هیپراکسالوری اولیه: دیدگاه نفرولوژیست بزرگسالان

خلاصهدر بزرگسالان،هایپر اگزالوری اولیه(PH) همیشه به وضوح در کودکان ظاهر نمی شود، که منجر به تاخیر در تشخیص یا حتی از دست رفتن تشخیص می شود. هنگامی که در بزرگسالی تشخیص داده می شود،PHمعمولاً با سرعت کمتری پیشرفت می‌کند و تمرکز بر پیشگیری از سنگ‌های کلیوی عودکننده به همان اندازه که بر حفظ عملکرد کلیه است. غم انگیزترین تظاهرات زمانی است که تشخیص پس از عدم عملکرد اولیه پیوند کلیه برای درمان ناشناخته قبلی انجام شود.بیماری کلیوی. سنگ های عود کننده،نفروکلسینوزو ویژگی های اگزالوز سیستمیک همگی می توانند ویژگی های ارائه دهنده باشند. به این دلایل، غربالگری این بیماری نادر با استفاده از روش های بیوشیمیایی و/یا ژنتیکی باید مورد توجه قرار گیرد، اما مراقب باشید که تشخیص های افتراقی رایج را حذف کنید. چنین تلاش هایی باید با روش های تشخیصی برای دیگران هماهنگ شودبیماری های نادر کلیوی. 

کلمات کلیدی: تظاهرات بالینی، تشخیص بیماری های نادر،سنگ کلیه, عدم عملکرد اولیهغربالگری بیماری نادر

برای دریافت گیاه سیستانچ برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

هیپراکسالوری اولیه(PH) هنگامی که در کودکان تشخیص داده می شود، اغلب منجر به یک فنوتیپ شدید می شود، به خصوص اگر در کودکان بسیار کوچک تشخیص داده شود، و اغلب منجر بهمرحله پایانی بیماری کلیوی(ESRD) [1]. برعکس، در اکثر بیماران بالغ مبتلا به PH، تمرکز بر پیشگیری از سنگ های عود کننده حداقل به اندازه حفظ عملکرد کلیه، به ویژه در انواع PH 2 و 3 است [2، 3]. پیشرفت بیماری در بیمارانی که در بزرگسالی تشخیص داده شده اند در مقایسه با نوع شدید نوزادی [26] کندتر است، اما متأسفانه، این می تواند منجر به کاهش احساس فوریت برای درمان شود، زیرا این وضعیت به عنوان "تهدید کننده زندگی" درک نمی شود. بر این اساس، تمرکز عمده در جمعیت بزرگسال به نحوه تشخیص بیماران مبتلا به PH است که در غیر این صورت هرگز تشخیص نمی دادند.

غربالگری و ارائه بالینی در بزرگسالان

سرنخ‌های بالینی در بزرگسالان نحوه تظاهر در بزرگسالان از نظر علائم، زمان و شدت در مقایسه با کودکان بسیار متنوع‌تر است، بنابراین استراتژی‌های تشخیصی باید این را در نظر بگیرند. توجه به این نکته مهم است که PH را می توان در هر سنی، حتی در افراد مسن تشخیص داد، اما در بسیاری از موارد، سابقه سنگ در زندگی اولیه (یا حتی در دوران کودکی) ممکن است به صورت گذشته نگر ایجاد شود. PH3، به ویژه، ممکن است از دست رفته باشد. به عنوان مثال PH3 در یک مرد 78- ساله پس از نفرکتومی غیر سنگی [4] تشخیص داده شد. در اینجا چند حالت متداول ارائه در بزرگسالان آمده است:

عدم عملکرد اولیه پیوند کلیه - متأسفانه، این هنوز یک روش رایج تشخیصی است و گزارش های موردی متعددی وجود دارد [5، 6]، که همگی اشاره می کنند که گیرنده بدون تشخیص ESRD اما با سابقه سنگ کلیه و/یا نفروکلسینوز باید قبل از اینکه برای پیوند کلیه در لیست قرار گیرند، برای هیپراکسالوری اولیه بررسی شوند.

