آسیب شناسی، عوامل خطر، و آسیب اکسیداتیو مربوط به بیماری آلزایمر ناشی از دیابت نوع 2 و اثرات نجات دهنده آنتی اکسیدان قوی آنتوسیانین

برای اطلاعات بیشتر. مخاطبtina.xiang@wecistanche.com

آسیب شناسی و تخریب عصبی در دیابت نوع 2 (T2D-) با واسطهبیماری آلزایمر(AD) در چندین مطالعه گزارش شده است. علیرغم فقدان اطلاعات در مورد مکانیسم های اساسی دخیل در ایجاد AD با واسطه T2D، برخی از ویژگی های مشترک این دو بیماری مانند آتروفی مغز، کاهش متابولیسم گلوکز مغزی، و مقاومت به انسولین گزارش شده است. نشان داده شده است که مقاومت به انسولین، اختلال در سیگنال دهی انسولین و سیتوکین های التهابی سیستمیک با افزایش تجمع آمیلوئید بتا، هیپرفسفوریلاسیون تاو و التهاب عصبی کلی در پیشرفت آسیب شناسی AD نقش دارند. به طور مشابه، استرس اکسیداتیو، اختلال عملکرد میتوکندری، و تولید محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGEs) و گیرنده آنها (RAGE) در نتیجه هیپرگلیسمی مزمن ممکن است به عنوان پیوندهای حیاتی بین دیابت و AD عمل کنند. پلی فلاونوئید آنتوسیانین غذایی طبیعی حساسیت به انسولین را افزایش می‌دهد، مقاومت به انسولین را در سطح بافت‌های هدف کاهش می‌دهد، اکسیداسیون اسیدهای چرب آزاد را مهار می‌کند و آزادسازی سایتوکاین‌های التهابی محیطی را در افراد چاق (پیش دیابتی) که مسئول مقاومت به انسولین هستند، لغو می‌کند. ، سیستمیکالتهاب، متابولیسم مغز دیشومئوستاز، تجمع آمیلوئید بتا و پاسخ های التهابی عصبی. در این بررسی، ما نشان دادیم که چاقی ممکن است باعث ایجاد AD با واسطه T2D شود و پیشرفت‌های درمانی اخیر، به‌ویژه استفاده از آنتوسیانین، در برابر آسیب‌شناسی AD با واسطه T2D را ارزیابی کردیم. در مجموع، یافته‌های مطالعات کنونی ممکن است به روشن کردن رویکرد جدیدی برای پیشگیری و درمان AD ناشی از T2D با استفاده از پلی فلاونوئید آنتوسیانین کمک کند.

برای آشنایی با محصولات بیشتر اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

1.1. چاقی و دیابت نوع 2.

بیش از 40 درصد از جمعیت جهان اضافه وزن و چاق هستند که یکی از عوامل خطر مهم برای مقاومت به انسولین، التهاب محیطی و دیابت نوع 2 (T2D) است. بروز چاقی در جمعیت بزرگسال در ایالات متحده در حال افزایش است که به عادات سبک زندگی ناسالم مانند دریافت کالری بالا، ورزش ناکافی و سبک زندگی بی تحرک مربوط می شود [2]. تقریباً 69.2 درصد از شهروندان آمریکایی چاق یا دارای اضافه وزن هستند [3]. به طور نگران کننده ای، شیوع چاقی در بین جوانان به سرعت در حال افزایش است.

افراد دیابتی ممکن است در برابر دیابت مزمن نوع 2 (T2DM) و اختلالات قلبی عروقی (CVDs) آسیب پذیرتر باشند [4]. شواهد اخیر نشان می دهد که چاقی یک عامل خطر مهم برای T2D است.چاقیودیابتبه اشتراک گذاشتن مسیرهای مشابه فعال سازیالتهابیواسطه هایی که در مقاومت به انسولین و پاتوژنز T2D نقش دارند. پاتوژنز این اختلالات با تعداد و فنوتیپ ماکروفاژهای بافت چربی مرتبط است. یک سری شواهد قبلی نشان می‌دهد که ماکروفاژهای بافت چربی واسطه‌های پیش‌التهابی را آزاد می‌کنند تا به طور کلاسیک ماکروفاژهای MI را فعال کنند، که ممکن است به مقاومت به انسولین و دیابت کمک کند. در مقابل، بافت چربی افراد سالم حاوی ماکروفاژهای التهابی فنوتیپ M2 است.

هنگامی که سلول های چربی در بافت چربی پاره می شوند، معمولاً مقدار زیادی اسیدهای چرب آزاد (FFA) تولید می کنند. بافت‌های چربی محیطی همچنین به آزادسازی انواع سیتوکین‌ها معروف هستند. مانند TNF-، IL-1 و اینترلوکین-6. انتشار مقدار بیش از حد FFA در گردش خون باعث افزایش سطح FFA پلاسما در افراد چاق می شود و افزایش سطح FFA پلاسما از عملکرد ضد لیپولیتیک انسولین جلوگیری می کند که باعث افزایش بیشتر سطح FFA می شود. وجود مقدار زیادی از FFA ها در پلاسما نیز منجر به مقاومت محیطی به انسولین می شود [5-11]. اگرچه FFA ها در افزایش جرم سلول های بتا پانکراس و بهبود ترشح انسولین برای افزایش دسترسی به انسولین برای جذب گلوکز خون مشتق شده از غذاها و از طریق گلوکونئوژنز (فرایند متابولیک برای به دست آوردن گلوکز از منابع غیر کربوهیدراتی) نقش دارند، افزایش مزمن سطح FFA می‌تواند متابولیسم لیپید را مختل کند، باعث سمیت چربی، مقاومت به انسولین، کاهش عملکرد سلول‌های بتا و در نهایت T2D [12] شود (شکل 1).

