تاثیر کوئرستین در سرطان پانکراس: مروری بر اثرات درمانی آن

برای اطلاعات بیشتر با ایمیل تماس بگیریدtina.xiang@wecistanche.com
سرطان پانکراس(PC) یک سرطان بدخیم کشنده است و میزان مرگ و میر آن در سراسر جهان در حال افزایش است. تشخیص این سرطان پیچیده است، زیرا اغلب علائمی را نشان نمی دهد و اکثر بیماران تومور غیرقابل جبرانی را نشان می دهند که میزان بقای 5- ساله پس از تشخیص دارد. در مورد درمان، نگرانی های زیادی نیز مطرح شده است، زیرا اکثر تومورها در مراحل پیشرفته یافت می شوند. در حال حاضر، غذاهای غنی از ترکیبات ضد سرطانی برای کنترل PC استفاده شده است. در میان این گونه مولکول‌های زیست فعال، ترکیبات فلاونوئیدی توانایی‌های ضدسرطانی بسیار خوبی از خود نشان داده‌اند.کورستینکه به عنوان یک داروی کمکی یا جایگزین برای درمان PC با مکانیسم های بیولوژیکی مهاری یا تحریکی از جمله اتوفاژی، آپوپتوز، کاهش یا مهار رشد سلولی، EMT، استرس اکسیداتیو و افزایش حساسیت به عوامل شیمی درمانی استفاده شده است. درک این موضوع که این محصول طبیعی اثرات مفیدی بر درمان سرطان دارد، علاقه محققان را به مطالعات گسترده تر برای استفاده از داروهای گیاهی برای اهداف ضد سرطانی افزایش داده است. علاوه بر این، با توجه به هزینه گران و نرخ بالای عوارض جانبی داروهای ضد سرطان، سعی شده است از کورستین و سایر داروهای ضد سرطان استفاده شود.فلاونوئیدهابرای پیشگیری و درمان PC بر اساس مطالعات مرتبط، مشخص شده است کهکورستیناین ترکیب اثرات قابل توجهی بر روی رده های سلولی سرطانی و همچنین مدل های حیوانی دارد. بنابراین می توان از آن به عنوان یک داروی مکمل برای درمان انواع سرطان ها به ویژه استفاده کردسرطان پانکراس. هدف این بررسی بحث در مورد اثرات درمانی استکورستینبا هدف قرار دادن مسیر سیگنالینگ مولکولی و شناسایی ضد رشد، تکثیر سلولی، استرس آنتی اکسیدانی، EMT، القای آپوپتوز و ویژگی های اتوفاژیک.

1. مقدمه

سرطان پانکراس(PC) یک سرطان شایع دستگاه گوارش (GIT) است که میزان بقای آن کمتر از 5 درصد در 5 سال پس از تشخیص است و حدود 50 درصد از همه بیماران پس از 6 ماه تشخیص فوت می کنند. طبق برآوردها در ایالات متحده، رایانه شخصی دومین عامل شایع مرگ ناشی از سرطان در بیست تا سی سال آینده خواهد بود. با این حال، پیش آگهی بیماران با تومورهای موضعی و قابل احترام با نرخ بقای تنها 20 درصد پس از جراحی ضعیف باقی می ماند [1]. علاوه بر این، مطابق با ارزیابی‌های GLOBOCAN 2018، رایانه شخصی که تقریباً 459،{8}} مورد جدید و 432 مورد مرگ را تشکیل می‌دهد، هفتمین علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در جهان است [2]. در اروپا فرض بر این است که PC به سرعت از سرطان سینه به عنوان سومین علت مرگ ناشی از سرطان پس از سرطان روده بزرگ و ریه پیشی خواهد گرفت [3].

PC به عنوان تومور پانکراس اگزوکرین و آدنوکارسینوم مجرای مشخص می شود. با این حال، یک زیر مجموعه جزئی از بیماران نیز نشان دهنده تومورهای عصبی غدد درون ریز هستند. در واقع، نئوپلازی داخل اپیتلیال لوزالمعده یا ضایعات پیش ساز فاکتورهای عملی در کسب تغییرات ژنتیکی هستند که باعث ایجاد آدنوکارسینوم مجرای پانکراس قابل تشخیص (PDA) می شوند [4]. متأسفانه، علائم PC تا مراحل پیشرفته سرطان شروع نمی شود و معمولاً مبهم هستند، از جمله تهوع، استفراغ، درد شدید شکم و کاهش وزن. علاوه بر این، مطالعات قبلی نشان داد که دیابت نوع 2، سابقه خانوادگی، چاقی و مصرف دخانیات از عوامل خطر اصلی برای PC هستند [1-5]. بنابراین، مطالعات برای پیشگیری از PC در پیش است. طیف گسترده ای از مطالعات اخیر ویژگی های ضد سرطانی فیتوکمیکال ها را بررسی کرده اند و نشان داده اند که پلی فنول ها،فلاونوئیدهاو فلاون ها را می توان در برابر انواع مختلفی از سرطان ها اشغال کرد [6]. فلاونوئیدها متابولیت های ثانویه گیاهان با فعالیت های دارویی هستند (جدول 1). از این رو، میوه ها یا سبزیجات، مانند کاکائو و قهوه، منابع ارزشمندی هستندفلاونوئیدها[7، 8]. بر اساس ساختار شیمیایی، درجه اکسیداسیون و غیر اشباع بودن زنجیره پیوند، فلاونوئیدها به 6 کلاس اصلی دسته بندی می شوند: ایزوفلاونوئیدها، فلاون ها، فلاوانول ها، فلاونون ها، فلاونول ها و آنتوسیانیدین ها [9].کوئرستینو کامفرول برخی از رایج ترین فلاونول های یافت شده هستند [10]. کوئرستین (C15H10O7) توسط IUPAC (اتحادیه بین المللی شیمی محض و کاربردی) به این صورت نامیده می شود: 3،3،4،5،{8}} پنتاهیدروکسی فلفلاون و 2-(3،4-دی هیدروکسی فنیل) -3،5،7-تری هیدروکسی کرومن-4-یک [11]. مستند شده است کهکورستینفعالیت های ضد قارچی، آنتی اکسیدانی، سیتوتوکسیک، محافظ کبد و ضد سرطان را ارائه می دهد [12]. به طور خاص، هم کوئرستین و هم مشتقات آن می توانند از بیماری های مرتبط با سرطان با تنظیم مسیرهای پیام رسانی سلولی جلوگیری کنند. با این حال، خواص ضد التهابی و آنتی اکسیدانی کورستین عوامل اصلی فعالیت آن به عنوان مهارکننده چرخه سلولی است و اثر القای آپوپتوز کورستین نقش کلیدی ضد سرطانی دارد [13، 14]. شایان ذکر است، کورستین یک فیتوکمیکال عمومی در برنامه غذایی منظم مردم در سراسر جهان است، زیرا می توان آن را به طور گسترده در غذاهای روزانه مانند چای، قهوه، سبزیجات مختلف، آجیل و میوه ها یافت [15]. کوئرستین و مشتقات آن اثرات مهاری بیولوژیکی بر پیشرفت چرخه سلولی سرطانی دارند. بنابراین، مسیرهای متابولیک کورستین به عنوان یک عامل مهم در واکنش تطبیقی ​​گیاهان در نظر گرفته می شود. تعدادی از مطالعات اخیر بر روی محتوای کورستین میوه ها و سبزیجات برای اهداف درمانی آن متمرکز شده اند [16-19]. علاوه بر این، همانطور که توسط هاروود و همکاران ذکر شده است. [20]، از نظر تجاری قابل دسترسی استکورستینمی توان به صورت خوراکی با دوز 1 گرم در روز مصرف کرد که تا 60 درصد جذب می شود و به اندازه کافی بی خطر است. از این نظر، هدف این بررسی بررسی خواص ضد سرطانی کوئرستین در برابر PC با توجه به هزینه کم آن در مقایسه با داروهای مصنوعی است. علاوه بر این، آخرین روندها در مورد ویژگی‌های کورستین و مکانیسم‌های مولکولی آن در درمان سرطان نیز خلاصه می‌شوند. بنابراین، مطالعات مختلف تحقیقاتی مکانیسم‌های احتمالی را که از طریق آن کورستین اثرات ضد توموری خود را بر علیهسرطان پانکراسسلول ها. از آنجایی که هیچ مقاله مروری در این زمینه بر اساس جستجوهای ما وجود ندارد، هدف ما بررسی اثرات درمانی کورستین علیهسرطان پانکراسسلول ها برای اولین بار

