عود 2 نفر،8-نفروپاتی کریستالی دی هیدروکسی آدنین در گیرنده پیوند کلیه: گزارش مورد و بررسی ادبیات Ⅱ

بحث

کمبود APRTیک بیماری ارثی اتوزومال مغلوب نادر استاختلال در متابولیسم پورین. آدنین معمولاً توسط APRT به آدنین مونوفسفات تبدیل می شود، اما در عوض توسط گزانتین دهیدروژناز از طریق یک 8- هیدروکسی واسطه به 2،{2}}DHA به دلیل کمبود این آنزیم نجات اکسید می شود (6). این بیماری در حال حاضر به دلیل عدم آگاهی پزشکان در مورد این بیماری و همچنین عدم تظاهرات بالینی خاص که می تواند شاملنفروپاتی کریستالی, سنگ کلیه, قولنج کلیه, بیماری مزمن کلیوی، واختلال عملکرد آلوگرافت(7, 19, 20).

پشتیبانی از مکمل سیستانچمکمل عملکرد کلیه

سنگ کلیهرایج ترین استتظاهرات بالینی این بیماریو می تواند در هر سنی رخ دهد. حداقل در 50 درصد از بیماران، علائم تا بزرگسالی رخ نمی دهد (19). عود نفروپاتی کریستالی 2،{3}دی هیدروکسی آدنین در پیوند کلیه می تواند منجر به اختلال عملکرد آلوگرافت شود. 20 مورد کمبود APRT در بیماران پیوند کلیه بررسی شده است (جدول). سنگ کلیه و رسوب کریستال در آلوگرافت منجر به اختلال عملکرد پیوند شد که در برخی موارد حاد و در برخی دیگر مزمن است. ادرار ابری ناشی از دفع کریستال 2،8-DHA نیز یک تظاهرات بالینی قابل توجه بود. یکی از تظاهرات مهم اختلال عملکرد پیوند - آنوری یا اولیگوری - در این بیماران یافت شد (4، 5، 11، 13، 14)، و بیوپسی آنها رسوب کریستال را در لوله های کلیوی نشان داد که منجر به انسداد لوله می شود. بنابراین، بیمارانی که پیوند دریافت می‌کنند و آنوری یا الیگوری را نشان می‌دهند باید مشکوک به رسوب 2،{14}}کریستال DHA در لوله‌های کلیوی خود باشند.

تشخیص صحیح و درمان به موقع معمولا می تواندبهبود عملکرد پیونداما اگر پس از پیوند کلیه نتوان به موقع تشخیص داد یا درمان مناسب را انجام داد، این اختلال منجر به از دست دادن پیوند می شود. با این حال، تشخیص دقیق این بیماری قبل از پیوند کلیه و جلوگیری از عود آن از اهمیت بیشتری برخوردار است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی غیرقابل توضیح یا لیتیازیس ادراری مکرر با ترکیب نامشخص باید به کمبود APRT مشکوک شد، به ویژه در بیمارانی که سابقه سنگ کلیه در دوران کودکی یا نفروپاتی کریستالی یا نفریت توبولو بینابینی مزمن با علت ناشناخته دارند، یا در افرادی که مشکوک به اتوسومالینسانس مجدد هستند. مخصوصاً برای کسانی که سابقه ازدواج خانوادگی با پسر عمو یا خویشاوند دارند.

2،8-DHA در پلاسما به پروتئین متصل است اما در هر pH فیزیولوژیکی در ادرار ضعیف حل می شود و کریستال هایی را در لومن های لوله ای، سلول های اپیتلیال لوله ای و بینابینی تشکیل می دهد که منجر به التهاب، نکروز و فیبروز می شود (15, 21-23). به طور قابل‌توجه، التهاب با نفوذ سلول‌های تک هسته‌ای مشخص می‌شود (23)، و 2،{7}}کریستال‌های DHA توسط سلول‌های غول‌پیکر و همچنین ماکروفاژها در بیوپسی‌های کلیوی احاطه شده‌اند (4، 15، 17، 22). التهاب و نکروز همراه با رسوب کریستال ممکن است با پس زدن در بیماران پیوند اشتباه گرفته شود. در بیمار حاضر، بیوپسی چهارم آسیب بافتی مشابه رد را نشان داد، اما هیچ درمان ضد ردی انجام نشد. درمان با آلوپورینول برای کاهش تشکیل کریستالی 2،{14}}DHA و متعاقباً کاهش سطح کراتینین سرم انجام شد. این نشان می‌دهد که نفوذ سلول‌های التهابی در آلوگرافت ممکن است توسط رسوب کریستالی ناشی از 2،8-DHA، که منجر به تغییرات رد مانند در نمونه‌برداری دوم شود، ایجاد شده باشد. تمایز تغییرات التهابی ناشی از 2،{19}}DHA از رد مهم است.