1.2. دیابت نوع 2 و بیماری آلزایمر.

چندین مکانیسم اساسی در ایجاد T2D دخیل هستند. در یکی از این مکانیسم ها، افزایش ترشح FFAs توسط بافت چربی در افراد چاق باعث تولید مالون دی آلدئید پلاسما (MDA) می شود که محصول واکنشی پراکسیداسیون لیپیدی است. افزایش پراکسیداسیون لیپیدی متعاقباً باعث تولید سرامید لیپیدی سمی واسترس اکسیداتیو. افزایش پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از FFA ها همچنین باعث آزاد شدن پروستاگلاندین ها می شود. علاوه بر این، همانطور که قبلا ذکر شد، افزایش مزمن سطح FFA باعث مقاومت به انسولین و اختلال عملکرد سلول های بتا می شود. بنابراین، کاهش سطوح FFA پلاسما ممکن است یک هدف درمانی مهم در چاقی و T2D باشد [13]. AGE ها، که مایکوتوکسین نیز نامیده می شوند، گونه های اکسیژن فعال (ROS) را القا می کنند و باعث آزاد شدن سیتوکین های پیش التهابی می شوند و باعث فعال شدن پایدار ایمنی ذاتی، از طریق عوامل رونویسی مانند فاکتور هسته ای کاپا B(NF-xB) می شوند [14]. این پروستاگلاندین ها و سرامیدها سپس سلول های ایمنی را برای ترشح IL-1، TNF- و IL-6 فعال می کنند.

بافت چربی همچنین مسئول انتشار سیتوکین های پیش التهابی و برخی هورمون های دیگر است. افزایش ترشح سیتوکین های پیش التهابی می تواند منجر به ایجاد مقاومت به انسولین شود. استرس اکسیداتیو بالا باعث پراکسیداسیون لیپیدی و فعال شدن چندین مسیر سیگنالینگ التهابی می شود[15]، مانند مسیرهای کیناز N ترمینال c-Jun (JNK) و MAP کیناز، که منجر به دیابت و مرگ سلول های پانکراس می شود [16-18] . مطالعات تحقیقاتی گسترده نشان داده است که دیابت نقش مهمی در اجرای پاتولوژی بیماری آلزایمر (AD) دارد [19]. هر دو شرایط دارای ویژگی های پاتولوژیک زیادی هستند.

1.3. آنتوسیانین ها و اثرات آنها در برابر چاقی، دیابت و بیماری آلزایمر.

آنتوسیانین ها (کلمه ای یونانی از گل) گروهی از ترکیبات طبیعی هستند که به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته اند که به زیرگروه فلاونوئیدها تعلق دارند[20]. آنها ترکیبات محلول در آب هستند که به بسیاری از میوه ها و سبزیجات رنگ می دهند. رنگ آبی میوه ها و سبزیجات مختلف به دلیل وجود آنتوسیانین در آنها است. توانایی آنتوسیانین ها در تشکیل کاتیون های فلاویلیوم آنها را از سایر فلاونوئیدها متمایز می کند. در مجموع 27 آگلیکون و 700 آنتوسیانین بر اساس ساختار شیمیایی آنها طبقه بندی شده اند. آنتوسیانین ها به طور طبیعی در گیلاس، زغال اخته، توت فرنگی، انگور بنفش، تمشک، توت سیاه و شراب قرمز یافت می شوند[21]. مقدار و ترکیب آنتوسیانین ها در غذاهای مختلف متفاوت است و از 0.1 درصد تا 1 درصد متغیر است. غذاهایی که منابع غنی آنتوسیانین هستند عبارتند از زغال اخته، سویا سیاه، آلو سیاه، انگور و برنج سیاه. در میان انواع مختلف میوه ها، توت ها منبع غنی آنتوسیانین ها هستند (شکل 2).

آنتوسیانین‌ها اخیراً به دلیل نقش‌های درمانی قابل توجهی که در بیماری‌های مختلف، به ویژه بیماری‌های متابولیک و نورودژنراتیو دارند، مورد توجه زیادی قرار گرفته‌اند، زیرا غذاهای غنی از آنتوسیانین در طب سنتی مورد استفاده قرار گرفته‌اند. اگرچه این غذاها به طور گسترده برای مدیریت بیماری‌های مختلف مورد استفاده قرار گرفته‌اند، اما توجه کمی به فیتوکمیکال‌ها و رویکردهای مکانیکی مرتبط با آن‌ها شده است. مطالعات اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی قوی آنتوسیانین ها را در برابر بیماری های مختلف عصبی نشان داده اند. چندین عامل آب و هوایی (pH، نور و دما)، اکسیداسیون و آنزیمولیز می توانند بر سطوح آنتوسیانین تأثیر بگذارند. یافته های اخیر نشان داده است که آنتوسیانین ها در pH پایین، یعنی در شرایط اسیدی پایدار هستند. گزارش شده است که آنتوسیانین ها دارای فعالیت های ضد التهابی، آنتی اکسیدانی، ضد سرطانی و ضد دیابتی قوی هستند[20،{4}}]. اخیراً مصرف روزانه آنتوسیانین غذایی طبیعی برای پیشگیری از بیماری های مختلف و بهبود عملکرد سیستم ایمنی پیشنهاد شده است.