2. سرطان پانکراس(کامپیوتر)

در حال حاضر، با میانگین میزان بقای سالانه {{0}}، تخمین زده می‌شود که PC دومین عامل مرگ و میر ناشی از سرطان تا سال 2030 در ایالات متحده باشد [21-23]. احتمال ایجاد PC در هر دو جنس حدود 1.5 درصد است [23]، علیرغم اینکه عمدتاً در افراد مسن، بین 70 تا 80 سال، عمدتاً به اشکال غیر موضعی و غیر قابل درمان رخ می دهد [21، 24]. PC اغلب تا زمانی که به یک تومور متاستاتیک تبدیل شود غیرقابل تشخیص باقی می ماند [25]. در حالی که علت PC به طور کامل شناخته نشده است، چندین عامل خطر ژنتیکی و محیطی برای افزایش خطر شناخته شده است، از جمله سیگار کشیدن، چاقی، رژیم های غذایی غنی از چربی حیوانی، فیبروز کیستیک، و استعدادهای ژنتیکی [26]. به گفته هوانگ و همکاران. [27]، بالاترین میزان بروز و مرگ و میر PC در کشورهایی با شاخص توسعه انسانی بسیار بالا یا نرخ های استاندارد سنی (ASRs) یا کشورهایی با شیوع بالاتر نوشیدن الکل، سیگار، فشار خون بالا، عدم فعالیت بدنی، چاقی و بالا است. کلسترول بالاترین میزان بروز PC در اروپای غربی (ASR، 8.3)، آمریکای شمالی (ASR، 7.6)، و اروپای مرکزی و شرقی (ASR، 7.5) گزارش شده است. میزان بروز PC دارای نسبت مردان به زنان 1.4: 1.0 است. اطلاعات دقیق تر در مورد بروز PC و مرگ و میر بر اساس منطقه و جنسیت در مرجع اصلی ارائه شده است [27].

تشخیص زودهنگام در درمان موفقیت آمیز این بدخیمی، علیرغم وجود کمیاب علائم در بین افراد، بسیار مفید خواهد بود. در مورد درمان، جراحی، شیمی درمانی و رادیوتراپی رایج ترین استراتژی های درمانی هستند که برای درمان PC استفاده می شوند. در واقع، دوره استاندارد درمان، جراحی پس از درمان کمکی است. با این حال، عود 70-80 درصد از تومورهای برداشته شده در نهایت رخ می دهد. بیمارانی که واجد شرایط رزکسیون جراحی هستند، تقریباً 10-15 درصد از بیماران مبتلا به رایانه پیشرفته را تشکیل می دهند. با توجه به اینکه اکثر بیماران در مراحل بعدی تشخیص داده می شوند، شیمی درمانی به عنوان تنها گزینه درمانی برای PC باقی می ماند. 5-فلوئورواوراسیل (5-FU) و جمسیتابین (GMC)، به تنهایی یا همراه با پرتو، رژیم شیمی درمانی استاندارد برای درمان رایانه شخصی هستند، حتی اگر میزان پاسخ معمولاً کمتر از 31 درصد باشد. GMC مزایایی نسبت به 5-FU دارد، مانند توانایی در تسکین بیشتر علائم بیماری و داشتن مزیت متوسط ​​بقا. با این حال، مانند سایر شیمی‌درمان‌ها نمی‌تواند میانگین بقا را بیش از 6 ماه افزایش دهد [28، 29]. از این رو، با موفقیت محدود درمان‌های استاندارد کنونی، جستجو برای استراتژی‌ها و عوامل درمانی جدید و مؤثر ضروری است.

3. مواد شیمیایی گیاهی طبیعی برای اهداف ضد سرطانی

مطالعات مشاهده‌ای و آینده‌نگر مختلف ارتباط غیرمستقیم بین مصرف میوه و سبزیجات با بروز برخی سرطان‌ها و پتانسیل زیاد ترکیبات طبیعی برای تغییر روند طبیعی سرطان‌زایی را نشان داده‌اند [30-32]. گیاهانی که دارای برخی ترکیبات غیر مغذی زیست فعال هستند، جدا شده، مشخص شده و به عنوان فیتوکمیکال شناسایی شده اند، برای توانایی آنها در درمان بیماری های مختلف، به ویژه سرطان، بیشتر مورد جستجو قرار گرفته اند [33-41]. به نظر می رسد که محصولات طبیعی هنوز بهترین گزینه ها را برای یافتن اجزای موثر جدید در درمان بیماری های انسانی دارند [42]. علاوه بر این، توسعه فناوری های علمی مانند استخراج ژنوم، مهندسی ژنتیک و استفاده از نانوذرات به عنوان حامل [43] باعث بهبود کشف داروهای جدید در درمان سرطان می شود [44]. کلمه "فیتوشیمیایی" به مواد شیمیایی گیاهی (فیتو در یونانی) اشاره دارد. بسیاری از این فیتوکمیکال‌ها می‌توانند طیف وسیعی از مسیرهای سیگنالینگ سلولی را که در استرس اکسیداتیو، رشد، تکثیر، تمایز و مرگ نقش دارند، تنظیم کنند [37، 45-48]. به عنوان مثال، آنها با تأثیر بر مسیر Nrf{11}}Keap1، خواص آنتی اکسیدانی از خود نشان می دهند، در نتیجه فعال شدن، Nrf2 به هسته منتقل می شود، به ARE (عناصر پاسخ آنتی اکسیدانی) یا EpREs (عناصر پاسخ الکتروفیل) متصل می شود و بیان ATP را افزایش می دهد. پمپ های ترشح دارو، آنزیم های سم زدایی و آنتی اکسیدان های درون زا [49]. این رویدادها در نهایت منجر به محافظت از سلول ها در برابر ROS (گونه های فعال اکسیژن) می شود [50، 51]. فیتوکمیکال ها همچنین می توانند پیشرفت تومور را سرکوب کرده و با تأثیر بر چرخه سلولی، JAK-STAT، NF-kB و مسیرهای سیگنالینگ سیتوکروم C، آپوپتوز را در سلول های پیش نئوپلاستیک یا نئوپلاستیک القا کنند [52، 53]. یکی از فیتوکمیکال ها گارسینول است، یک بنزوفنون پلی ایزوپرنیله شده که می تواند مسیر STAT{23}} را با سرکوب کینازهای بالادستی (c-Src، JAK1 و JAK2) در سلول های HNSCC مهار کند. گارسینول همچنین با سرکوب TGF- و فعال سازی مهارکننده IκB کیناز (IKK) در سلول های HNSCC، فعال سازی NF-kB را مهار می کند [54]. علاوه بر این، لی و همکاران. نشان داد که گارسینول از رشد تومورهای پیوند زنوگرافت HNSCC انسانی در موش‌های نر آتیمیک nu/nu جلوگیری می‌کند [54]. می توان نتیجه گرفت که گارسینول دارای اثرات ضد توموری بالقوه در کارسینوم سر و گردن از طریق سرکوب آبشارهای پیش التهابی متعدد است. پروتئین فعال کننده 1 (AP{32}}) به عنوان یک فاکتور رونویسی کلیدی در کنترل چندین فرآیند سلولی در اختلالات التهابی و سرطان نقش دارد. چندین ترکیب طبیعی مانند کامفرید، رسوراترول، آپیژنین، ایزورامنتین، سیتریفولینوزید A، ویسکولین، کورکومین وکورستینمی تواند مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با AP را برای پیشگیری و مداخله سرطان تعدیل کند [55].