• سنگ های اگزالات کلسیم با بیماری مزمن کلیوی پیشرونده (CKD) - این یکی از تظاهر کننده ترین تظاهرات است، به ویژه در مواردی که رسوب ادراری ملایم وجود دارد. به غیر از در نظر گرفتن آسیب حاد کلیه به دلیل یک رویداد حاد سنگ، نفرولوژیست ها ممکن است فوراً ارتباط بین سابقه بیماری سنگ (گاهی در گذشته های دور) و CKD غیر پروتئینی پیشرونده مداوم را در نظر نگیرند. این بیماران باید به یک کلینیک متابولیک تخصصی (در صورت وجود) یا یک مرکز تخصصی برای انجام کار ارجاع داده شوند، زیرا بیماری دنت نیز باید در نظر گرفته شود. در بسیاری از مراکز، این ممکن است منجر به بیوپسی کلیه برای به دست آوردن تشخیص بافت شناسی شود و ممکن است ویژگی های اگزالوز را نشان دهد [7]. اینها شامل کریستالهای اگزالات کلسیم است که اغلب در نور قطبی شده به بهترین وجه قابل درک است و گاهی اوقات ویژگیهای التهاب حاد در مواردی با رسوب ادراری ملایم انتظار نمی رود. ما به شدت توصیه می کنیم که بیوپسی کلیه در این موارد در نظر گرفته شود.

• CKD غیر پروتئینوری غیر قابل توضیحیا نفروکلسینوز - گاهی اوقات سابقه سنگ در گذشته های دور است یا اصلاً وجود ندارد و یا حتی بیمار هرگز متوجه آن نشده است. باز هم، در بسیاری از مراکز، این امر باعث بیوپسی کلیه می شود که باید سرنخی برای تشخیص بدهد [8]. حتی وجود یک کریستال اگزالات کلسیم در بافت کلیه در میکروسکوپ نوری باید غیرطبیعی در نظر گرفته شود و باید تحقیقات بیشتری را انجام دهد. به ندرت، ویژگی‌های اگزالوز سیستمیک می‌تواند ویژگی تظاهرکننده در بزرگسالان باشد، به عنوان مثال پاراپلژی [9] یا کاردیومیوپاتی (اگرچه این مورد در مورد PH2 بود) [10].

• سابقه خانوادگی - از آنجایی که هیپراکسالوری های اولیه اتوزوم مغلوب هستند، به خودی خود سابقه خانوادگی سنگ کلیه برای تشخیص کمتر مفید است. استثناها شامل غربالگری آبشاری پس از یک مورد شناخته شده در خانواده یا در صورت وجود رابطه فامیلی است. • هر بیمار مبتلا به سنگ اگزالات کلسیم (به خصوص اگر اگزالات کلسیم خالص) - این موضوع بحث برانگیزتر است، زیرا البته اکثر سنگ های کلیه از اگزالات کلسیم ساخته شده اند و اکثریت قریب به اتفاق آنها به دلیل آلوریاهایپراکس اولیه نیستند. تجزیه و تحلیل سنگ (حتی یک سنگ تاریخی) ممکن است مونوهیدرات اگزالات کلسیم را بدون فسفات و چگالی مواد معدنی نسبتاً یکنواخت در PH1 نشان دهد، اگرچه تغییرات ممکن است. تجزیه و تحلیل استریومیکروسکوپی سطح و داخل سنگ های اگزالات کلسیمی راه قدرتمندی برای تشخیص PH1 و هایپراگزالوری غیر ژنتیکی فراهم می کند [25]. اما چنین امکانات و تخصص‌هایی در بسیاری از مراکز موجود نیست و آزمایش‌های بیوشیمیایی/ژنتیکی اغلب سریع‌تر انجام می‌شوند. وجود نفروکلسینوزیس در تشکیل دهنده سنگ اگزالات کلسیمی باید احتمال سنگ های غیر ایدیوپاتیک، مانند هیپراکسالوریای اولیه از هر نوع را افزایش دهد [11-13]. آزمایش 24 ساعته برای دفع اگزالات به عنوان اصلی ترین غربالگری باقی می ماند و باید در هر بیمار مبتلا به سنگ های اگزالات کلسیمی راجعه انجام شود [14].