بیماری آلزایمر (AD) نوعی زوال عقل پیری است که ضایعات اصلی آن در قشر مغز است و یک بیماری دژنراتیو سیستم عصبی مرکزی با اختلال پیشرونده شناختی و اختلال حافظه به عنوان تظاهرات بالینی اصلی است. قشر مغز بیماران مبتلا به AD آتروفی می شود، حجم آن کاهش می یابد، شیارهای مغزی بزرگ می شوند و بطن بزرگ می شود. تجمع غیرطبیعی پروتئین تاو در سلول ها باعث ایجاد گره های عصبی فیبریلاری (NFT) می شود.

پس از آزمایش‌ها، مشخص شد که کل گلوکزیدهای گیاه سیستانش دسرتیکولا می‌تواند سطح یادگیری و حافظه موش‌های AD را بهبود بخشد، برخی تغییرات پاتولوژیک در بافت مغز را بهبود بخشد و میزان آپوپتوز سلول‌های مغز را کاهش دهد. فراساختار هیپوکامپ موش ها اثر محافظتی خوبی دارد و رابطه دوز-پاسخ است. حدس زده می شود که کل گلیکوزیدهای گیاه سیستانش دسرتیکولا ممکن است پیری را به تاخیر بیندازند و از زوال عقل پیری از طریق مکانیسم آنتی اکسیدانی جلوگیری کنند.

علاوه بر این، مطالعات طب سنتی چین نشان داده است کهعصاره سیستانچ دسرتیکولاپتانسیل تبدیل شدن به یک داروی AD را دارد. بالاترین محتوای اکیناکوزید، جزء اصلی ورباسکوزید، و جزء حاوی فن اتیلامین (PhG) در سیستانش دسرتیکولا ممکن است به داروی بهتری برای تسکین AD تبدیل شود.

گلیکوزیدهای موثر و با محتوای بالا استخراج شده از سیستانچ، اکیناکوزید، ورباسکوزید و غیره می توانند تولید پراکسیدهای لیپیدی را کاهش دهند، فعالیت SOD بافت مغز را بهبود بخشند، رادیکال های آزاد را از بین ببرند، از آپوپتوز سلول های مغزی جلوگیری کنند و محتوای استیل کولین ماده رسانای عصبی را افزایش دهند. ، از رسوب پروتئین بتا آمیلوئید در مغز جلوگیری می کند و ضد التهاب است. با هم برای جلوگیری از بیماری آلزایمر، در نتیجه از زوال حافظه و بهبود توانایی یادگیری جلوگیری می کنند.

2. رویکردهای روش شناختی

هدف این مقاله مروری خلاصه کردن یافته‌های مطالعات در مورد اثر متقابل T2D و AD و اثرات پیشگیرانه و درمانی گزارش شده آنتوسیانین‌ها است. انگیزه تهیه این مرور بر اساس مطالعات قبلی ما در مورد نقش آنتوسیانین‌ها در برابر بیماری‌های نورودژنراتیو مختلف (موش‌های تراریخته APP/PSEN{1}} و موش‌های تحت درمان با LPS) بود. در اینجا، ما برای مقالات تحقیقاتی بالقوه با تمرکز بر چاقی، دیابت و AD جستجو کردیم. علاوه بر این، برای شناسایی مطالعات در مورد نقش آنتوسیانین ها در چاقی، دیابت و AD، جستجوهایی را با استفاده از کلمات کلیدی "آنتوسیانین ها، "چاقی" و "دیابت" در تمام پایگاه های داده موجود و مستقل انجام دادیم. برای درک واضح این مطالعات. چکیده ها به طور کامل مورد مطالعه قرار گرفت و یافته های اصلی ثبت شد.برای مقایسه بین گروه های مختلف، گروه تحت درمان با آنتوسیانین با گروه تحت درمان با سم/مدل مقایسه شد.دوز و مسیر تجویز آنتوسیانین، مدت زمان درمان و ترکیبات سمی مورد استفاده در این مطالعات در نظر گرفته نشد.تمام مطالعاتی که مدل های حیوانی و سلولی را پوشش می دادند، وارد شدند.

3. عوامل خطر برای اختلال متابولیک

ناشی از دیابت نوع 2

3.1. دیسبیوز روده و دیابت نوع 2.

