوداک، ی. Gürdere، MB; ارتورک، اف. ینسیلک، بی. تسلیمی، پ. گولچین، آی. سیلان، M. سنتز مشتقات کالکون ایمید و بررسی فعالیت های ضد سرطانی و ضد میکروبی آنها، پروفایل های مهار آنزیم های کربنیک انیدراز و استیل کولین استراز. قوس. فیزیول. بیوشیمی. 2018، 124، 61-68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; شارما، دی. کالیا، ک. تاکادا، R. ریزمحیط تومور نانودرمانی را برای درمان و تشخیص سرطان هدف قرار داده است: مروری. Acta Biomater. 2020، 101، 43-68. [CrossRef]

20. یان، ایکس. چی، م. لی، پی. ژان، ی. Shao, H. Apigenin در درمان سرطان: اثرات ضد سرطانی و مکانیسم های عمل. سلول بیوسی. 2017، 7، 50. [CrossRef]