• هیپر اگزالوری که در معاینه معمول بیمار مبتلا به سنگ های اگزالات کلسیمی تشخیص داده می شود - این معمولاً پس از غربالگری با جمع آوری 24-h ادرار نشان می دهد که وجود هیپراکسالوری وجود دارد. این یکی از شایع ترین دلایل درخواست آزمایش خاص برای هیپراکسالوری اولیه است و در زیر با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است.

غربالگری با کارایی بالا

آیا غربالگری برای شناسایی بزرگسالان مبتلا به PH ضروری است؟ برای یک بیماری نادر با تظاهرات متنوع و اغلب پیامدهای شدید که اکنون ممکن است قابل درمان باشد، منطقی است که یک برنامه غربالگری گسترده‌تر در بیماران بالقوه مبتلا در نظر گرفته شود. نیازمندی ها توان عملیاتی بالا، حساسیت بالا، تعریف واضح جمعیت انتخاب شده و تست ارزان و آسان برای انجام است. هیچ آزمایش واحدی وجود ندارد که این معیارها را برآورده کند، اما گزینه‌ها شامل آزمایش‌های ادرار نقطه‌ای و شاید ارزیابی کریستال ادرار است، اگرچه دومی به طور گسترده مورد استفاده قرار نمی‌گیرد [15]. علاوه بر این، آزمایش ها باید شامل تشخیص نه تنها PH1، بلکه PH2 و PH3 نیز باشند. آزمایش‌های ادرار نقطه‌ای برای گلیکولات، گلیسرات و 4-هیدروکسی-2-اکسوگلوتارات حساسیت خوبی دارند، به ویژه برای PH2 و PH3 [16]. باید مکانیزمی برای مقابله با موارد مثبت کاذب احتمالی و ارائه آزمایش ژنتیکی برای کسانی که غربالگری مثبت می کنند وجود داشته باشد. همچنین، غربالگری برای شرایط هیپراکسالوریک باید با شناسایی سایر بیماری‌های نادر، با هدف جلوگیری از آسیب طولانی‌مدت اندام‌های انتهایی، به‌عنوان مثال همانطور که در استراتژی بیماری‌های نادر انگلستان پیشنهاد شده است، ترکیب شود [24]. چنین غربالگری بهتر است در مسیرهایی برای بررسی CKD غیرقابل توضیح قرار گیرد.

ملاحظات در تشخیص هیپراکسالوری در بزرگسالان

If the presentation suggests that an adult patient may have an underlying hyperoxaluric condition, the next step would usually be a 24-h urine collection for oxalate (sometimes oxalate: creatinine ratio on spot urine, although this would usually require a 24-h collection for confirmation). This may not be possible if a suspected patient is oliguric; in this case, plasma oxalate may be useful [17]. Even if hyperoxaluria is confirmed (approximately >400 میکرومول در 24 ساعت)، موارد زیر باید در نظر گرفته شود:

هیپراکسالوری روده ای در بزرگسالان، این نسبتاً شایع تر از کودکان است و تشخیص آن مهم است، زیرا مدیریت آن کاملاً متفاوت است [18]. اگرچه برخی از علل مانند برداشتن روده یا جراحی چاقی واضح هستند، دلایل دیگر می توانند کاملاً نامحسوس باشند، مانند سوء جذب مرتبط با بیماری التهابی خفیف روده تشخیص داده نشده. در گذشته، هایپراگزالوری اولیه پس از در نظر گرفتن علل متعدد هیپراکسالوری روده، تشخیص طرد می شد، اما با در دسترس قرار گرفتن غربالگری های ژنتیکی ارزان، ممکن است به زودی حذف هیپراکسالوری اولیه ساده تر شود.