همانطور که قبلاً توضیح داده شد، وجود سیتوکین های پیش التهابی در بافت های مختلف بدن، به ویژه آنهایی که در تنظیم متابولیک شرکت می کنند، مانند ماهیچه ها، کبد و بافت های چربی، مقاومت به انسولین و T2D را افزایش می دهد [38]. شواهد رو به رشد از این مفهوم حمایت می کند که میکروبیوم های روده نقش مهمی در ایجاد T2D ایفا می کنند و بیماران مبتلا به T2D میکروبیوتای روده تغییر یافته دارند. این یافته ها نشان داده اند که میکروبیوتای روده یکی از عوامل مهم در ایجاد T2D است. تغییرات در میکروبیوتای روده التهاب مزمن با درجه پایین سیستمیک را اغراق آمیز می کند، نفوذپذیری روده را تغییر می دهد، متابولیسم لیپید و گلوکز را تحت تاثیر قرار می دهد، حساسیت به انسولین را تعدیل می کند و هموستاز انرژی را مختل می کند. چندین مکانیسم مهم برای توصیف اثرات میکروبیوتای روده بر مقاومت به انسولین و T2D گزارش شده است که اندوتوکسمی متابولیک یکی از مهمترین آنها است. مطالعات اخیر نشان داده است که اکثر باکتری های گرم منفی در روده یک اندوتوکسین ایمنی زا بسیار قوی به نام لیپوپلی ساکارید (LPS) تولید می کنند. LPS جزء دیواره سلولی باکتری های گرم منفی مانند E. coli است که باعث اندوتوکسمی متابولیک می شود. چاقی و افزایش مصرف چربی باعث فراوانی باکتری های گرم منفی فرصت طلب در روده می شود که بعداً LPS تولید می کنند [39، 40].

شواهد از مطالعات متعدد نشان می‌دهد که باکتری‌های فرصت‌طلب LPS و سایر سموم را در داخل روده ترشح می‌کنند و به طور غیرعادی نفوذپذیری روده را با مختل کردن پروتئین‌های اتصال محکم افزایش می‌دهند [41]. این وضعیت به عنوان روده نشتی نیز شناخته می شود. یک روده نشتی به چندین سیتوکین و سموم التهابی اجازه می دهد تا خون را آلوده کرده و متعاقباً باعث التهاب سیستمیک شوند. علاوه بر این، وجود LPS در روده باعث التهاب سلول های اپیتلیال می شود. LPS ترشح شده بیشتر سلول های ایمنی مانند میکروگلیا و آستروسیت ها را فعال می کند. این سلول ها سیتوکین های پیش التهابی را در خون ترشح می کنند و باعث آلودگی آنها می شوند. هنگامی که این سیتوکین های پیش التهابی از طریق روده نشتی وارد اندام های محیطی مانند کبد، پانکراس و بافت چربی می شوند، باعث التهاب محیطی، اختلال عملکرد سلول های پانکراس، مقاومت به انسولین و T2D می شوند [41، 42]. شواهد اخیر نشان می دهد که گیرنده Toll مانند 4 (TLR4) یک گیرنده برای LPS موجود در سطح میکروگلیال است. هنگامی که LPS به TLR4 متصل می شود، چندین مسیر سیگنالینگ مانند MAP کیناز، NF-iB و مسیرهای التهابی را فعال می کند [43،44]. فعال شدن این مسیرها منجر به ایجاد عدم تحمل گلوکز و مقاومت به انسولین کبدی می شود [45،46] (شکل 3).

3.2. سبک زندگی، عوامل محیطی و دیابت.

کم تحرکی، سبک زندگی بی تحرک، مصرف الکل و سیگار عوامل رایجی هستند که در ایجاد T2D نقش دارند. آپنه انسدادی خواب قابل درمان (OSA) و افزایش وزن بدن نیز از عوامل خطر مهم برای T2D در نظر گرفته می شوند. آپنه انسدادی خواب در بیماران مبتلا به T2D بیشتر از جمعیت عادی است. به طور مشابه، رژیم غذایی و عدم ورزش از دیگر عوامل خطر برای T2D هستند. مطالعات نشان داده اند که رژیم غذایی با فیبر کم و محتوای گلیسمی بالا به طور مثبت با پاتوفیزیولوژی T2D مرتبط است، در حالی که غذاهای غنی از اسید چرب ممکن است بر بروز دیابت و مقاومت به انسولین غلبه کنند. مطالعات دیگر نشان داده اند که غذاهای غنی از اسیدهای چرب اشباع، شیرینی ها و کربوهیدرات های تصفیه شده به طور بالقوه با افزایش خطر ابتلا به دیابت مرتبط هستند. علاوه بر این، مطالعات مشاهده‌ای متعدد نشان داده‌اند که مصرف غذاهایی مانند روغن دانه‌های صنعتی امگا، دانه‌های غلات و فروکتوز در مقادیر بیش از حد باعث التهاب محیطی و مقاومت به انسولین می‌شود [{10}}]. فروکتوز، همچنین به عنوان قند میوه شناخته می شود، یک مونوساکارید کتونی ساده است که در بسیاری از گیاهان یافت می شود. شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد مصرف بیش از حد فروکتوز، به عنوان مثال، به شکل شربت ذرت با فروکتوز بالا (HFCS) در نوشابه ها، ممکن است باعث بیماری کبد چرب غیرالکلی شود که به شدت با دیابت و مقاومت به انسولین مرتبط است [61]. جدا از فروکتوزی که قبلاً ذکر شد، برخی مطالعات نشان داده اند که اسیدهای چرب اشباع (SFAs) نیز در رابطه با این اختلالات خطرناک هستند. رژیم غذایی پرچرب غنی از پالمتیک با کاهش حساسیت و بهبود شرایط آترواسکلروتیک همراه است، در حالی که مصرف بیشتر ایکوزاپنتانوئیک اسید (EPA) و دوکوزاهگزانوئیک اسید (DHA) ممکن است حساسیت به انسولین را افزایش دهد. بحث مفصل را می توان در جای دیگری یافت [62]. چربی و پروتئین غیراشباع چند با فروکتوز واکنش داده و AGE ها را تشکیل می دهند. مطالعات اخیر شواهد قانع‌کننده‌ای برای این ایده ارائه می‌کنند که عوارضی که در نتیجه دیابت رخ می‌دهند، مانند نوروپاتی، نفروپاتی، کاردیومیوپاتی و رتینوپاتی، به دلیل گلیکوزیشن پروتئین و تشکیل AGE ها هستند [{17}}]. رژیم های غذایی با مواد مغذی ناکافی ممکن است بر عملکرد سلول های بتا تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، رژیم غذایی کم پروتئین منجر به اختلال در عملکرد سلول های پانکراس می شود. علاوه بر این، چندین هورمون مانند هورمون های استرس مانند آدرنالین و کورتیزول با آزاد کردن گلوکز از کبد باعث افزایش قند خون می شوند. بنابراین، استرس می‌تواند مستقیماً سطح گلوکز خون را افزایش دهد و بر متابولیسم بدن تأثیر بگذارد [{20}}].