علاوه بر این، عود سنگ ادراری باید در اسرع وقت شناسایی شود. شناسایی مشخصه 2،8- کریستال‌های DHA در نمونه‌های بیوپسی ادرار یا کلیه برای تشخیص ضروری است، زیرا در برخی موارد، سنگ قابل دستیابی وجود ندارد. در اکثر نمونه‌های کریستالوریا، 2،8-کریستال‌های DHA وقتی با میکروسکوپ ادرار مشاهده می‌شوند گرد و قهوه‌ای مایل به قرمز هستند و یک الگوی متقاطع مرکزی مالتی را در میکروسکوپ نور قطبی نشان می‌دهند. در زمینه بالینی، میکروسکوپ مادون قرمز تبدیل فوریه به عنوان روشی دقیق برای شناسایی 2،{6}}بلورهای DHA پذیرفته شده است (20، 22، 24). با این حال، تشخیص کمبود APRT بر اساس تجزیه و تحلیل 2،8-بلورهای DHA و سنگ کلیه کافی نیست. برای تایید تشخیص این اختلال، اندازه گیری فعالیت APRT در لیزهای گلبول قرمز یا انجام آزمایش ژنتیک مولکولی پیشنهاد می شود. (20، 22) تجزیه و تحلیل سنگ و فعالیت APRT در لیز سلول های قرمز در بیمار ما انجام نشد. در عوض، آزمایش ژنتیکی انجام شد که یک نوع هموزیگوت بیماریزا را نشان داد.

درمان صحیح باید به بیماران داده شودبا کمبود APRT تشخیص داده شده است. دوزهای پایین آلوپورینول و/یا فبوکسوستات به طور موثری از تشکیل 2،{1}} کریستال DHA (2، 7، 11، 13، 16، 18) جلوگیری نکردند. دوزهای بالای آلوپورینول (تا 600 میلی گرم، حتی 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز) و/یا فبوکسوستات (80 میلی گرم) برای دستیابی به مهار مؤثر تشکیل کریستال 2،{12}}DHA (2، 6، 16) مورد نیاز است. ، 18). دوزهای آلوپورینول و فبوکسوستات عمدتاً تجربی هستند به دلیل فقدان اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی موجود 2،{18}}DHA برای درمان مستقیم. بر اساس داده های محدود نشان داده شده در جدول و توصیه نصر و همکاران. (11)، دوزهای بالای آلوپورینول (400 میلی گرم در روز) و/یا فبوکسوستات (40 میلی گرم در روز) ممکن است برای درمان نفروپاتی کریستالی DHA مفید باشد. قابل ذکر است که هنگام تجویز دوزهای بالای آلوپورینول و/یا فبوکسوستات، عوارض جانبی مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی، اختلال عملکرد کبد و واکنش دستگاه گوارش باید در نظر گرفته شود (18).

مهم،پیوند کلیهدریافت کنندگان تحت درمان با آلوپورینول نباید آزاتیوپرین و مرکاپتوپورین را مصرف کنند (19). قلیایی شدن ادرار بی فایده است زیرا 2،8-DHA در pH فیزیولوژیکی ادرار نامحلول می ماند. قابل ذکر است که دوز تجویز شده از این داروها نباید به طور معمول در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی کاهش یابد (19). علاوه بر این، درمان با گزانتین دهیدروژناز باید در طول زندگی بیمار ادامه یابد، زیرا این اختلال شامل کمبود ذاتی مادام العمر APRT است. در مورد ما (شکل 4)، پس از بیوپسی دوم کلیه، بیمار سطح اسید اوریک بالایی داشت و برای کاهش این سطوح بالا تحت درمان با آلوپورینول قرار گرفت. عملکرد کلیه در سالهای بعد ثابت بود و سطح اسید اوریک طبیعی باقی ماند. نگهداری طولانی مدت با آلوپورینول در بیمار ما در واقع از تشکیل 2،8-DHA جلوگیری کرد. با این حال، پس از قطع مصرف آلوپورینول توسط بیمار، سطح کراتینین سرم افزایش یافت، با شواهدی از تشکیل کریستال در توبول و رد حاد در بیوپسی آلوپورینول سوم و چهارم مشاهده شد. به ویژه، زمانی که بیمار رد حاد آشکار را در بیوپسی سوم تجربه کرد و درمان موثر ضد ردی با کاهش کراتینین سرم در مدت کوتاهی دریافت کرد، بیوپسی (بیوپسی چهارم) که دو ماه بعد انجام شد، به غیر از رسوب کریستال، رد آشکاری را نشان نداد. در لومن، و بیمار از درمان آلوپورینول بهره مند شد، علیرغم اینکه هیچ درمان ضد ردی انجام نشده است. این امر بر اهمیت درمان مادام العمر با آلوپورینول تاکید کرد.