در میان انبوهی از فیتوکمیکال‌های فعال بیولوژیکی با پتانسیل ضد سرطانی، آنها از نظر شیمیایی به فنولیک‌ها، کاروتنوئیدها، فیتواسترول‌ها، ترکیبات آلی گوگردی و ترکیبات حاوی نیتروژن طبقه‌بندی می‌شوند [56، 57]. فنولیک ها از نظر ساختاری با یک (اسیدهای فنولیک) یا چند حلقه آروماتیک (پلی فنل) با یک یا چند گروه هیدروکسیل (OH) مشخص می شوند [58]. ترکیبات فنلی را می توان به فلاونوئیدها و غیر فلاونوئیدها تقسیم کرد [59]. فلاونوئیدها، از جمله گلیکوزیدها، آگلیکون و مشتقات متیله، نیمی از ترکیبات فنلی را تشکیل می دهند [60]. فلاونوئیدها به زیر گروه های فلاون ها، فلاونون ها، فلاوانونول ها، فلاوانول ها، فلاونول ها، ایزوفلاون ها، چالکون ها و آنتوسیانیدین ها تقسیم می شوند [61، 62]. غیرفلفلاوونوئیدها همچنین دارای چندین زیرگروه هستند که شامل استیلبن ها، اسیدهای فنولیک، لیگنان ها، کومارین ها و تانن ها می شود [63] (شکل 1).

4. فلاونوئیدها و اثرات ضد سرطانی: تمرکز کلیدی روی کوئرستین

کورستین که متعلق به کلاس ترکیبات فلاونوئیدی پلی فنلی و زیرگروه فلاونول ها است، در همه جا در غذاهای روزانه از جمله گیاهان مختلف، سبزیجات، آجیل، دانه ها، میوه ها، چای و شراب قرمز وجود دارد [64، 65]. با این حال، میوه ها و گیاهان به عنوان منابع امیدوارکننده کورستین مورد مطالعه قرار می گیرند [17، 66-68]. قلع کوئرس شامل ساختار مشخصه فلاونوئیدها (ستون ستون فقرات C6-C{3-C6) است که در آن دو حلقه بنزن توسط یک 3-پیرون هتروسیکلیک کربن [69, 7{3{{ 31}}}]. کوئرستین دارای دو فارماکوفور آنتی اکسیدانی در این ساختار است که به آن اجازه می دهد به عنوان یک عامل مهار کننده رادیکال های آزاد عمل کند و به یون های فلزی انتقالی بپیوندد [69]. آرایش ایده آل کاتکول و گروه OH در C3، موقعیت در ساختار کورستین، همچنین به توانایی مهار رادیکال های آزاد آن می افزاید [69، 71]. جایگزینی گروه های مختلف OH آن به کوئرستین عملکردهای بیوشیمیایی و دارویی متفاوتی می دهد [72]. تخمین زده شده است که متوسط ​​دریافت روزانه کورستین می تواند حدود 25 میلی گرم باشد [20]. فراهمی زیستی کورستین به شکل متابولیک آن در غذا بستگی دارد [73]. کورستین ممکن است به صورت حالت آزاد یا آگلیکون و اشکال مزدوج یافت شود که در آن با چندین مولکول از جمله لیپیدها، کربوهیدرات ها، الکل ها و گروه های سولفات تعامل می کند تا مشتقات خود از جمله کورستین پرنیله، اترهای کورستین، گلیکوزید کورستین و سولفات کورستین را تشکیل دهد. 72]. در گیاهان، شکل کورستین، کورستین گلوکوس طرفین (کوئرستین-گلوکز مزدوج) است. گلوکوزیدهای کوئرستین به دنبال جذب در غشای آپیکال انتروسیت ها تحت هیدرولیز قرار می گیرند تا آگلیکون کورستین را تشکیل دهند. سپس، ترانسفرازهای انتروسیتی، کورستین آگلیکون را به شکل‌های گلوکورونید، سولفونیله و متیله متابولیزه می‌کنند [73]. این متابولیت‌های کورستین هنگامی که به کبد منتقل می‌شوند، تحت فرآیندهای کونژوگاسیون دیگری قرار می‌گیرند تا Que{22}} گلوکورونید و کوئرستین-3'-سولفات [73-75] تولید کنند. حداکثر غلظت پلاسمایی کوئرستین از 3.5 تا 5.0 میکرومولار پس از جذب به شکل گلوکوزید متغیر است. با این حال، حداکثر غلظت پلاسمایی آن کمتر از 0.33 میکرومولار است که به شکل غیر کونژوگه جذب می شود، که جذب کارآمد کمتری را نشان می دهد [76].