عفونت‌های ویروسی همچنین می‌توانند مستقیماً به سلول‌های بتا آسیب بزنند یا باعث آزاد شدن سیتوکین‌های پیش التهابی شوند. با قرار گرفتن در معرض عفونت ویروسی، سیستم ایمنی پانکراس فعال می شود و شروع به آزادسازی سایتوکاین های التهابی می کند که بعداً باعث آسیب سلول های بتا می شود. ویروس های مهمی که در عفونت سلول های بتا پانکراس نقش دارند عبارتند از انترو ویروس، سرخجه مادرزادی و سیتومگالوویروس [74-77].

3.3. داروها و دیابت.

داروهایی مانند سیکلوسپورین، دی فنیل هیدانتوئین، دیورتیک های تیازیدی و پنتامیدین به عنوان القا کننده دیابت ناشی از هیپرگلیسمی شناخته شده اند. برخی از عوامل شیمیایی تجربی مانند استرپتوزوتوسین و آلوکسان نیز در القای دیابت نقش دارند. مطالعات متعدد نشان داده اند که منابع برون زا محصولات نهایی لیپوپراکسیداسیون و گلیکاسیون پیشرفته (ALEs و AGEs) محصولات لبنی فرآوری شده با شکر، غذاهای بو داده و غذاهای سرخ شده هستند. غذاهایی که در دمای بالا فرآوری می شوند منبع غنی از پرواکسیدان های مرتبط با لیپید و پروتئین های شتاب دهنده گرما هستند [78-84].

3.4. پیوندهای مشترک بین دیابت و آسیب شناسی AD.

تعداد فزاینده‌ای از شواهد نشان می‌دهد که اختلالات متابولیک با ایجاد اختلال در متابولیسم گلوکز و فراهمی زیستی آن در مغز، بروز AD را افزایش می‌دهد [85]. مغز برای عملکرد صحیح به مقادیر زیادی گلوکز و اکسیژن نیاز دارد. بنابراین، احتمال انتشار ROS در مغز بیشتر از سایر اندام ها خواهد بود. استرس اکسیداتیو بالا توسط مکانیسم های مختلف باعث از بین رفتن سلول های عصبی و تخریب عصبی می شود [86-88]. استرس اکسیداتیو نقش مهمی در ایجاد آسیب شناسی آلزایمر با واسطه T2D ایفا می کند. مطالعات اخیر نشان داده است که هیپرگلیسمی مزمن باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در اندام های مختلف از جمله مغز می شود. مطالعات دیگر گزارش کرده اند که هایپرگلیسمی بر سیستم آنتی اکسیدانی تأثیر می گذارد و تولید رادیکال های آزاد در سلول های عصبی را تسریع می کند. چندین مطالعه دیگر نشان داده اند که هیپرگلیسمی مداوم در حیوانات دیابتی باعث استرس اکسیداتیو و اختلال در عملکرد سیستم آنتی اکسیدانی می شود. انسفالوپاتی دیابتی، که امروزه به عنوان "کاهش شناختی مرتبط با دیابت" (DACD) نامیده می شود، یک اختلال مغزی جدی است که اغلب در بیماران دیابتی مشاهده می شود. نقص های شناختی و از دست دادن سلول های عصبی از ویژگی های شایع این بیماری است. هایپرگلیسمی و استرس اکسیداتیو دو عامل مهم در ایجاد آنسفالوپاتی دیابتی هستند. در مغز دیابتی، هیپرگلیسمی باعث اختلال در عملکرد میتوکندری شده و آسیب اکسیداتیو را بزرگ می کند. استرس اکسیداتیو تولید شده در نتیجه تولید بیش از حد ROS در مغز دیابتی باعث مرگ سلول های عصبی و نقص شناختی می شود [89-92].

تحقیقات اخیر شواهدی ارائه کرده است که استرس اکسیداتیو پروتئین های سلولی، اسیدهای نوکلئیک و لیپیدها را مختل می کند، که در نهایت با عملکرد طبیعی سلول تداخل می کند [93]. استرس اکسیداتیو یک مسیر مهم استرس کیناز معروف به مسیر JNK را فعال می کند [94]. مسیر JNK یک مسیر سیگنالینگ مهم است که نقش مرکزی در ایجاد چندین بیماری تخریب کننده عصبی مانند بیماری AD و پارکینسون دارد [95]. تعداد زیادی از مطالعات اخیر شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه می‌کنند که نشان می‌دهد JNK سیگنال‌دهی پایین‌دستی NF-xB را فعال می‌کند، که بیشتر آبشار التهاب عصبی را فعال می‌کند و منجر به التهاب عصبی می‌شود [96]. علاوه بر این، نشان داده شده است که NF-xB فعالیت آنزیم BACE را افزایش می دهد، که به طور غیر طبیعی پروتئین های A را می شکافد و تشکیل پلاک های آمیلوئید بتا را تقویت می کند [97،98] (شکل 4).

مطالعات اخیر نشان داده است که مقاومت به انسولین (IR) نقش مهمی در پیشرفت پاتولوژی T2D ایفا می کند. عدم پاسخ یا پاسخ بسیار کم یک اندام خاص به انسولین گردش خون را IR می نامند. از دست دادن فعالیت‌های گیرنده اتصال انسولین، اختلال در تنظیم گیرنده انسولین، و بسترهای گیرنده انسولین (IRS{1}} و IRS-2) با افزایش بروز آسیب‌شناسی T2D مرتبط است. شواهد رو به رشد نشان می دهد که IR محیطی سیگنال دهی انسولین مغز را مختل می کند [85]. مطالعات نوظهور نشان داده اند که افزایش سطح انسولین گردش خون باعث کاهش سطح گیرنده های انسولین اندوتلیال، اختلال در عملکرد سد خونی مغزی (BBB) ​​و کاهش نفوذپذیری انسولین BBB می شود [99].

یک پروتئین کیناز اختصاصی سرین/ترئونین که به نام Akt شناخته می شود در IR کاهش می یابد. Akt متابولیسم گلوکز را تسهیل می کند و گلیکوژن سنتاز کیناز 3 بتا (GSK3) را مهار می کند. GSK3 یک کیناز مهم است که پروتئین تاو را فسفریله می کند. فعال شدن بیش از حد GSK3 در IR باعث افزایش فسفوریلاسیون پروتئین تاو می شود که بعداً شروع به تشکیل درهم و برهم نوروفیبریلاری می کند. علاوه بر این، آنزیم مهم دیگری به نام آنزیم تجزیه کننده انسولین (IDE) در طول IR تنظیم نمی شود. این آنزیم معمولاً از تجمع پپتیدهای A در مغز از طریق فرآیند تخریب جلوگیری می کند [100، 101]. چندین مسیر دیگر که در بیماران مبتلا به AD و دیابت مشاهده شده‌اند، مسیرهای سیگنالینگ التهابی، استرس اکسیداتیو و تا کردن اشتباه پروتئین هستند. مطالعات متعددی گزارش کرده اند که AGE ها در مغز افراد دیابتی تجمع می یابند. شواهد اخیر نشان داده است که دیس لیپیدمی و هیپرگلیسمی منجر به سمیت گلوکولیپوتوکسیسیتی می شود که نقش کلیدی در ایجاد عوارض دیابت دارد. هایپرگلیسمی همچنین باعث تولید و انتشار AGE ها می شود که به عنوان یک ارتباط مهم بین دیابت و AD عمل می کنند. دو AGE شناخته شده، پنتوسیدین و پیریدینیم مشتق از گلیسرآلدئید (GLAP)، برای القای اختلال عملکرد شناختی و افزایش فعالیت BACE1 شناسایی شده‌اند. BACE1 آنزیمی است که با فعال شدن NF-xB باعث تولید A می شود. گیرنده AGE ها RAGE است و این گیرنده ها برای A نیز عمل می کنند. افزایش بیان RAGE در میکروگلیاهای کشت شده با A مشاهده شده است. سایر سلول‌های مغز مانند نورون‌ها، آستروسیت‌ها و سلول‌های میکروواسکولار نیز در طول بار A و آسیب‌شناسی AD سطح بالایی از RAGE را نشان می‌دهند. سطوح RAGE و AGEs در طول پیشرفت آسیب شناسی AD افزایش یافت [19،{15}}]. مطالعه قبلی نشان داد که دیابت ناشی از استرپتوزوتوسین باعث افزایش سطح RAGE، افزایش تشکیل پلاک پیری و افزایش آسیب شناسی AD در موش های تراریخته می شود. سطوح بالایی از RAGE میکروگلیال در موش های تراریخته AD یافت شده است و این باعث افزایش تولید سایتوکاین های پیش التهابی می شود. سطوح بالا سیتوکین های پیش التهابی به نوبه خود منجر به افزایش تشکیل پلاک A، هیپرفسفوریلاسیون تاو و اختلالات شناختی می شود [116-118] (شکل 5).

4. نقش مفید آنتوسیانین ها در برابر آسیب شناسی AD با واسطه T2D (شکل 6)

هورمون های بافت چربی مانند رزیستین، آدیپونکتین و لپتین اثرات تنظیمی بر متابولیسم بدن دارند. چندین مطالعه اخیر گزارش داده اند که اختلال در تنظیم یا سطوح غیر طبیعی این هورمون ها (همچنین به عنوان آدیپوکین ها شناخته می شود) می تواند باعث اختلالات متابولیکی مانند T2D شود. نشان داده شده است که افزایش سطح لپتین و رزیستین در افراد چاق مسئول ایجاد IR است. چندین مطالعه نشان داده اند که انسولین ممکن است با مکانیسم های مختلف T2D را کاهش دهد. تولید ROS ناشی از هیپرگلیسمی به عنوان یک ویژگی مهم در پیشرفت و پاتوژنز DM پیشنهاد شده است زیرا استرس اکسیداتیو عامل مهمی برای پیشرفت DM است [119]. عدم تعادل در تولید ROS و بی نظمی در سیستم دفاعی آنتی اکسیدانی عوامل اصلی در پاتوفیزیولوژی اختلالات مرتبط با DM هستند. بنابراین، تنظیم استرس اکسیداتیو یا با تقویت مکانیسم آنتی اکسیدانی درون زا [15] یا با مهار استرس اکسیداتیو ممکن است مزایایی را در برابر DM [120] و سایر بیماری های عصبی [96،121] ارائه دهد. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که درمان سلول‌های پانکراس با آنتوسیانین‌های به‌دست‌آمده از زغال‌اخته چینی به‌طور قابل‌توجهی ROS را کاهش داده و مکانیسم دفاعی آنتی‌اکسیدانی درون‌زا را تنظیم می‌کند، در نتیجه سمیت گلوکولیپوتوکسیک ناشی از هیپرگلیسمی را تنظیم می‌کند [122]. مطالعه دیگری که بر روی DM ناشی از استرپتوزوتوسین انجام شد نشان داد که آنتوسیانین ها می توانند به طور بالقوه استرس اکسیداتیو مرتبط با DM را نجات دهند زیرا آنتوسیانین ها سطوح نشانگرهای مرتبط با استرس اکسیداتیو مانند مالون دی آلدئید را کاهش می دهند و فعالیت سوپراکسید دیسموتاز و کاتالاز را در موش های صحرایی دیابتی بازیابی می کنند [123]. مطالعات انجام شده روی موش ها نشان داد که آب انگور زغال اخته غنی از آنتوسیانین می تواند سطوح رزیستین و لپتین را کاهش دهد. علاوه بر این، نشان داده شد که آب انگور باعث کاهش سطوح SFA و افزایش نسبت اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه در پلاسمای موش می شود. در نتیجه، نویسندگان پیشنهاد کردند که آنتوسیانین ها می توانند تا حد زیادی از بیماری های متابولیک مانند T2D و IR جلوگیری کنند [124، 125].

افزایش سطح باکتری های مفید و تنظیم دیس بیوز روده روش دیگری است که ممکن است عوارض مرتبط با DM را برطرف کند زیرا باکتری های مفید روده نه تنها در سنتز چندین ویتامین و اسیدهای آمینه شرکت می کنند، بلکه کربوهیدرات های پیچیده را برای تولید اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه تخمیر می کنند. (SCFAs). مطالعات متعدد نشان داده اند که آنتوسیانین ها می توانند سطح گونه های باکتریایی مفید مانند بیفیدوباکتریوم و لاکتوبا-سیلوس-انتروکوک|{4}}| را افزایش دهند. انبوهی از مطالعات نوظهور در سال‌های اخیر نشان داده‌اند که متابولیسم غیرطبیعی گلوکز باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در سلول‌های بدن می‌شود که نقشی اساسی در توسعه T2D ایفا می‌کند. چندین ویتامین مانند ویتامین B کمپلکس، ویتامین C و ویتامین K دارای خواص آنتی اکسیدانی هستند که استرس اکسیداتیو را از بین می برند و متابولیسم گلوکز را تنظیم می کنند. علاوه بر این، این ویتامین ها همچنین خطر ابتلا به T2D را در افراد پیش دیابتی کاهش می دهند [129-133].

انباشته شدن شواهد اخیر نشان داده است که هایپرگلیسمی و IR دو ویژگی مهم T2D هستند و هیپرگلیسمی باعث التهاب عصبی و ایجاد استرس اکسیداتیو می شود. افزایش استرس اکسیداتیو چندین مسیر آپوپتوز عصبی را فعال کرده و باعث تخریب عصبی می شود. علاوه بر این، افزایش استرس اکسیداتیو و التهاب عصبی در پاتوژنز AD نقش دارند. آنتوسیانین‌ها نه تنها متابولیسم گلوکز را تحریک می‌کنند، بلکه هیپرگلیسمی را نیز کاهش می‌دهند و در نتیجه از التهاب عصبی ناشی از دیابت و آسیب‌شناسی AD جلوگیری می‌کنند [134-144].

مقاومت به انسولین باعث هیپرانسولینمی در بدن می شود که به نوبه خود منجر به اختلال در تنظیم IDE ها می شود که آنزیم های مهمی هستند که در پاکسازی پروتئین های A نقش دارند. اختلال در تنظیم IDE ها باعث ایجاد بار A در مغز می شود و تجمع بیش از حد پروتئین های A باعث تخریب عصبی و تسریع آسیب شناسی AD می شود. شواهد جدید حاکی از آن است که مصرف روزانه پلی فلاونوئید آنتوسیانین غذایی طبیعی حساسیت انسولین را افزایش می دهد، سیگنال دهی انسولین را تنظیم می کند و از آسیب شناسی AD ناشی از مقاومت به انسولین جلوگیری می کند. علاوه بر این، آنتوسیانین عملکرد سلول های پانکراس ترشح کننده انسولین را افزایش می دهد و خطر آسیب شناسی AD ناشی از دیابت را کاهش می دهد [122، 145-150]. نشان داده شده است که LPS ترشح شده توسط باکتری های گرم منفی در طول دیس بیوز روده باعث التهاب سیستمیک با درجه پایین، اختلال عملکرد سلول های پانکراس، IR و سطوح بالای سیتوکین ها در خون می شود. سیتوکین های گردش خون و LPS بر عملکرد اندام های محیطی تأثیر می گذارند و از طریق BBB وارد مغز می شوند و باعث التهاب عصبی، مرگ سلول های عصبی و آسیب شناسی A می شوند. یک گزارش اخیر نشان داده است که آنتوسیانین ها دارای خواص آنتی اکسیدانی و ضد التهابی قوی هستند. مصرف روزانه آنتوسیانین رشد باکتری های مفید در روده را بهبود می بخشد و از القای التهاب محیطی و همچنین سیستم عصبی مرکزی (CNS) جلوگیری می کند. علاوه بر این، آنتوسیانین ها همچنین می توانند شیوع T2D و عوارض مربوط به آن را کاهش دهند. چندین مطالعه اخیر نشان داده اند که آنتوسیانین ها می توانند از نوروپاتی دیابتی، IR مغز و آسیب شناسی AD جلوگیری کنند [{10}}].

5. نتیجه گیری و چشم اندازهای آینده

دیابت نوع 2 یکی از چالش های مهم مرتبط با سلامت در سراسر جهان است. مصرف بیش از حد فست فودها و سبک زندگی کم تحرک شایع ترین علل T2D هستند. فقدان فعالیت بدنی بر سطح هورمون ها تأثیر می گذارد و باعث چاقی می شود، که ممکن است از طریق مکانیسم های مختلف، پیشرفت دیابت و پیامدهای پاتولوژیک مرتبط با آن را تشدید کند. از سوی دیگر، بیماری‌های مسری و غذاهای آلوده، مصرف آنتی‌بیوتیک‌های وسیع الطیف را افزایش می‌دهند و مصرف طولانی مدت این داروها باعث ایجاد دیس‌بیوز روده و کاهش فراوانی باکتری‌های مفید می‌شود که تا حد زیادی در سنتز مولتی ویتامین‌ها در بدن نقش دارند. این مولتی ویتامین‌ها از بدن در برابر بیماری‌های متابولیک ناشی از استرس اکسیداتیو مانند دیابت، افزایش وزن غیرطبیعی، اختلال در سیگنال‌دهی انسولین و پیامدهای پاتولوژیک مشابه AD محافظت می‌کنند. فیتونوترینت های مختلف توجه زیادی را در مدیریت اختلالات مرتبط با DM مانند تخریب عصبی و التهاب عصبی به خود جلب کرده اند [96,165]. یکی از این مواد مغذی گیاهی، آنتوسیانین، پلی فلاونوئیدی است که از طریق مکانیسم های مختلف، به ویژه با کاهش استرس اکسیداتیو و تقویت سیستم آنتی اکسیدانی درون زا، اثرات محافظتی نشان می دهد [22]. بیماران دیابتی در معرض خطر بالای ابتلا به AD و زوال عقل هستند. این مطالعه جامع نشان می‌دهد که مصرف روزانه آنتوسیانین‌های رژیمی طبیعی که از میوه‌ها، سبزیجات و لوبیا به دست می‌آید، بدن ما را در برابر اختلالات متابولیک و عصبی مختلف محافظت می‌کند. ما بر این باوریم که تحقیقات مستمر و تجزیه و تحلیل‌های دقیق «سمت تاریک» را بیشتر روشن می‌کند، یعنی مکانیسم‌های مولکولی اساسی زیربنای اثرات آنتوسیانین‌ها در دیابت و آسیب‌شناسی بیماری‌های متابولیک ناشی از بیماری AD، و بیماران دیابتی به زودی «با شراب قرمز از بین خواهند رفت. سیب زمینی های بنفش را بپاشید، انگورها را بردارید و با تربچه شادی کنید.»