هیپراکسالوری اولیه انواع 2 و 3 در بزرگسالان، شدت فنوتیپ این نوع PH در برخی موارد می تواند بیشتر از PH1 باشد [2]. بنابراین، آزمایش های غربالگری باید همه این موارد را جستجو کنند. یکی از گزینه‌ها غربالگری متابولیت ادرار است که وقتی در یک آزمایشگاه تخصصی انجام می‌شود برای تشخیص گلیسرات (برای PH2) و 4-هیدروکسی- 2-اکسوگلوتارات و 3-دی هیدروکسی گلوتارات (برای PH3) کارآمد بود [ 19].

محدودیت ها و پیامدهای آزمایش ژنتیکی

آزمایش ژنتیک تنها در صورتی مفید است که بدانیم کدام ژن را بررسی کنیم. بسیاری از بیماران مبتلا به هیپر اگزالوری به اصطلاح ایدیوپاتیک وجود دارند که دارای دفع اگزالات ادراری بالایی هستند (اغلب در محدوده مقادیری که در سندرم‌های PH دیده می‌شود) اما آزمایش‌های ژنتیکی مثبت و شواهد بالینی قانع‌کننده‌ای دال بر هیپراگزالوری روده‌ای ندارند. بنابراین نقش مهمی برای اندازه گیری اگزالات ادرار باقی خواهد ماند. تأثیر تشخیص های ژنتیکی بر خانواده ها، به خصوص اگر فامیلی وجود داشته باشد، نیز باید در نظر گرفته شود.

بیوپسی کبد در عمل بالینی نقشی ندارد

جهش های بیشتری در حال توصیف هستند، اما پیش بینی پاسخگویی به پیریدوکسین به تنهایی از طریق ژنتیک دشوار است [20]. بیوپسی کبد ممکن است با ارائه اطلاعات در مورد فعالیت آنزیم AGXT و همچنین به تایید بیماری زایی جهش های جدید کمک کند. با این حال، به دست آوردن بافت کبد بسیار تهاجمی، با خطرات آشکار است. علاوه بر این، نمونه های بافت شناسی باید به صورت تازه گرفته شده و به صورت منجمد به آزمایشگاهی که قادر به انجام سنجش است، منتقل شود، اما آزمایشگاه های بسیار کمی وجود دارند که قادر به ارائه این خدمات باشند. در نتیجه بیوپسی کبد در عمل بالینی توصیه نمی شود.

گزینه های درمان

مدیریت بیماران مبتلا به هایپراگزالوری مداوم و خطر تشکیل سنگ متکی به مصرف مایعات زیاد و استفاده از مهارکننده‌های کریستالیزاسیون مانند قلیایی پتاسیم است که ممکن است خطر سنگ را کاهش دهد، اگرچه هیچ کارآزمایی در بیماران PH وجود ندارد [17]. از آنجایی که منبع اگزالات بیشتر درون زا است، رژیم غذایی کم اگزالات سود کمی دارد. اجتناب از کاهش نمک و حجم، یا استفاده از دیورتیک ها، برای جلوگیری از تشکیل کریستال اگزالات کلسیم در نفرون، که می تواند باعث بدتر شدن عملکرد کلیه شود، محتاطانه است [21]. بسیاری از بیمارانی که در نوجوانی تشخیص داده می شوند تا بزرگسالی بدون ایجاد ESRD ادامه می یابند. کسانی که پاسخ خوبی به درمان با پیریدوکسین دارند ممکن است دفع اگزالات ادرار را عادی کرده و عملکرد کلیه را خوب حفظ کنند. در برخی دیگر، دفع اگزالات بالا باقی می ماند و خطر ابتلا به سنگ/نفروکلسینوز و در نهایت پیشرفت به ESRD وجود دارد. تشکیل مکرر سنگ ممکن است منجر به نیاز به روش های حذف سنگ شود.