کورستین فواید متعددی بر سلامت انسان دارد، از جمله اثرات ضد سرطانی، آنتی اکسیدانی، ضد دیابتی، ضد زخم، ضد التهابی، ضد ویروسی، ضد حساسیت، ضد فشار خون و ضد عفونت، محافظت از قلب، محافظت از معده و اثرات تعدیل کننده ایمنی [69، 77]. کورستین با تأثیر خاص بر روی سلول‌های تومور و بدون هیچ تأثیری بر سلول‌های نرمال و غیر تبدیل شده، بسیاری از محققان را مجذوب بررسی پتانسیل آن به عنوان کمکی برای سرکوب استرس اکسیداتیو، تکثیر و متاستاز کرده است [78]. چندین مطالعه اثرات مهاری کورستین را بر سرطان پانکراس، کولورکتال، پروستات، ریه، تخمدان، نازوفارنکس، سینه و کلیه نشان داد [79-85]. تعدادی از مطالعات بالینی اخیر اثر کوئرستین را بر روی PC مورد بررسی قرار داده اند. در این رابطه لیو و همکاران. [86] اثرات ضد سرطانی و اقدامات مکانیکی کورستین در سلول‌های سرطانی مقاوم به GMC را بررسی کرده‌اند. در این نظرسنجی، رده‌های سلولی BxPC{11}}، PANC{12}} و HepG2 و Huh{14}} مورد مطالعه قرار گرفتند. سنجش تکثیر نشان داد که کورستین دارای اثرات سیتوتوکسیک بر روی رده‌های سلولی مقاوم به GMC از جمله HepG2 و PANC{17}} بود، و تجزیه و تحلیل فلوسایتومتری یک اثر پرواپوپتوز قابل‌توجه بر این رده‌های سلولی را مشخص کرد. درمان GMC همراه با کورستین باعث افزایش اثرات ضد سرطانی در مقایسه با GMC به تنهایی شد و کورستین منجر به توقف فاز S در رده های سلولی مقاوم شد. هوکا و همکاران [5] اثر کورستین و رسوراترول را بر انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) CD133 plus و CD133- بررسی کردند.سرطان پانکراسسلول ها. سلول های CD133 plus از سلول های PANC توسط سیستم MiniMACS به دست آمد. سلول های CD133 plus و CD{3}} PANC-1 با غلظت های مختلف رسوراترول و کوئرستین تیمار شدند. آزمایش‌های ایمونوسیتوشیمی با استفاده از آنتی‌بادی‌هایی مانند TNF-، ACTA{6}}، N-cadherin، IL{8}} و vimentin برای ارزیابی خواص ضد سرطانی و ضد متاستاتیک رسوراترول و کوئرستین استفاده شد. نتایج نشان داد که شدت رنگ‌آمیزی سلول‌های CD133 پلاس قوی‌تر از سلول‌های CD{10}} بود. واکنش‌پذیری‌های ACTA، N-cadherin و IL به طور قابل‌توجهی کاهش یافت، در حالی که رنگ‌پذیری ویمنتین و TNF- در سلول‌های CD133 پلاس تیمار شده با کوئرستین افزایش یافت. علاوه بر این، کورستین در مهار متاستاز موثرتر از رسوراترول بود. گوو و همکاران [87] پتانسیل درمانی کورستین را در هدف قرار دادن سیگنال دهی جوجه تیغی صوتی (SHH) PDA مطالعه کرده اند. اثرات کورستین بر آپوپتوز، مهاجرت و تهاجمسرطان پانکراسسلول‌ها (PCC) در مدل‌های موش زنوگرافت PDA مورد ارزیابی قرار گرفتند. با توجه به نتایج، کورستین با کاهش بیان c-Myc از تکثیر PCC جلوگیری کرد و با کاهش سطح TGF{2}} EMT را سرکوب کرد، که مهاجرت و تهاجم PCC را مهار کرد. درمان کوئرستین رشد و متاستاز PDA را در مدل‌های موش برهنه با کاهش فعالیت SHH کاهش داد. علاوه بر این، SHH سیگنال‌دهی TGF- 1/Smad2/3 را فعال کرد و EMT را با القای بیان Snail1 و Zeb2 تحریک کرد که باعث وارونگی نسبی مهار مهاجرت و تهاجم PCC با واسطه کوئرستین شد.

4.1. مکانیسم‌های مولکولی زیربنایی تأثیرات کوئرستین با واسطه در سرطان

4.1.1. تأثیر در اتوفاژی و القای آپوپتوز. طبق گفته پانگ و همکاران [88]، کورستین با تسهیل جذب اسیدهای چرب، بهبود چسبندگی سلولی، تحریک پاسخ ایمنی و تنظیم ترومبوسپوندین می‌تواند بر CD36 تأثیر بگذارد و میزان مرگ و میر PC را کاهش دهد. علاوه بر این، روندهای قبلی نشان داد که کورستین دارای فعالیت پیش آپوپتوز در سرکوب پروتئین Bcl-2 و در تنظیم مثبت ژن p53 است. با این حال، مهار رونویسی Bcl{9}} می تواند از توسعه تومورها جلوگیری کند [12]. در یک مطالعه گویا، سری و همکاران. [89]، اثر GMC را با نانوذرات زیست تخریب پذیر (NPs) بارگذاری شده در کوئرستین بر روی رده های سلولی PC بررسی کرده اند. نانوذرات تولید شده که با اسید هیالورونیک (HA) تزیین شده و با کورستین و GMC بارگذاری شده بودند، در مقایسه با داروهای بدون پوشش و NPS بدون تزئین با HA در رده‌های سلولی PANC{12}} و Mia-PaCa{14}، سمیت سلولی ایجاد کردند. سطح. نتایج نشان داد که NPS در معرض HA ممکن است فعالیت ضد التهابی Que را افزایش دهد، که منجر به کاهش سطح بیان اینترلوکین (IL) در رده‌های سلولی شد و در ابتدا با لیپوپلی‌ساکاریدها (LPS) افزایش یافت. در بررسی دیگری، لان و همکاران. [90] نشان داد که کورستین مرگ سلولی و حساسیت شیمیایی سلول‌های PC انسانی را تسریع می‌کند. نتایج نشان داد که خاموش کردن یک گیرنده برای محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (RAGE) توسط siRNA اختصاصی RAGE، اتوفاژی و آپوپتوز را از طریق سرکوب محور PI3K/AKT/mTOR در سلول‌های MIA Paca{19} و مقاوم به GMC تشدید کرد (MIA Paca). -2 سلول های GMCR). علاوه بر این، کورستین بیان RAGE را کاهش داد و آپوپتوز، اتوفاژی و حساسیت شیمیایی به GMC را در سلول‌های MIA Paca{22} GMCR تسهیل کرد، که نشان می‌دهد سمیت سلولی بیشتر با افزودن کورستین در درمان با GMC حاصل شده است. یو و همکاران [91] نشان داد که کورستین فعالیت‌های مهاری را علیه سلول‌های PATU{24}} و PANC{25}} آغاز کرد و آزادسازی متالوپروتئیناز ماتریکس (MMP) را کاهش داد. در این مطالعه، آنها از STAT{26}} و فعال سازی IL-6 برای بررسی دقیق اثرات درمان کورستین بر بدخیمی سلولی استفاده کردند. ترشح MMP و انتقال اپیتلیال - مزانشیمی (EMT) مسیر سیگنالینگ STAT را تحریک کرد، در حالی که کورستین IL{30}} EMT و تهاجم را وارونه کرد. به عنوان یافته های اصلی، این مطالعه نشان داد که کورستین یک عامل موثر در درمان PC است زیرا مسیر سیگنالینگ STAT را مسدود می کند و منجر به سرکوب EMT و متاستاز می شود. علاوه بر این، Nwaeburu و همکاران. [92] اثر کورستین بر بیان miRNA در سلول‌های PC را بررسی کرده‌اند و به این نتیجه رسیده‌اند که درمان با کورستین باعث القای بیان miR{33}}b-3p در رده‌های سلولی AsPC1 می‌شود که نقش مهمی در نامنظم بودن دارد. تقسیم سلول های PDA با تنظیم سیگنال دهی (شکل 2).

4.1.2. تأثیر در تکثیر و رشد سلولی. مهار تکثیر سلول های PC می تواند مکانیسم مشخصی از اثرات ضد سرطانی کوئرستین را نشان دهد (جدول 2). به این ترتیب فام و همکاران. [93] اثر کورستین را بر خوانندگان اپی ژنتیکی نامنظم، از جمله پروتئین‌های برومومین و دامنه انتهایی اضافی (BET)، مدل‌های in vitro و xenograft PC مورد مطالعه قرار دادند. با توجه به نتایج، پس از درمان با مهارکننده‌های BET و کورستین، تکثیر و توانایی کره‌سازی سلول‌های سرطانی کاهش یافت و آپوپتوز تحریک شد. علاوه بر این، کوئرستین پروتئین هسته‌ای hnRNPA1 را کاهش داد که ترجمه mRNA و صادرات پروتئین‌های ضد آپوپتوز را در داخل بدن کنترل می‌کند و اثرات مهارکننده BET را در سرکوب تکثیر سلولی و رشد تومور افزایش داد. در مطالعه دیگری، Nwaeburu و همکاران. [94] تأثیر کورستین بر تکثیر سلول‌های PC را با فعال‌سازی Notch-inhibitor Numbl به عنوان ژن let{9}}c مورد بررسی قرار دادند. پیوند خارجی سلول PDA در داخل بدن و به دنبال تزریق وریدی let{10}c باعث کاهش قابل توجه توده تومور در مدل تخم مرغ بارور شده شد. تجزیه و تحلیل شیمی ایمونوهیستو نشان داد که اجازه دهید c نشانگرهای Numbl و ذخیره شده Notch و پیشرفت را افزایش دهد. یافته‌ها نشان می‌دهند که اجازه دهید{13}}c ناشی از Que، تقسیم سلول‌های سرطانی و رشد تومور را کاهش دهد.

4.1.3. اثر در استرس اکسیداتیو. هموستاز ردوکس برای عملکرد سلول بسیار مهم است و ROS نقش اساسی در سیگنال دهی سلول دارد. با این حال، اختلال در سیستم آنتی اکسیدانی می تواند منجر به سطوح ROS داخل سلولی بیش از حد، مانند رادیکال های آزاد هیدروکسی و H2O2 شود [95]. سطوح بیش از حد درون سلولی ROS منجر به آسیب اکسیداتیو به بسیاری از ماکرومولکول‌های بیولوژیکی می‌شود که شامل لیپیدها، پروتئین‌ها و مواد ژنتیکی می‌شود و باعث ایجاد شرایط پاتولوژیک مانند سرطان، التهاب، تصلب شرایین، آنژیوژنز و همچنین پیری می‌شود [96-100]. بنابراین، کمک به سلول‌ها برای حفظ هموستاز ردوکس از ارزش بالایی برخوردار است که می‌توان با مصرف اجزای تغذیه‌ای طبیعی مانند Que فراهم کرد.

با گروه‌های متعدد OH و اوربیتال‌های π مزدوج که به آن اجازه می‌دهند هیدروژن یا الکترون اهدا کند و در نتیجه آنیون سوپراکسید (•O2−) و H2O2 را از بین ببرد. کوئرستین به عنوان یک آنتی اکسیدان برجسته رادیکال های آزاد در نظر گرفته می شود [101]. قلع کوئرس می تواند رادیکال نیمه کینون و H2O2 را با واکنش با O2- تولید کند، در حالی که سطح H2O2 را در حضور پراکسیدازها کاهش داده و سلول ها را در برابر آسیب های H2O2 ایمن نگه می دارد [64]. نیمه کینون یکی از محصولات اکسیداسیون واکنشی بالقوه مضر است و واکنش اکسیداسیون دوم را با Que انجام می دهد و کینون اضافی تولید می کند (Que-Quinone; QQ) [64]. QQ مقصر پراکسیداسیون لیپیدی و همچنین آسیب های پروتئین و DNA با میل ترکیبی بالاتر برای واکنش با لیپیدها، پروتئین ها و DNA است [64، 102]. QQ با واکنش پذیری بالا نسبت به تیول ها می تواند تیول های پروتئینی را آریله کند و چندین آنزیم حیاتی را مختل کند. با این حال، ترکیبات افزایشی اکسید شده با گلوتاتیون (GSH) نسبتاً پایدار از جمله 8-گلوتاتیونیل-کورستین (8-GSQ)، 6-گلوتاتیونیل-کورستین (6-GSQ) و 2 تولید می‌کند. هنگامی که کاهش GSH وجود داشته باشد، '-گلوتاتیونیل-کورستین (2'-GSQ) [103، 104]. این واکنش برگشت پذیر است و ترکیب های افزایشی گلوتاتیونیل-کورستین می توانند به طور مداوم به QQ و GSH جدا شوند [105]. در نتیجه، غلظت بالای GSH در سلول ها، کورستین اکسید شده با واکنش با GSH، GSQ را تشکیل می دهد و سمیت QQ را خنثی می کند. با این حال، کورستین اکسید شده با تیول های پروتئین واکنش می دهد در حالی که غلظت های کمتری از GSH در سلول ها وجود دارد، که نشان دهنده اثر پرواکسیدانی کورستین است [105، 106]. بنابراین، غلظت GSH در سلول ها تعیین می کند که آیا اثر آنتی اکسیدانی کورستین می تواند بر اثر پرواکسیدانی آن چیره شود یا خیر. در واقع، سطوح بالای GSH سمیت سلولی کوئرستین را محدود می کند و به آن اجازه می دهد فعالیت آنتی اکسیدانی خود را نشان دهد اما فعالیت پرواکسیدانی را نشان نمی دهد [107]. علاوه بر این، نشان داده شده است که کورستین سنتز GSH را القا می کند [108، 109]. علاوه بر این، کورستین همچنین با فعال کردن فاکتور هسته‌ای اریتروئید 2-مربوط به فاکتور 2 (Nrf2) و همچنین اهداف پایین‌دستی خود، که برای حفظ هموستاز ردوکس سلولی حیاتی هستند، فعالیت آنتی‌اکسیدانی دارد [110، 111].

4.1.4. اثر در انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT). یک فرآیند فیزیولوژیکی، انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT)، یک عملکرد کلیدی در رشد جنینی پستانداران و تعادل سلولی و بافتی دارد. با این حال، نقش مهمی در تومورزایی و پیشرفت تومور دارد [112]. در طول EMT، سلول‌های اپیتلیال تغییراتی از جمله از دست دادن قطبیت سلولی، غیرفعال کردن اتصالات بین سلول‌ها و اتصالات چسبنده، و به دست آوردن قابلیت‌های نفوذ و مهاجرت را تجربه می‌کنند [113، 114]. EMT را می توان با نشانگرهای پروتئینی از جمله E- و N-cadherin، Snail و Vimentin کنترل کرد [114، 115]. علاوه بر این، MMP های نزدیک به EMT اخیراً به عنوان نشانگرهای EMT و به عنوان یک عامل مستعد کننده برای آن معرفی شده اند که با تخریب ماتریکس خارج سلولی (ECM) و غشای پایه (BM) در نزدیکی بیرون تومور، شرایط مناسبی را برای نفوذ و متاستاز تومور فراهم می کنند [116]. ، 117]. تاثیر کوئرستین بر EMT در سلول های PC توسط چند مطالعه بررسی شده است. در یک مطالعه، نشان داده شده است که درمان کورستین می تواند ترشح EMT و MMP را در رده سلولی PATU{16}} PC کاهش دهد [91]. کوئرستین سطح بیان mRNA و پروتئین N-cadherin، Slug، Vimentin Zeb1، Twist و Snail را کاهش داد که نشان دهنده پتانسیل کورستین برای معکوس کردن فرآیند EMT است. با این حال، بیان E-cadherin را افزایش داد [91]. کوئرستین همچنین بیان پروتئین MMP2 و MMP7 را مهار کرد [91]. علاوه بر این، نشان داده شده است که کورستین اثرات مهاری خود را بر روی EMT، تهاجم، و متاستاز در سلول‌های PC از طریق سرکوب مسیر سیگنالینگ STAT اعمال می‌کند [91]. مطالعه دیگری نشان داد که کورستین EMT را با سرکوب مسیرهای سیگنالینگ SHH و TGF-/Smad که در ترویج EMT با القای عبارات Zeb2 و Snail1 نقش دارد، سرکوب می کند [87]. کوئرستین بیان ژن‌های Vim (رمزکننده ویمنتین) و Acta2 (رمزکننده -SMA) را کاهش داد و بیان ژن Cdh1 (کدکننده E-cadherin) را در سلول‌های PANC{35}} و Patu8988 تنظیم مثبت کرد. پس از درمان کورستین، سطح پروتئین کلاژن نوع I، N-cadherin، -SMA، و vimentin کاهش یافت. با این حال، سطح پروتئین E-cadherin در سلول ها افزایش یافت [87]. کوئر ستین بیان TGF{41}} و EMT-TFs (عوامل رونویسی القاکننده EMT) Snail1 و Zeb2 را کاهش داد [87]. EMT-TFها (Snail1 و Zeb2) هدف کلیدی پایین دست مسیر سیگنالینگ TGF- 1/Smad2/3 هستند که بیان E cadherin را سرکوب می‌کنند [118، 119]. علاوه بر این، جابجایی هسته ای و فسفوریلاسیون Smad2 و Smad3 نیز توسط کورستین سرکوب شد [87]. گزارش شده است که با فعال شدن توسط TGF- 1 و تشکیل کمپلکس های هترومری با Smad4، Smad2 و Smad3 به هسته انتقال یافته و بیان EMT-TFs را القا می کند [120]. همچنین نشان داده شده است که کورستین ممکن است EMT را در سلول های بنیادی PC با سرکوب بیان N-cadherin مهار کند [5]. کوئرستین بیان Twist2 را کاهش داد، پروتئینی که در EMT دخیل است، در سلول های بنیادی PC [121]، که نشان دهنده مهار EMT توسط کوئرستین است [122].

4.1.5. اثر در حساسیت به شیمی درمانی. با بهبود اثربخشی در ترکیب با سایر عوامل رژیمی، کورستین به عنوان یک کمک کمکی امیدوارکننده برای افزایش اثربخشی داروهای شیمی درمانی متعدد مورد بررسی قرار گرفته است [122، 123]. لان، چن، کو، لو و ین [90] نشان دادند که کورستین ممکن است با سرکوب گیرنده‌های محصولات نهایی گلیکوزیشن پیشرفته (RAGE) در سلول‌های PC مقاوم به GMC باعث کاهش زنده‌مانی سلولی، ترویج اتوفاژی و افزایش آپوپتوز شود. همراه با GMC نتایج نشان داد که خاموش کردن RAGE باعث افزایش سمیت سلولی ناشی از GMC در سلول‌های MIA Paca{9}} و MIA Paca{10}} GEMR از طریق محور PI3K/AKT/mTOR شد [90]. با خاموش کردن RAGE، کورستین بیان RAGE را کاهش داد، که منجر به توقف چرخه سلولی، آپوپتوز، اتوفاژی و ارتقای اثربخشی GEM در سلول‌های MIA Paca{13}} GEMR [90] شد و کورستین را به عنوان تقویت‌کننده اثر شیمی‌درمانی داروها پیشنهاد کرد. در برابر PC در مطالعه دیگری، کورستین آپوپتوز ناشی از لیگاند القا کننده آپوپتوز مرتبط با فاکتور نکروز تومور (TRAIL) را در سلول‌های PC مقاوم به TRAIL ارتقا داد [124]، و بیان پروتئین مهارکننده شبه FLICE سلولی (cFLIP) را کاهش داد، در حالی که c-Jun N را فعال کرد. - ترمینال کیناز (JNK) که منجر به تخریب پروتئازومی cFLIP می شود و در نهایت سلول های PC را نسبت به آپوپتوز ناشی از TRAIL حساس تر می کند [124]. همچنین گزارش شده است که کوئرستین باعث کاهش زنده ماندن رده های سلولی رایانه شخصی از جمله PANC{25}}، MiaPaCa- 2 و BxPC{27}} می شود [125، 126]. هنگامی که کورستین با سایر داروهای شیمی درمانی مانند GMC یا {30}FU ترکیب شود، بسته به رده های سلولی اعمال شده، می تواند بر اثربخشی شیمی درمانی تأثیر بگذارد، یا برای سرکوب تکثیر سلول های سرطانی یا هیچ تأثیری روی سلول های سرطانی ندارد [125، 126]. بورسکا و همکاران [127] نشان داد که کوئرستین باعث القای آپوپتوز و سرکوب تکثیر سلولی در رده‌های سلولی PPP حساس به داونوروبیسین و EPP{36} RDB می‌شود. کوئرستین دارای اثرات هم افزایی با دانوروبیسین در سلولهای حساس و مقاوم بود [127]. آنها همچنین نشان دادند که درمان کورستین می تواند بیان P-گلیکوپروتئین را کاهش دهد [128].

5. نتیجه گیری

مصرف مواد غذایی همراه با عوامل درمانی کلیدی برای درمان موفقیت آمیز چندین بیماری از جمله سرطان در نظر گرفته شده است. درمان های مرسوم مانند اجزای طبیعی در کنار سایر روش های درمانی به دلیل هزینه کمتر و عوارض جانبی، به طور فزاینده ای مورد توجه محققان قرار گرفته است. به طور خاص، کورستین با واسطه آپوپتوز، اثر ضد سرطانی بر روی سلول های سرطانی PC اعمال می کند، اما مطالعات اخیر همچنین نشان داده اند که کورستین بر مسیرهای انتقال سیگنال مختلف برای کاهش پیشرفت سرطان تأثیر می گذارد. کوئرستین بیان مسیرهای سیگنالینگ N-cadherin، MMP{2}}، STAT-3 را سرکوب می‌کند و به طور بالقوه EMT، تهاجم و متاستاز را مهار می‌کند. کوئرستین حساسیت شیمیایی جمسیتابین را افزایش می دهدسرطان پانکراسسلول ها از طریق اثر مهاری بر بیان RAGE. در عین حال، در مقایسه با سایر ترکیبات مورد مطالعه، دسترسی وسیع، اثربخشی و سمیت کم دارد و آن را به یک عامل جذاب در درمان سرطان تبدیل می کند. اخیراً، کوئرستین به عنوان یک داروی امیدوارکننده در درمان سرطان های مختلف به تنهایی یا در ترکیب با سایر عوامل شیمی درمانی معرفی و استفاده شده است. مطالعات بالینی خوب طراحی شده آینده برای کمک به دانشمندان برای ارزیابی ایمنی و پتانسیل کوئرستین در برابر PC مورد نیاز است.

پرینا اصغریان، 1،2 عباس پیرپور تازه کند، 3 سعیده رضی صوفیانی، 4،5 کامران حسینی، 6،7 میکل مارتورل، 8 وحیده تریز، 5 حسین آهنگری، 9 ناتالیا کروز-مارتینز، 10،11-10 جواد شرفی، , 13 زینب م. المرهون , 14 علیبک یدیریس , 15 ابلایخانوا نورژانیات , 16 آرائیلیم یسن بیکووا , 16 و ویلیام سی چو 17
1 مرکز تحقیقات کاربردی دارو، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران
2 گروه فارماکوگنوزی، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران
3 گروه بیوشیمی و آزمایشگاه‌های بالینی، دانشکده پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران
4 واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی، تحقیقاتی و درمانی سینا، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران
5 مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی، موسسه زیست پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران
6 کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران
7 گروه پزشکی مولکولی، دانشکده علوم و فناوری های پیشرفته پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی شیراز، شیراز، ایران
8 گروه تغذیه و رژیم غذایی، دانشکده داروسازی و مرکز زندگی سالم، دانشگاه Concepción، 4070386 Concepción، شیلی
9 گروه علوم و صنایع غذایی، دانشکده تغذیه و علوم غذایی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران
10 گروه زیست پزشکی، دانشکده پزشکی، دانشگاه پورتو، آلامدا پروفسور Hernâni Monteiro، پورتو، پرتغال 11 موسسه تحقیقات و نوآوری در سلامت (i3S)، دانشگاه پورتو، پورتو، پرتغال
12 موسسه تحقیقات و آموزش پیشرفته در علوم و فناوری های بهداشتی (CESPU), Rua Central de Gandra, 1317, 4585-116 Gandra PRD, پرتغال
13 Facultad de Medicina، Universidad del Azuay، Cuenca، اکوادور
14 گروه شیمی، دانشکده علوم، دانشگاه ملک سعود، صندوق پستی 2455، ریاض 11451، عربستان سعودی
15 مرکز تحقیقات زیست پزشکی، دانشگاه ملی الفارابی قزاقستان، خیابان الفارابی. 71, 050040 آلماتی, قزاقستان
16 گروه بیوفیزیک، زیست پزشکی و علوم اعصاب، دانشگاه ملی الفارابی قزاقستان، خیابان الفارابی. 71, 050040 آلماتی, قزاقستان
17 بخش انکولوژی بالینی، بیمارستان ملکه الیزابت، کولون، هنگ کنگ، چین

مکاتبات باید خطاب به وحیده ترهریز باشد. t.tarhriz@yahoo.com، حسین آهنگری; ahangaryhossein.tbzmed73@gmail.com، جواد شریفی راد; javad.sharififirad@gmail.com و William C. Cho; chocs@ha.org.hk
دریافت شده در 8 جولای 2021؛ بازبینی شده در 9 سپتامبر 2021؛ پذیرش در 16 اکتبر 2021؛ منتشر شده در 3 نوامبر 2021
ویراستار آکادمیک: فیلیپه ال دی اولیویرا
حق چاپ © 2021 پرینا اصغریان و همکاران. این یک مقاله با دسترسی آزاد است که تحت مجوز Creative Commons Attribution توزیع شده است، که استفاده، توزیع و بازتولید نامحدود در هر رسانه را مجاز می‌کند، مشروط بر اینکه اثر اصلی به درستی ذکر شده باشد.

در دسترس بودن داده ها

داده های مورد استفاده برای حمایت از یافته های این مطالعه در صورت درخواست از نویسنده مسئول در دسترس است.

تضاد علاقه

نویسندگان اظهار کردند که هیچ علاقه ای به رقابت ندارند.

مشارکت نویسندگان

پرینا اصغریان و عباس پیرپور تازه کند به یک اندازه به این کار کمک کردند.

قدردانی

نویسندگان از مرکز تحقیقات پزشکی مولکولی، موسسه زیست پزشکی، دانشگاه علوم پزشکی تبریز و واحد توسعه تحقیقات بالینی مرکز آموزشی، تحقیقاتی و درمانی سینا، دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران تقدیر می‌کنند. این کار توسط دانشگاه علوم پزشکی تبریز، تبریز، ایران (شماره گرنت: 68344) حمایت و تامین مالی شد.

منابع

[1] JD Mizrahi, R. Surana, JW Valle, and RT Shroffff, "Pancreatic Cancer," The Lancet, vol. 395، شماره 10242، صفحات 2008-2020، 2020.
[2] F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, and A. Jemal, "آمار جهانی سرطان 2018: برآوردهای GLOBOCAN از بروز و مرگ و میر در سراسر جهان برای 36 سرطان در 185 کشور"، CA: a مجله سرطان برای پزشکان، جلد. 68، شماره 6، صص 394-424، 2018.
[3] RL Siegel، KD Miller، و A. Jemal، "آمار سرطان، 2016"، CA: مجله سرطان برای پزشکان، جلد. 66، شماره 1، صفحات 7-30، 2016.
[4] A. Scarpa، FX Real، و C. Luchini، "عدم ارتباط ژنتیکی آدنوکارسینوم های لوزالمعده و IPMN ها به چالش کشیدن دیدگاه های فعلی مدیریت بالینی"، Gut، جلد. 67، شماره 9، صفحات 1561-1563، 2018.
[5] M. Hoca، E. Becer، H. Kabadayı، S. Yücecan، و HS Vatansever، "اثر رسوراترول و کورستین بر انتقال اپیتلیال-مزانشیمی در سلول های بنیادی سرطان پانکراس"، Nutrition and Cancer، جلد. 72، شماره 7، صفحات 1231-1242، 2020.
[6] ع. وفادار، ز. شعبانی نژاد، ع. موحدپور، و همکاران، "کوئرستین و سرطان: بینش های جدید در مورد اثرات درمانی آن بر سلول های سرطان تخمدان"، Cell & Bioscience، vol. 10، صفحات 1-17، 2020.
[7] SM Nabavi, D. Šamec, M. Tomczyk, et al., "مسیرهای بیوسنتزی فلاونوئید در گیاهان: اهداف همه کاره برای مهندسی متابولیک" Biotechnology Advances, vol. 38، ص. 107316، 2020.
[8] A. Scarano، M. Chieppa و A. Santino، "نگاهی به تنوع زیستی فلاونوئیدها در محصولات باغبانی: معدن رنگی با فواید تغذیه ای"، Plants, vol. 7، نه 4، ص. 98، 2018.
[9] A. Durazzo، M. Lucarini، EB Souto، و همکاران، "پلی فنول ها: مروری مختصر در مورد شیمی، وقوع، و سلامت انسان"، تحقیقات گیاه درمانی، جلد. 33، شماره 9، صفحات 2221-2243، 2019.
[10] DM Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas, and J. Bernatoniene, "Flavonoids as anticancer agents," Nutrients, vol. 12، شماره 2، ص. 457، 2020.
[11] WM Dabeek و MV Marra، "کوئرستین و کامفرول رژیمی: فراهمی زیستی و فعالیت زیستی بالقوه مرتبط با قلبی عروقی در انسان"، Nutrients، جلد. 11، نه 10، ص. 2288، 2019.
[12] ع. داوودوندی، م. شعبانی ورکانی، سی سی کلارک و س. جعفرنژاد، "کوئرستین به عنوان یک عامل ضد سرطان: تمرکز بر سرطان مری"، مجله بیوشیمی مواد غذایی، جلد. 44، شماره 9، مقاله e13374، 2020.
[13] B. صالحی، L. Machin، L. Monzote، و همکاران، "پتانسیل درمانی کورستین: بینش ها و دیدگاه های جدید برای سلامت انسان"، ACS Omega، جلد. 5، نه 20، صفحات 11849-11872، 2020.
[14] SR صوفیانی، K. Hosseini، H. Forouhandeh، و همکاران، "کوئرستین به عنوان یک رویکرد درمانی جدید برای لنفوم"، داروی اکسیداتیو و طول عمر سلولی، جلد. 2021، 15 صفحه، 2021.
[15] ر. شفابخش و ز. عاصمی، "کوئرستین: ترکیبی طبیعی برای درمان سرطان تخمدان"، مجله تحقیقات تخمدان، ش. 12، شماره 1، صفحات 1-9، 2019.
[16] S. Bhagat، M. Rathore، S. Kachhwaha، و HK Sharma، "غربالگری فیتوشیمیایی، تعیین محتوای فنل کل، محتوای فلاونوئید کل و تخمین کمی روتین و کورستین با استفاده از RP-HPLC در میوه های Capparis decidua ( Forsk.) Edgew. Ind. J. Pure app," Biosci, vol. 9، صفحات 254-261، 2021.
[17] Y. Zeng، Y. Li، J. Yang، و همکاران، "نقش درمانی اجزای عملکردی در آلیوم ها برای پیشگیری از بیماری مزمن در انسان"، طب مکمل و جایگزین مبتنی بر شواهد، جلد. 2017، 13 صفحه، 2017.
[18] M. Górecki و E. Hallmann، "محتوای آنتی اکسیدانی قهوه و فعالیت آن در شرایط آزمایشگاهی به عنوان اثری از روش تولید آن و زمان برشته کردن و دم کردن،" Antioxidants, vol. 9، نه 4، ص. 308، 2020.
[19] AMO Amoussa، L. Zhang، C. Lagnika، و همکاران، "اثرات روش های پیش گرمایش و خشک کردن بر پیریدوکسین، ترکیبات فنولیک، اسیدهای جینگولیک، و ظرفیت آنتی اکسیدانی آجیل جینکو بیلوبا"، مجله علوم غذایی، جلد 86، خیر. 9، صفحات 4197-4208، 2021.
[20] M. Harwood، B. Danielewska-Nikiel، J. Borzelleca، G. Flamm، G. Williams، و T. Lines، "یک بررسی انتقادی از داده های مربوط به ایمنی کوئرستین و عدم وجود شواهد مربوط به {{ سمیت 2}}in vivo_، از جمله فقدان خواص ژنوتوکسیک/سرطان زا، " Food and Chemical Toxicology, vol. 45، شماره 11، صفحات 2179-2205، 2007. [21] RS Mateos و KC Conlon، "سرطان پانکراس"، جراحی (آکسفورد)، جلد. 34، شماره 6، صص 282-291، 2016.
[22] CE DeSantis، J. Ma، A. Goding Sauer، LA Newman، و A. Jemal، "آمار سرطان پستان، 2017، اختلاف نژادی در مرگ و میر بر اساس ایالت"، CA: مجله سرطان برای پزشکان، جلد. 67، شماره 6، صفحات 439-448، 2017.
[23] L. Rahib، BD Smith، R. Aizenberg، AB Rosenzweig، JM Fleshman، و LM Matrisian، "پیش بینی بروز سرطان و مرگ و میر تا سال 2030: بار غیرمنتظره سرطان های تیروئید، کبد و پانکراس در ایالات متحده" تحقیقات سرطان، جلد. 74، شماره 11، صفحات 2913-2921، 2014.

[24] M. Hidalgo، "سرطان پانکراس"، مجله پزشکی نیوانگلند، جلد. 362، شماره 17، صفحات 1605-1617، 2010.
[25] P. Maisonneuve، "اپیدمیولوژی و بار سرطان پانکراس"، La Presse Médicale، جلد. 48، شماره 3، صفحات e113–e123، 2019.
[26] P. Ramakrishnan, WM Loh, SC Gopinath, et al., "مواد شیمیایی گیاهی انتخابی که سلول های ستاره ای پانکراس را به عنوان عوامل ضد فیبروتیک جدید برای پانکراتیت مزمن و سرطان پانکراس هدف قرار می دهند" Acta Pharmaceutica Sinica B, vol. 10، نه 3، صفحات 399-413، 2020.
[27] J. Huang، V. Lok، CH Ngai، و همکاران، "بار جهانی، عوامل خطر و روند در سرطان پانکراس"، Gastroenterology، جلد. 160، شماره 3، صفحات 744-754، 2021. [28] S. Shore, M. Raraty, P. Ghaneh, and J. Neoptolemos, "Chemotherapy for pancreatic cancer," Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18، شماره 11-12، صفحات 1049-1069، 2003.
[29] SR Boreddy و SK Srivastava، "پیشگیری شیمیایی سرطان پانکراس توسط مواد شیمیایی گیاهی"، Cancer Letters، جلد. 334، شماره 1، ص. 86–94، 2013.
[30] MM Manson، "پیشگیری از سرطان - پتانسیل رژیم غذایی برای تعدیل سیگنالینگ مولکولی"، Trends in Molecular Medicine، جلد. 9، نه 1، صفحات 11-18، 2003.
[31] P. Knekt، J. Kumpulainen، R. Järvinen، و همکاران، "مصرف فلاونوئید و خطر بیماری های مزمن"، مجله آمریکایی تغذیه بالینی، جلد. 76، شماره 3، صص 560-568، 2002.
[32] ی.باقری، ع.براتی، س. نورایی، و همکاران، "مطالعه مقایسه ای گاواژ و تجویز داخل صفاقی گاما اوریزانول در کاهش/تضعیف در مدل حیوانی موش ایسکمی کلیوی/آسیب ناشی از پرفیوژن مجدد"، ایرانی مجله علوم پایه پزشکی، ش. 24، ص. 175، 2021.
[33] NJ Temple، T. Wilson و DR Jacobs Jr.، بهداشت تغذیه: استراتژی‌هایی برای پیشگیری از بیماری، Springer Science & Business Media، 2012.
[34] RH Liu، "مزایای سلامتی میوه‌ها و سبزیجات از ترکیبات افزودنی و هم افزایی فیتوکمیکال‌ها حاصل می‌شود،" The American Journal of Clinical Nutrition، جلد. 78، شماره 3، صفحات 517S–520S، 2003.
[35] JM Pezzuto، "مواد ضد سرطانی مشتق از گیاه"، بیوشیمیایی فارماکولوژی، جلد. 53، شماره 2، صص 121-133، 1997.
[36] BB Aggarwal، AB Kunnumakkara، KB Harikumar، ST Tharakan، B. Sung و P. Anand، "پتانسیل مواد شیمیایی گیاهی مشتق از ادویه برای پیشگیری از سرطان"، Planta Medica، جلد. 74، شماره 13، صفحات 1560-1569، 2008.
[37] Y.-J. Surh، "پیشگیری از سرطان با فیتوکمیکال های رژیمی"، Nature Reviews Cancer، جلد. 3، نه 10، صص 768- 780، 2003.
[38] DR Mans، AB Da Rocha و G. Schwartsmann، "کشف و توسعه داروی ضد سرطان در برزیل: جمع آوری گیاهان هدفمند به عنوان یک استراتژی منطقی برای به دست آوردن ترکیبات ضد سرطانی نامزد"، The Oncologist، جلد. 5، نه 3، صفحات 185-198، 2000.
[39] J. Wang، R. Zhu، D. Sun و همکاران، "جذب درون سلولی نانوذرات لیپیدی جامد بارگذاری شده با کورکومین، فعالیت های ضد التهابی برتری نسبت به کورکومین از طریق مسیر سیگنالینگ NF-kB نشان می دهند،" مجله نانوتکنولوژی زیست پزشکی، جلد 11، نه 3، صفحات 403-415، 2015.
[40] S. Fazel Nabavi, R. Thiagarajan, L. Rastrelli et al., "Curcumin: a natural product for دیابت و عوارض آن" Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 15، نه 23، صفحات 2445-2455، 2015.