به طور خلاصه، کمبود APRT به عنوان علت اختلال عملکرد آلوگرافت به دلیل عدم آگاهی از این بیماری کمتر تشخیص داده می شود. این مورد و بررسی ادبیات، عود نفروپاتی کریستالی 2،8-DHA را در پیوند کلیه تشریح کردند. برای تشخیص باید فوراً تجزیه و تحلیل سنگ و آزمایش ژنتیک انجام شود. باید آگاهی کافی برای این اختلال قابل درمان وجود داشته باشد، زیرا با تشخیص به موقع و صحیح و همچنین تجویز سریع درمان می توان از عوارض شدید کلیوی پیشگیری کرد.

رضایت نامه کتبی آگاهانه برای انتشار جزئیات بالینی و تصاویر بالینی از بیمار گرفته شد و در صورت درخواست برای بررسی در دسترس است.

نویسندگان بیان می کنند که آنها هیچ تعارض منافع (COI) ندارند. پشتیبانی مالی

این مطالعه توسط دپارتمان علم و فناوری استان ژجیانگ (Grant No. 2019C 03029)، بنیاد خیریه Bethune (GX-2019-0101-12) و بنیاد ملی علوم طبیعی چین (Grant Nos. 81870510) حمایت مالی شد.

منابع

1. Zaidan M, Palsson R, Merieau E, et al. نفروپاتی دی هیدروکسی آدنین عود کننده 2: یک علت نادر اما قابل پیشگیری از نارسایی پیوند کلیه. Am J Transplant 14: 2623-2632، 2014.

2. Glicklich D، Gruber HE، Matas AJ، و همکاران. 2،8-اولولیتیازیس دی هیدروکسی آدنین: گزارش موردی که اولین بار پس از پیوند کلیه تشخیص داده شد. QJ Med 68: 785-793، 1988.

3. Gagné ER، Deland E، Daudon M، Noël LH، Nawar T. نارسایی مزمن کلیه ثانویه به رسوب 2،8-دی هیدروکسی آدنین: اولین گزارش عود در پیوند کلیه. Am J Kidney Dis 24: 104-107، 1994.

4. De Jong DJ، Assmann KJM، De Abreu RA، و همکاران. 2،8- تشکیل سنگ دی هیدروکسی آدنین در گیرنده پیوند کلیه به دلیل کمبود آدنین فسفریبوزیل ترانسفراز. J Urol 156: 1754-1755، 1996.

5. قهوه ای HA. عود 2 ضایعه دی هیدروکسی آدنین توبولو بینابینی در گیرنده پیوند کلیه با تظاهر اولیه نارسایی مزمن کلیه. Nephrol Dial Transplant 13: 998-1000، 1998.

6. Benedetto B، Madden R، Kurbanov A، Braden G، Freeman J، Lipkowitz GS. کمبود آدنین فسفریبوزیل ترانسفراز و اختلال عملکرد پیوند کلیه Am J Kidney Dis 37: E37، 2001.

7. Cassidy MJ، McCulloch T، Fairbanks LD، Simmonds HA. تشخیص کمبود آدنین فسفریبوزیل ترانسفراز به عنوان علت زمینه ای نارسایی کلیه در گیرنده پیوند کلیه. Nephrol Dial Transplant 19: 736-738، 2004.

8. Micheli V، Massarino F، Jacomelli G، و همکاران. کمبود آدنین فسفریبوزیل ترانسفراز (APRT): یک جهش ژنتیکی جدید با بیماری سنگ کلیه عودکننده اولیه در پیوند کلیه NDT Plus 3: 436-438، 2010.

9. Stratta P، Fogazzi GB، Canavese C، و همکاران. کاهش عملکرد کلیه و رسوب کریستال در لوله ها پس از پیوند کلیه. Am J Kidney Dis 56: 585-590، 2010.

10. Bertram A, Broecker V, Lehner F, Schwarz A. پیوند کلیه در بیمار مبتلا به کمبود شدید آدنین فسفریبوزیل ترانسفراز: موانع و مشکلات. Transpl Int 23: e56-e58، 2010.

11. نصر SH، Sethi S، Cornell LD، و همکاران. نفروپاتی کریستالی ناشی از 2،8-دی هیدروکسی آدنینوریا: یک علت ناشناخته نارسایی غیرقابل برگشت کلیه. Nephrol Dial Transplant 25: 1909-1915، 2010.

12. Sharma SG، Moritz MJ، Markowitz GS. 2،8-بیماری دی هیدروکسی آدنینوریا. کلیه Int 82: 1036، 2012.

13. Kaartinen K، Hemmilä U، Salmela K، Räisänen-Sokolowski A، Kouri T، Mäkelä S. کمبود آدنین فسفریبوزیل ترانسفراز به عنوان یک علت نادر اختلال عملکرد آلوگرافت کلیه. J Am Soc Nephrol 25: 671-674، 2014.