با ظهور داروهای موثر کاهش دهنده اگزالات مانند عواملی که آنزیم های مسیر اگزالات کبدی مانند گلیکولات اکسیداز و لاکتات دهیدروژناز را مهار می کنند [22، 23]، ممکن است تأثیری بر پیش آگهی طولانی مدت عملکرد کلیوی و عود سنگ داشته باشد. اگرچه داده ها هنوز در انتظار هستند.

نتیجه گیری

استراتژی های غربالگری برای بیماران بالغ مشکوک به PH در حال حاضر بر شاخص بالایی از سوء ظن متکی است. کسانی که سابقه سنگ کلیه یا نفروکلسینوز و CKD پیشرونده یا ESRD ایجاد شده در هنگام مراجعه دارند، نیاز به ارزیابی اشکال ژنتیکی بیماری کلیوی دارند، زیرا این موارد اغلب خطر CKD را افزایش می دهند. این ممکن است شامل مطالعات ادرار برای اگزالات یا سایر متابولیت ها در مسیر اگزالات درون زا، با پیگیری آزمایشات ژنتیکی در بیماران مناسب باشد. حتی اگر توالی یابی نسل بعدی ممکن است آزمایش ژنتیکی را به استراتژی اولیه انتخابی در آینده تبدیل کند، تشخیص هیپر اگزالوری احتمالاً اصلی باقی خواهد ماند زیرا امکان تشخیص شرایط غیر PH را فراهم می کند و وسیله ای برای نظارت بر درمان فراهم می کند. استراتژی‌های ژنتیک باید با تلاش‌ها برای تشخیص سایر علل بیماری نادر سنگ کلیه یا CKD هماهنگ باشد.

منابع

1. کوچت پی، رامسبی جی. هیپراکسالوری اولیه.N Engl J Med2013; 369: 649–658 

2. Garrelfs SF، Rumsby G، Peters-Sengers Hو همکارانبیماران مبتلا بههایپر اگزالوری اولیه نوع 2 عوارض قابل توجهی داردنیاز به پیگیری دقیق دارد.کلیه های داخلی2019; 96: 1389–1399 

3. Martin-Higueras C، Garrelfs SF، Groothoff JWو همکارانیک گزارشاز کنسرسیوم اروپایی Hyperoxaluria (OxalEurope)ثبت بر روی گروه بزرگی از بیماران مبتلا به هایپراکسالوری اولیهنوع 3.کلیه های داخلی2021; 100: 621–635 

4. ریچارد ای، بلوین جی ام، هارامبت جیو همکارانتشخیص دیرهنگام اولیههیپراکسالوری نوع IIIآن کلین بیوشیمی2017; 54: 406– 411 

5. Rios JFN، Zuluaga M، Higuita LMSو همکارانهیپراکسالوری اولیهتشخیص پس از پیوند کلیه: گزارش 2 موردو بررسی ادبیاتجی براس نفرول2017; 39: 462–466 6. Cai R، Lin M، Chen Zو همکارانهیپراکسالوری اولیه تشخیص داده شدپس از نارسایی پیوند کلیه: درسی از 3گزارش های موردی و بررسی ادبیاتBMC Nephrol2019; 20: 224 

7. Geraghty R، Wood K، Sayer JA. رسوب کریستال اگزالات کلسیمدر کلیه: شناسایی، علل و پیامدها. سنگ کلیه2020; 48: 377–384 

8. الرشید ک، البادر د، مده ج. هیپراکسالوری اولیهدر یک مرد بالغ: یک علت نادر مرحله نهایی بیماری کلیویاما اگر اشتباه تشخیص داده شود، بالقوه کشنده است.عربستان جی کیدنی دیسTranspl2016; 27: 606–609

9. Dieudonné Y، Eprinchard L، Léon Eو همکارانپاراپلژی به عنوان یک ارائههیپراکسالوری اولیهنماینده پرونده CEN2018; 7: 313–315

10. شولزه ام آر، واچر آر، اشمایسر آو همکارانکاردیومیوپاتی محدود کنندهدر بیمار مبتلا به هیپراکسالوری اولیهII.کلین رس کاردیول2006; 95: 235–240

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop