نقش تنظیمی RNA های طولانی غیر کدکننده (lncRNAs) در اختلالات عصبی: از نشانگرهای زیستی جدید تا استراتژی های درمانی امیدوارکننده

a b s t r a c t

RNA های طولانی غیرکد کننده (lncRNAs) رونوشت های کد کننده غیر پروتئینی یا کم پروتئین هستند که حاوی بیش از 200 نوکلئوتید هستند. آنها سهم بزرگی از خروجی رونویسی سلول را نشان می دهند و ویژگی های عملکردی را نشان می دهند. بیان خاص بافت، تعیین سرنوشت سلول، بیان کنترل شده، پردازش و ویرایش RNA، جبران دوز، چاپ ژنومی، صفات تکاملی حفظ شده، و غیره. اسکیزوفرنی، بیماری هانتینگتون، بیماری پارکینسون، و غیره. اختلالات عصبی گسترده هستند و شناخت مکانیسم های اساسی در آنجا بسیار مهم است. lncRNA ها با مکانیسم های فراوانی مانند فریب، داربست، جداکننده mi-RNA، اصلاح کننده های هیستون و تداخل رونویسی در پاتوژنز شرکت می کنند. دانش دقیق از نقش lncRNA ها می تواند به استفاده بیشتر از آنها به عنوان نشانگرهای زیستی جدید برای جنبه های درمانی کمک کند. در اینجا، در این بررسی، ما در مورد نقش تنظیم و عملکرد lncRNAها در هشت بیماری عصبی و اختلالات روانپزشکی و مکانیسم‌هایی که توسط آنها عمل می‌کنند بحث می‌کنیم. با این موارد، ما سعی می کنیم نقش آنها را به عنوان نشانگرهای بالقوه و ابزارهای تشخیصی مناسب در این اختلالات تثبیت کنیم.

زندگی بیابانی - ضد بیماری آلزایمر

برای مشاهده محصولات تقویت کننده حافظه و پیشگیری از بیماری آلزایمر Cistanche اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. معرفی

اکنون نشان داده شده است که تقریباً 9{{70}} درصد از ژنوم انسان به مولکول‌های RNA رونویسی می‌شود [1]، و تنها 1.2 درصد از این رونوشت‌ها به مولکول‌های پروتئین ترجمه می‌شوند [2]. پیش از این تصور می شد که این رونوشت های غیرکدکننده محصولات تخریب شده ماشین آلات پردازش RNA هستند [3]. با این حال، کنسرسیوم های ENCODE مجدداً ایجاد کرده اند که رونوشت ها (عمدتاً غیرکدکننده) 62 تا 75 درصد از ژنوم انسان را پوشش می دهند [4،5]. پس از تکمیل پروژه ژنوم انسان، کاوش در زیست شناسی این مقادیر عظیم RNA های غیر کد کننده (ncRNA) آغاز شد و به این واقعیت منجر شد که آنها به عنوان تنظیم کننده های مهم عملکردهای فیزیولوژیکی و سلولی متعدد عمل می کنند. بر اساس طول آنها، ncRNA ها به رونوشت های غیرکدکننده کوچک مانند miRNA، snRNA، piwi RNA و RNA طولانی غیر کدکننده (lncRNAs) (رونوشت های طولانی تر از 200 نوکلئوتید) طبقه بندی می شوند [6]. مطالعات متعدد دخالت ncRNA های کوچک مانند microRNA ها (miRNAs) را در بیماری های پیچیده مختلف نشان داده اند [1]. به طور همزمان، اهمیت lncRNA ها به عنوان تنظیم کننده های حیاتی در توسعه، پیشرفت و تظاهر بیماری های متابولیک شروع به آشکار شدن کرده است. LncRNA ها بر اساس طول رونوشت، ارتباط با ژن های کد کننده پروتئین مشروح، ارتباط با سایر عناصر DNA با عملکرد شناخته شده، شباهت RNA کد کننده پروتئین، ارتباط با تکرارها، ارتباط با مسیر بیوشیمیایی یا پایداری، توالی و حفظ ساختار به دسته های مختلف طبقه بندی می شوند. بیان در حالات مختلف بیولوژیکی، ارتباط با ساختارهای درون سلولی، مکان ژنوم و زمینه، عملکرد و مکانیسم هدف گیری [7،8]. برخی از ویژگی های برجسته lncRNA ها شامل حفظ توالی ضعیف در سلسله مراتب و توالی هایی با اگزون های کمتر است. LncRNA ها ممکن است پلی آدنیله شوند یا نباشند و این مولکول ها عمدتاً برای عملکردشان به ساختار ثانویه خود وابسته هستند و الگوهای بیان lncRNA ها مختص بافت هستند [9]. مشابه mRNA ها، lncRNA ها توسط RNA پلیمراز II رونویسی می شوند، در 5 انتها پوشانده می شوند، به هم متصل می شوند و دارای مناطق پروموتر هستند. بیشتر آنها نیز در انتها 3 پلی آدنیله شده اند [10]. نقش های عملکردی این lncRNA ها را می توان به طور کلی دسته بندی کرد: فریب، داربست، جداکننده mi-RNA، اصلاح کننده های هیستون و تداخل رونویسی [11،12]. آنها می توانند بر اساس خاموش شدن یا فعال سازی بیان ژنی در کروموزوم مشابه یا متفاوت، سیس یا ترانس عمل کنند [9]. LncRNA ها بسیار ناهمگن هستند و عملکردهای بیولوژیکی چند وجهی را نشان می دهند و با انواع پروتئین های دیگر تعامل دارند [11]. بسته به محل قرارگیری درون سلولی خود در هسته یا سیتوپلاسم، lncRNA ها می توانند با به کارگیری یا مهار فاکتورهای رونویسی [13،14]، پیرایش جایگزین 15، و همچنین ترجمه mRNA [5،11، با بسیاری از مقررات ژن رونویسی و پس از رونویسی تداخل داشته باشند [5،11، 16]. به عنوان مثال، رونوشت های هسته ای می توانند تغییرات ژن اپی ژنتیکی [17،18] یا فعال سازی و خاموش کردن رونویسی را واسطه کنند، در حالی که lncRNA های سیتوپلاسمی اغلب با miRNA ها تعامل دارند تا بیان ژن را پس از رونویسی تنظیم کنند یا به عنوان داربست های مولکولی برای مجتمع های RNA-پروتئین عمل کنند. ، 20]. روش های مختلف عملکرد lncRNA ها در شکل 1 نشان داده شده است. در دهه گذشته، تعداد زیادی از مطالعات عملکردی ایجاد شده است و اکنون نشان داده شده است که این رونوشت ها نقش تنظیمی در تنظیم دقیق فرآیندهای مختلف بیولوژیکی دارند. شیوع جهانی اختلالات نورودژنراتیو آن را از اهمیت بالایی برخوردار می سازد. بیماری آلزایمر (AD) در بیش از 60 درصد از کل 50 میلیون بیمار زوال عقل در سراسر جهان نقش دارد [21]، در حالی که بیش از ده میلیون نفر با بیماری پارکینسون (PD) زندگی می کنند [22]. بر اساس متاآنالیز 13 مطالعه، وقوع جهانی بیماری هانتینگتون (HD) 2.71 در هر {57}} (95 درصد فاصله اطمینان (CI: 1.55-4.72) در سراسر جهان برآورد شد [23]. بیماری عصبی حرکتی مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) دارای نرخ بروز 2.2 در هر 100 000 نفر-سال (py) در جمعیت اروپایی است که توسط کنسرسیوم ثبت اروپایی به نام EURALS تخمین زده شده است، 0.89 در هر 100 000 py. در شرق آسیا، و 0.79 در هر 100 000 py در جنوب آسیا [24]. طبق گزارش WHO، در سراسر جهان از هر 160 کودک، یک کودک از اختلال طیف اوتیسم (ASD) رنج می برد [25] در حالی که بیش از 264 میلیون نفر در تمام سنین در سطح جهان از افسردگی رنج می برند [26]. LncRNA ها در اختلالات عصبی نیز نقش دارند. در اینجا ما دخالت lncRNA ها در هشت اختلال عصبی و اختلالات روانپزشکی، یعنی AD، اسکیزوفرنی، HD، PD، ASD، ALS، اختلال افسردگی اساسی، آسیب مغزی، و اختلال عصبی ایمنی را خلاصه می کنیم.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد آلزایمر

2. نقش lncRNA ها در اختلالات عصبی

2.1. نقش lncRNA ها در AD

AD عمدتاً با تجمع پلاک‌های آمیلوئید بتا (A) در بافت مغز مشخص می‌شود و کمک‌های ظریفی به پاتوژنز بیماری‌هایی که منجر به زوال عقل می‌شوند، می‌دهد [27]. یک آنزیم جداکننده APP پروتئاز b-site آسپارتیک متصل به غشا 1 (BACE1) مسئول کاتالیز کردن برش پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) و تولید پلاک های A است. رونوشت آنتی‌سنس حفظ‌شده رشته آنتی‌سنس آنزیم 1 BACE1، B-site APP (BACE{8}} AS) در مغز بیماران آلزایمر تنظیم می‌شود [28،29]. BACE{12}}AS با رونوشت‌های BACE1 متصل می‌شود و آنها را تثبیت می‌کند، در نتیجه سنتز آنزیم BACE1 و به‌طور متوالی پلاک‌های A را افزایش می‌دهد [28]. گزارش شده است که یک microRNA miR{16}}-5p با اتصال رقابتی به BACE{19}}AS [30] بیان BACE1 را مهار می‌کند. lncRNA آنتی سنس به فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF-AS) یک رونوشت آنتی سنس برای BDNF است و سطوح BDNF را هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی تنظیم منفی می کند [31]، که باعث کاهش بیشتر یک ژن فوری و اولیه می شود که در سیناپتوژنز و شکل پذیری سیناپسی نقش دارد. پروتئین مرتبط با اسکلت سلولی تنظیم شده با فعالیت (ARC) نامیده می شود [32]. درمان با A در سلول های PC12 غلظت BDNF را کاهش می دهد اما سطح BDNF-AS را افزایش می دهد. سرکوب BDNF-AS باعث افزایش سطح BDNF می شود که باعث افزایش زنده ماندن سلول می شود [33]. فاکتور 3 سلول B اولیه (EBF3) (همچنین به عنوان olf شناخته می شود)، یک فاکتور رونویسی اتصال DNA، در نورون های گیرنده بویایی و پیش سازهای آنها بیان می شود [34] و در نوروژنز، توقف چرخه سلولی و آپوپتوز نقش دارد [35،36] . سطح EBF3 در هیپوکامپ موش های AD افزایش یافته است. lncRNA EBF{38}}AS از رشته مخالف EBF3 رونویسی می‌شود و در هیپوکامپ موش‌های APP/PS1 تنظیم می‌شود. در سلول‌های SH-SY5Y انسانی، کمبود EBF{44}}AS سطوح EBF3 را کاهش می‌دهد و اسید okadaic (OA) یا آپوپتوز ناشی از A را مهار می‌کند و ارتباط آن را به‌عنوان نشانگر زیستی و هدف درمانی AD نشان می‌دهد [37]. RNA غیر کد کننده هسته ای طولانی lncRNA (LoNA) به نوکلئولین متصل می شود و فعالیت آن را کاهش می دهد و در نتیجه رونویسی rRNA را تنظیم می کند. همچنین با فیبریلارین تعامل می کند و متیلاسیون rRNA را تنظیم می کند. ترجمه پروتئینی که در سومای عصبی انجام می شود، نقش مهمی در توسعه سیناپسی و انعطاف پذیری دارد. در سطح ترجمه، LoNA دارای فعالیت تنظیمی با مدولاسیون اجزای ریبوزومی و مونتاژ آنها است [38-40]. غلظت LoNA به طور قابل توجهی در هیپوکامپ موش‌های AD همراه با کاهش سطوح rDNA تنظیم می‌شود. خاموشی rDNA مسئول کمبود ریبوزومی مرتبط با AD است و نسبت rRNA 28 S/18 S را سرکوب می کند [41]. شکستن LoNA نشان داده است که سطوح rRNA و بهبود نقایص شناختی در موش‌های AD بهبود یافته است [42]. lncRNA موش lincRNA-Cox2 عملکردهای متنوعی در القا و سرکوب ژن‌های ایمنی دارد، زیرا با ریبونوکلئوپروتئین هسته‌ای ناهمگن A/B و A2/B1 که برای مهار ژن هدف مورد نیاز است، تعامل دارد [43]. دیگر موش lncRNA آنتی سنس UchL1 تا حدی با mRNA UchL1 همپوشانی دارد و پلی زوم ها را برای ترجمه خود فعال می کند [44]. دو lncRNA موش MIAT و Pnky دیگر در تعهد عصبی و تنظیم نوروژنز جمعیت سلول‌های بنیادی عصبی جنینی و پس از تولد نقش دارند. MIAT نامنظم باعث اتصال ناقص Wnt7b می شود و اثرات پلیوتروپیک بر رشد مغز دارد [45]، در حالی که تنظیم نوروژنز با واسطه Pnky جمعیت سلول های بنیادی عصبی جنینی و پس از تولد با تعامل آن با فاکتور پیرایش PTBP1 انجام می شود [46]. lncRNA PVT1 واسطه اتوفاژی است و از نورون‌های هیپوکامپ از آسیب پذیری سیناپسی محافظت می‌کند [47]، در حالی که lncRNA Evf2 بیان Dlx5، Dlx6 و Gad1 را با به‌کارگیری فاکتورهای رونویسی DLX و MECP2 در ناحیه بین‌ژنی Dlx5/6 کنترل می‌کند [4]. RNA سیتوپلاسمی مغز lncRNA دیگری (BC) -200 (BCYRN1) در پاتوژنز AD با اتصال به پلی (A) پروتئین 1 (PABP1)، تنظیم کننده شروع ترجمه، پس از انتقال به عنوان ذرات ریبونوکلئوپروتئین به دندریتیک درگیر می شود. فرآیندها بنابراین، با تنظیم فرآیند ترجمه، بیان ژن را تعدیل می کند [49]. همچنین مشخص شده است که از طریق تعامل با پروتئین های متصل شونده به RNA با محلی سازی غیر طبیعی پروتئین مرتبط است [50]. انحطاط سیناپسی یا دندریتیک می‌تواند با بیان بیش از حد BC{89}} رخ دهد، زیرا محلی‌سازی پریکاریال خوشه‌ای را در مکانیزم جبران تنش به واسطه جوانه‌زنی و بازسازی دندریتی فرض می‌کند [50]. سطح BC{91}} همچنین در ناحیه برودمن ناحیه 9 مغز مبتلا به AD در بیماران آلزایمر در مقایسه با افراد سالم بالاتر است [50]. مطالعه دقیق بیشتر ممکن است بینش هایی را در مورد نقش BC{95}} در پاتوژنز AD ارائه دهد [51]. همولوگ BC{97}} در موش به نام BC1 با پروتئین سندرم X شکننده (FMRP) متصل می‌شود و باعث ترجمه APP می‌شود [52]. تجمع پلاک A در موش‌های آلزایمر با کاهش BC1 یا BC{101}}FMRP کمپلکس مهار می‌شود. همچنین یادگیری و حافظه را در موش ها بهبود می بخشد [52]. lncRNA{103}}A در صورت بیان بیش از حد باعث تولید بیش از حد A می‌شود. همچنین به طور متناوب گیرنده گابا B (GABAB) را به هم متصل می کند و یک نوع ایزوفرم از آن را با هدایت گیرنده 51 جفت شده با پروتئین G (GPR51) تولید می کند. ایزوفرم A گیرنده گابا نمی تواند با این نوع ایزوفرم متصل شود و نمی تواند گیرنده های هترودیمری عملکردی تولید کند [53]. یک lncRNA دیگر، SNHG1 (ژن میزبان RNA کوچک هسته‌ای 1) واسطه اسفنج miR{110}} است که با هدف قرار دادن انتخابی ناحیه ترجمه‌نشده کریگل گیرنده گذرنده پرو آپوپتوز ذاتی حاوی پروتئین REM EN1 غشایی، باعث تضعیف اثر واسطه‌ای می‌شود (K) . یک درمان بیان SNHG1 را القا می کند در حالی که سرکوب آن در سلول های تیمار شده A اثر A را بر پتانسیل غشای میتوکندری و زنده ماندن سلول کاهش می دهد [54-56]. در سلول‌های عصبی اولیه SH-SY5Y و انسان، این امر توسط اسفنج SNHG{119}}miR{120}} صورت می‌گیرد که به‌طور انتخابی ناحیه ترجمه‌نشده یک گیرنده گذرنده را با فعالیت ذاتی پیش آپوپتوز، به نام هدف‌گیری KREMEN1 هدف قرار می‌دهد [56]. ]. SNHG1 همچنین با شرکای پروتئینی خود MATR3، Ezh2 [56] تعامل دارد. lncRNA NAT-Rad18 در آلزایمر تنظیم می شود و پروتئین Rad را پس از رونویسی تنظیم می کند، که در تکثیر آنتی ژن هسته ای سلولی (PCNA) ubiquitination، ترمیم DNA و آسیب عصبی نقش دارد و حساسیت به آپوپتوز عصبی و سلول را افزایش می دهد. مرگ [57]. به طور مشابه، lncRNA 51A که از اینترون 1 ژن گیرنده 1 (SORL1) مربوط به مرتب‌سازی پروتئین تولید می‌شود، با تغییر شکل پیوندشده mRNA SORL1 به تجمع A42 کمک می‌کند [58]. یک lncRNA-GDNFOS (ضد سنس فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال) با 5-UTR از GDNF (فاکتور نوروتروفیک مشتق از خط سلول گلیال) همپوشانی دارد و بیان GDNF را تنظیم می کند و پاتوژنز AD را ترویج می کند. در شکنج گیجگاهی بالغ بیماران مبتلا به AD، پپتید GDNF کاهش یافته است که نشان دهنده توقف اثر محافظت عصبی با واسطه GDNF است [59،60]. lncRNA LRP{152}}AS بیان LRP1 را در هر دو سطح پروتئین و RNA کاهش می‌دهد. LRP{154}}AS رونویسی رونویسی LRP1 را با کاهش فعالیت پروموتر LRP1 ناشی از کمپلکس رونویسی متشکل از فاکتور رونویسی Srebp1، که رونویسی LRP1 و شریک تعاملی آن Hmgb2 را تنظیم می‌کند، کاهش می‌دهد [61]. در قشر مغزی مغز موش در حال رشد، Sox2OT با پروتئین‌های FUS و YY1 متصل می‌شود و با سرکوب Sox2، نوروژنز و تمایز عصبی را ارتقا می‌دهد [62]. Sox2OT همچنین در مراحل اولیه و اواخر بیماری در موش مدل AD به طور متفاوت بیان می شود که نقش بالقوه آن را به عنوان یک نشانگر زیستی در AD نشان می دهد [63]. نشانگر تمایز نوروبلاستوما 29 (NDM29)، رونویسی شده توسط RNA پلیمراز III، منجر به القای ترشح Ab و سنتز APP در AD می شود [64]. lncRNA H19 پلاریزاسیون میکروگلیال وابسته به HDAC{171}را ترویج می‌کند و باعث التهاب عصبی می‌شود [65]. Lethe، یک lncRNA در موش نشان داده است که سیگنال‌های التهابی را تنظیم می‌کند. برهمکنش Lethe- RelA (زیر واحد NF-B RelA) از اتصال RelA با DNA جلوگیری می کند و در نتیجه بیان ژن هدف را مختل می کند [66]. lncRNA Dali در تنظیم تمایز عصبی با تنظیم متیلاسیون DNA پروموترهای مرتبط با جزیره CpG توسط برهمکنش متیل ترانسفراز DNA DNMT1 در ترانس نقش دارد [67]. یک lncRNA RMST دیگر برای اتصال نواحی پروموتر فاکتورهای رونویسی نوروژنیک به Sox2 مورد نیاز است و در تنظیم سرنوشت سلول های بنیادی عصبی نقش دارد [68]. رونوشت مونتاژ پاراسپکل هسته ای lncRNA 1 (NEAT1)، با NONO، SFPQ، PSF، و Ezh2 متصل می شود و SFPQ را از پروموتر IL8 به پاراپکل ها منتقل می کند، که منجر به فعال سازی رونویسی سیتوکین های ضد ویروسی مانند IL8 می شود [69-73]. lncRNA MALAT1 هم در پاسخ ایمنی و هم در تنظیم تراکم سیناپسی نقش دارد. با فعال‌سازی بیان SAA3 [74]، تنظیم افزایش با واسطه گلوکز سیتوکین‌های التهابی IL{192}} و TNF-alpha را ترویج می‌کند و تراکم سیناپسی را با تعدیل به‌کارگیری خانواده غنی از سرین/آرژنین (SR) تنظیم می‌کند. عوامل پیش از اتصال mRNA (SRSF1، SFPQ) در محل رونویسی [75-77]. چند شکلی در ژن lncRNA TCONS{202}}/linc-SLITRK5-11 در rs7990916 (T > C) شکل 2 - نقش های مختلف lncRNA ها در بیماری آلزایمر. در بیماران مبتلا به آلزایمر در مقایسه با افراد سالم متفاوت است [78]. ژو و همکاران به طور عمده 84 lncRNA با تنظیم پایین و 24 lncRNA تنظیم شده بین ژنتیکی را در بیماران مبتلا به AD پیدا کرده اند، یکی از این lncRNA های تنظیم شده پایین، n341006 ارتباطی با مسیر یوبی کوئیتیناسیون پروتئین نشان می دهد در حالی که lncRNA تنظیم شده دیگر، n336934، با هموستاز کلسترول مرتبط است. تجزیه و تحلیل غنی سازی مجموعه (GSEA) [79]. ژانگ و همکاران 114 رونوشت lncRNA به طور قابل توجهی با تنظیم پایین و 97 رونوشت lncRNA به میزان قابل توجهی تنظیم شده از مدل SAMP8 (موش مستعد پیری 8) و SAMR1 (مقاوم به موش با شتاب 1) کشف کرده‌اند. این رونوشت ها در مسیر سیگنالینگ پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن، اصطلاح فاکتور رشد عصبی و مسیر AD درگیر هستند [80]. جدول 1 و شکل 2 مکانیسم های تنظیمی مختلف lncRNA ها را در AD خلاصه می کنند.

شکل 1 - روش های مختلف عملکرد lncRNA ها. I. LncRNA ها می توانند فرآیندهای رونویسی را با عمل به عنوان بازسازی کننده کروماتین یا با اصلاح پروتئین های هیستون تنظیم کنند. همچنین می تواند به عنوان داربست برای پروتئین ها یا کروماتین ها عمل کند. II. LncRNA ها همچنین می توانند عملکردهای تنظیمی پس از رونویسی داشته باشند. این می تواند ماژول اتصال، به انحطاط mRNA کمک کند یا می تواند ترجمه را مهار کند. برخی از lncRNA ها نیز می توانند endo siRNA تولید کنند. III. در سطح ترجمه، می تواند به عنوان تعدیل کننده فعالیت پروتئین، داربست، فریب مانند اسفنج miRNA عمل کند..

شکل 2 - نقش های مختلف lncRNA ها در بیماری آلزایمر.

2.2. نقش lncRNA ها در HD

HD یک اختلال عصبی ارثی است که با اختلالات روانپزشکی، دیسکینزی های پیشرونده، کریا و زوال عقل مشخص می شود و به دلیل گسترش غیر طبیعی سه نوکلئوتید CAG در اگزون اول ژن هانتینگتین ایجاد می شود. رونوشت آنتی سنس ژن Htt به نام lncRNA HttAS{0}}v1 سطح بیان کمتری در قشر پیشانی بیماران HD دارد که منجر به بیان بالاتر mRNA Htt و پاتوژنز HD می شود [95]. Htt به عنوان تعدیل کننده جابجایی هسته ای عامل رونویسی خاموش کننده سرکوب کننده رونویسی RE1 / فاکتور خاموش کننده محدود کننده عصبی (REST/NRSF) عمل می کند. جهش در Htt منجر به انتقال غیرطبیعی هسته ای سیتوپلاسمی REST/NRSF می شود که منجر به بیان غیر طبیعی ژن های هدف REST می شود [96،97]. آنتی سنس دیگر lncRNA نسبت به فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF-OS)، غلظت BDNF را تنظیم می کند و نقش محافظتی روی نورون ها دارد و بنابراین فنوتیپ بیماری هانتینگتون را بهبود می بخشد [98]. غلظت NEAT1 در موش های R6/2 و بیماران HD بیشتر مشاهده شده است [99]. همچنین برای تولید و نگهداری اجسام زیر هسته ای موجود در سلول های پستانداران به نام پاراسپکل ضروری است [100].

جدول 1 - نقش lncRNA ها در بیماری آلزایمر.

جدول 2 - نقش lncRNA ها در بیماری هانتینگتون

lncRNAs HAR1F و HAR1R، ژن آنتی سنس به HAR1 (منطقه 1 شتاب انسانی) در شکل پذیری سیناپسی، ساختار حافظه و انتقال عصبی در مغز بالغ نقش دارند و همانطور که گزارش شده است در مخطط مغز HD انسان کاهش می یابد [101]. در جسم مخطط HD، تبادل بیش از حد هسته ای-سیتوپلاسمی REST به طور موثر HAR1 را به صورت رونویسی سرکوب می کند [102]. lncRNA دیگر DGCR5 (منطقه بحرانی DiGeorge 5) حاوی یک محل اتصال ژنومی برای REST است و در HD تنظیم می شود، بنابراین نقش مهمی در پاتوفیزیولوژی HD ایفا می کند [103]. REST همچنین مشخص شده است که از تنظیم پایین lncRNA MEG3 (ژن 3 بیان شده توسط مادر) که در غیر این صورت در بافت مغز HD تنظیم می شود، مهار می کند [104]. در مطالعات اخیر، مشخص شده است که از بین بردن ژن lncRNA Abhd11os (ABHD{18}}AS1 در انسان) در مدل موش HD، سمیت عصبی ایجاد می‌کند، اما بیان بیش از حد Abhd11os یک اثر محافظتی عصبی دارد و سمیت mRNA Htt را در بدن خنثی می‌کند. مدل های موشی HD [105]. lncRNA TUG1 دیگری که در HD تنظیم شده است، پس از فعال شدن توسط p53 با PRC2 برهمکنش می‌کند و ژن‌های پایین‌دست را تنظیم می‌کند [104،106]. lncRNA تون در تالاموس و جسم مخطط به شدت بیان می شود. تنظیم زدایی hTUNA در هسته دمی ممکن است در پاتوفیزیولوژی HD دخالت داشته باشد [107]. جدول 2 و شکل 3 نقش lncRNA ها را در بیماری هانتینگتون نشان می دهد.

مکمل سیستانچ نزدیک من-بهبود حافظه

2.3. نقش lncRNA ها در PD

PD یک اختلال عصبی است که در اثر تخلیه نورون های ترشح کننده دوپامین ایجاد می شود که منجر به اختلال در توانایی های حرکتی می شود. LncRNA ها نقش مهمی دارند و نمایه بیانی تغییر یافته در پاتوژنز PD دارند [108]. lncRNA آنتی سنس یوبیکوئیتین هیدرولاز کربوکسی ترمینال L1 (AS-UchL1) بیان پروتئین UchL1 را که ارتباط نزدیکی با عملکرد مغز و بیماری های نورودژنراتیو دارد، در سطح پس از رونویسی بسته به یک توالی همپوشانی 5r و توالی SINEB2 معکوس تعبیه شده [67]. به عنوان یکی از اجزای شبکه ژن وابسته{11}Nurr، ASUch1 با تنظیم پایین باعث کاهش ترجمه پروتئین UchL1 در مدل‌های عصبی شیمیایی PD می‌شود. این منجر به مهار سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم [109] می شود (شکل 5). اختلال در عملکرد حرکتی یا ترشح غیرطبیعی دوپامین با اختلال در بیان کیناز 1 (PINK1) ناشی از PTEN همراه است [110]. مشخص شده است که یک RNA غیر کدکننده اختصاصی انسان NaPINK1 PINK1 را تثبیت می کند و در نتیجه بیان آن را افزایش می دهد [111]. رونوشت آدنوکارسینوم ریه مرتبط با متاستاز lncRNA 1 (MALAT1) (که NEAT2 نیز نامیده می شود) به شدت در نورون ها بیان می شود و در صورت بیان بیش از حد، تولید سینوکلئین را تنظیم می کند [75،98]. هدف قرار دادن MALAT1 با آسارون سطح آن را کاهش می دهد و بنابراین می تواند به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برای PD عمل کند [112]. یکی دیگر از 2.{38}}kb-long lncRNA HOTAIR (Hox transcript antisense intergenic RNA)، در مدل پارکینسونی موش با تزریق داخل صفاقی MPTP تنظیم شده است و کیناز تکراری غنی از لوسین 2 (LRRK{43}) را تثبیت می کند. }) در شروع و توسعه PD نقش دارد [113]. این بیشتر آپوپتوز عصبی را القا می کند [114]. تعداد کمی از lncRNA های H19 حفظ شده 1 و 2 (Huc1 و Huc2)، lincRNA-p21، MALAT1، SNHG1 و TncRNA به طور متفاوت در PD بیان می شوند که نشان دهنده دخالت آنها در پاتوژنز بیماری است، که هنوز کشف نشده است [115]. مطالعات اخیر نشان داده است که lncRNA های AL049437 و SNGH1 در سلول های عصبی SH-SY5Y در سمیت سلولی MPP نقش دارند [116-118]. lncRNA MAPT-AS1 (پروتئین تاو آنتی سنس 1 مرتبط با میکروتوبول) در مغز بیماران مبتلا به PD تنظیم می شود و به عنوان یک تنظیم کننده اپی ژنتیکی بیان MAPT عمل می کند که نقش بیماری زایی در PD دارد [119]. در سلول های SH-SY5Y تحت درمان با MPP، و در جسم سیاه بیماران PD، NEAT1 به طور قابل توجهی تنظیم می شود. این اتوفاژی را ترویج می کند و نقش محافظتی در برابر استرس اکسیداتیو و آسیب عصبی دارد [120-122]. در سلول‌های SH-SY5Y ناشی از MPP، LncRNA-p21 آسیب‌های عصبی را از طریق محور miR{79}}TRMP2 تنظیم می‌کند [123]. lncRNA BACE{82}}AS نیتریک اکسید سنتاز را کاهش می‌دهد و با تنظیم مثبت microRNA{83}}b-5p در مدل موش PD از استرس اکسیداتیو جلوگیری می‌کند [124]. LncRNA HAGLROS در سلول‌های SH-SY5Y و مدل موش PD تنظیم شده است و با مهار آپوپتوز و اتوفاژی با فعال‌سازی مسیر PI3K/Akt/mTOR و تنظیم محور miR{90}}/ATG10 همراه است [125]. در مدل‌های PD موش، lncRNA H19 که قبلاً در سرطان‌های متعدد و بیماری‌های قلبی گزارش شده بود، با تنظیم miR{94}}b-3p و miR، نقش محافظتی در برابر آپوپتوز و از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک نشان می‌دهد. {96}}–3p [126,127]. باز هم، در موش‌های مدل‌های PD، lncRNA GAS5 از طریق تنظیم مسیر NLRP3 با اسفنج miR{102}}-3p [128]، التهاب میکروگلیال را ترویج می‌کند. در سلول‌های SH-SY5Y مدل بیماری PD تحت درمان با MPP، NORAD کاهش یافته است. نقش محافظتی در برابر سمیت سلولی ناشی از MPP دارد [129]. lncRNA UCA1 SNCA را تنظیم می کند و توسعه PD را ارتقا می دهد [130]. مشخص شده است که lncRNA LINC-PINT بیان را در جسم سیاه بیماران PD افزایش داده است. کاهش با واسطه RNAi این lncRNA نشان دهنده افزایش مرگ سلول های N2A و SHSY5Y کشت شده تحت استرس اکسیداتیو است، در نتیجه عملکرد محافظتی عصبی LINC-PINT در پاتوفیزیولوژی PD را نشان می دهد [131]. از بین رفتن AK021630 منجر به کاهش توده میتوکندری، پتانسیل گذرنده میتوکندری (ψm)، زنده ماندن سلولی و ترشح تیروزین هیدروکسیلاز (TyrH) در رده سلولی نوروبلاستوما انسانی SH-SY5Y شد که نشان دهنده نقش محافظتی AK021630 در PD1339، PD13lnc و RNA [10] NR{126}} نقش محافظتی در سمیت عصبی ناشی از پاراکوات از طریق تنظیم Zfp326 و Cpne5 نشان داده است [133]. در ماده سیاه پاراکوات و مدل موش ناشی از MPTP، lncRNAهای Nrf{132} مرتبط در استرس اکسیداتیو نقش دارند [134]. در موش‌های تراریخته ضد NGF AD11، lncRNA Sox2OT در تنظیم بیان ژن Sox2 رونویسی شده برای کاهش نوروژنز نقش دارد [135]. lncRNA‌های UchL{140}}AS، PINK{141}} AS، HAR1A، Sox2OT، BCYRN1، ANRIL در بیماران مبتلا به PD در جمعیت مجارستان گزارش شده‌اند. آنها در تداخل با میل پیوندی فاکتورهای رونویسی مانند HNF4A نقش دارند که به طور بالقوه منجر به بیان غیر طبیعی ژن های هدف مانند BCYRN1 می شود [136]. مکانیسم های تنظیمی lncRNA درگیر در PD در جدول 3 و شکل 4 فهرست شده است.

شکل 3 - مکانیسم های تنظیمی lncRNA ها در HD

شکل 4 - نمای شبکه ای از lncRNA ها در PD و دخالت آنها در عملکردهای بیولوژیکی مختلف مانند اتوفاژی، آپوپتوز، استرس اکسیداتیو، التهاب عصبی و یوبی کوئیتیناسیون پروتئین.

2.4. نقش lncRNA ها در اسکیزوفرنی

جدول 3 - نقش lncRNA ها در بیماری پارکینسون.

اسکیزوفرنی یک بیماری روانی است که با اختلالات عصبی شناختی مشخص می شود. پاتوفیزیولوژی اسکیزوفرنی توسط عوامل ژنتیکی و محیطی از جمله lncRNA ها ایجاد می شود [137-139]. چندین lncRNA بیان را هم در محیط و هم در CNS بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی تغییر داده اند [138,140-142]. مطالعات نشان داده اند که lncRNA MIAT (مستقر در کروموزوم 22q12.1، نزدیک به منطقه کاندید اسکیزوفرنی، کروموزوم 22q11.2)، در بیماران اسکیزوفرنی کاهش یافته است [143]. پلی‌مورفیسم G به T در MIAT SNP rs18944720 نیز با حساسیت به اسکیزوفرنی پارانوئید مرتبط است [144]. MIAT پیوند جایگزین در اسکیزوفرنی را با اتصال به عوامل پیرایش، SF1، QKI، SRSF1، و CELF [143,145,146] تنظیم می‌کند و در جمعیت‌های عصبی در CNS بیان می‌شود، جایی که رونوشت‌های بالغ در هسته موضعی هستند [147،148]. پس از فعال‌سازی عصبی، lncRNA MIAT (که Gomafu [143] یا RNCR2 نیز نامیده می‌شود)، در اسکیزوفرنی [149] کاهش می‌یابد و به عنوان یک RNA درون زا (ceRNA) رقابتی برای miR-150–5p، miR{{{{{ 28}}، miR-22–3p یا miR{31}}، در نتیجه تکثیر سلولی، آپوپتوز را القا می‌کند، MIAT همچنین می‌تواند با همولوگ لرزاننده تنظیم‌کننده پیرایش (QKI) و SF1 متصل شود و بیان ژن را در نورون تغییر دهد. شکل 6). DISC1 (اختلال در اسکیزوفرنی 1)، ERBB4 (v-erb-یک همولوگ انکوژن ویروسی لوسمی اریتروبلاستیک 4) و انواع دیگر آنها به دلیل تنظیم مثبت MIAT در ناحیه هیپوکامپ پس از مرگ مغز بیماران اسکیزوفرنی کاهش یافته است [150]. 152] زیرا به عنوان داربستی عمل می کند تا بر پیوند جایگزین این ژن های مربوط به اسکیزوفرنی همانطور که قبلاً توضیح داده شد تأثیر بگذارد [153,154,149]. یک lncRNA جدید، EU358092 روی کروموزوم 1p21.3، که در CNS بیان شده است با تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک و GWAS با اسکیزوفرنی مرتبط است [155]. EU358092 همچنین بیان تغییر یافته ای را در سلول های عصبی انسان SHSY5Y در پاسخ به داروهای روانگردان نشان داد [155]، در نتیجه روابط بالقوه با آسیب شناسی اسکیزوفرنی را نشان داد.

شکل 5 - نقش تنظیمی HOTAIR و As-UchL1 در PD.

شکل 6 - نقش تنظیمی MIAT در اسکیزوفرنی.

2.5. نقش lncRNA ها در ASD

گروهی از اختلالات عصبی رشدی ناهمگن، که با اختلال در تعاملات اجتماعی متقابل، ارتباطات و رفتارهای کلیشه ای تکراری مشخص می شود، به عنوان ASD [156] تعریف می شود. در مجموع 222 lncRNA با بیان متفاوت در ASD شناسایی شده است. نشان داده شده است که تعدادی از lncRNA های متفاوت بیان شده در افراد کنترل در مقایسه با نمونه های اوتیستیک بیشتر است [157]. بسیاری از lncRNA های متفاوت بیان شده با بیماری های عصبی رشدی و روانی مرتبط هستند. به عنوان مثال، UBE3A (یوبیکوئیتین پروتئین لیگاز E3A) در سندرم آنجلمن، که ویژگی های مشترک با ASD دارد، نقش دارد. یک 3.9 کیلوبایت lncRNA MSNP1AS، کدگذاری شده توسط رشته آنتی سنس شبه موزین 1 (MSNP1)، در مطالعات ارتباط گسترده ژنوم (GWAS) ASD شناسایی شده است. سطح پروتئین موزین را تنظیم می کند و در ساختار عصبی و پاسخ های ایمنی نقش دارد. در پس از مرگ، قشر گیجگاهی ASD، MSNP1AS به طور قابل توجهی تنظیم شده است [158,159].

2.6. نقش lncRNA ها در ALS

بیماری نورودژنراتیو ALS با فلج پیشرونده اندام ها و عضلات و انحطاط نورون های حرکتی خود به خودی که باعث مشکل در بلع گفتار و تنفس می شود مشخص می شود. اولین جهش عامل شناسایی شده در ALS و دمانس تمپورال فرونتال، تقویت مکرر یک موتیف شش نوکلئوتیدی (GGGGCC) در ژن کدکننده پروتئین C9ORF72 (کروموزوم 9 ORF 72) بود [160,161]. رونویسی دو طرفه در جایگاه C9ORF72 که هم RNA های حسی و هم RNA های ضد حس را تولید می کند، [162] در هسته [163] موضعی هستند و هر دو در بیماران ALS افزایش یافته اند و lncRNA آنتی سنس می تواند بیان mRNA C9ORF72 را مهار کند. اگرچه مشخص شده است که ژن مرتبط با بیماری اصلاح شده در فیبروبلاست نمی تواند بیماری را درمان کند [163]. دو هسته پروتئین متصل شونده به RNA موضعی، یعنی TDP43 (پروتئین دامنه اتصال به DNA TAR 43) و FUS/TLS (در سارکوم/ترجمه شده در لیپوسارکوم) به طور غیرعادی در سیتوزول انباشته شده و منجر به تا زدن نادرست wtSOD1 (سوپراکسید مس/روی نوع وحشی می شود). دیسموتاز) در SALS (ALS پراکنده) و غیر SOD1 FALS (ALS خانوادگی)، در نتیجه به پاتوفیزیولوژی ALS کمک می کند [164]. پیدا شده است که LncRNAها FUS/TLS را به منبع ژنومی سیکلین D1 برای سرکوب رونویسی سیکلین D1 جذب می کنند [165,166]. (شکل 7)

2.7. نقش lncRNA در اختلالات روانپزشکی

اثرات سیستانش-ضد آلزایمر

یک اختلال روانپزشکی رایج، اختلال افسردگی اساسی (MDD) با سطوح بالاتری از عوارض، ناتوانی و مرگ و میر مرتبط است [167]. سه lncrnas در موقعیت های chr1 {41}}}: 874،695-874،794 ، Chr10: 75،873،456– 75،873،642 ، و CHR3: 47،048،304-47،048،512 [درگیری با کدگذاری با کدگذاری وجود دارد. Cui و همکاران، شش lncRNA (TCONS_00019174، ENST00000566208، NONHSAG045500، ENST00000517573، NONHSAT034045، و NONHSAT142707 را به عنوان بیماران MDD پایین تنظیم شده نشان داده اند. این lncRNAها همچنین بیان کمتری در اختلال اضطراب فراگیر (GAD) نشان دادند [194]. در پژوهشی دیگر، لی و همکاران. 9 lncRNA را نشان داد (TCONS_L2_00001212، NONHSAT102891، TCONS_00019174، ENST00000566208، NONHSAG045500، ENST00000591189، ENST00000591189، ENST00000591189، ENST00000591189; AT142707 (P <0.05) به طور قابل توجهی در PBMC کاهش می یابد بیماران MDD [195]. لیو و همکاران با استفاده از تجزیه و تحلیل بیان گسترده ژنوم ریزآرایه و تجزیه و تحلیل شبکه هم بیانی lncRNA-mRNA نشان دادند که lncRNA های واقع در chr10:874,695-874,794، chr10:75,873,456,74,74,74,74,74,74,74,74,456,456,74,74,74,456,74,74,74,74,74,74,74,74,74,74,74,74,74,74,74,456,48,74,73,47,47,45,74,74,74,74,74,73,456, 10, 10, 10. 47,048,512 می تواند در تنظیم بیان mRNA ها در MDD بسیار مهم باشد [196].

2.8. نقش lncRNA ها در آسیب مغزی

سکته مغزی دومین علت شایع مرگ و میر در جهان است و در اثر آسیب هموراژیک یا ایسکمی مغزی در مغز ایجاد می شود [169,170]. الگوهای بیان زمانی و مکانی خاص lncRNA ها در آسیب ایسکمی مغزی و همچنین در آسیب مغزی ناشی از ایسکمی هیپوکسیک یافت شده است [171-175]. پاتوفیزیولوژی پس از ایسکمیک ممکن است توسط پروتئین های اصلاح کننده کروماتین (CMPs) فعالیت های lncRNA ها تعدیل شود. پس از ایسکمی کانونی، lncRNAها در موش‌ها با انسداد شریان مغزی میانی دچار اختلال در تنظیم شدند [171]. این lncRNA ها همولوگ با ژن های کدکننده پروتئین بودند [171]. همچنین نشان داده شد که پس از ایسکمی مغز، 177 مورد از 2497 lncRNA بیان شده در قشر مغز موش صحرایی، اتصال قوی به پروتئین مارپیچ آمفی پاتیک جفتی Sin3A (Sin3A) یا هسته‌پرسورهای فاکتور رونویسی خاموش کننده RE (درست) نشان دادند [172] ]. اخیراً مشخص شده است که در یک مدل آزمایشگاهی آسیب ایسکمیک-پرفیوژن مجدد، miR{17}} همراه با lncRNA می‌تواند mRNA‌های Ncam1 و Negr1 را برای حفظ ساختار و عملکرد عصبی در طول رشد عصبی تعدیل کند [173]. در مغزهای هیپوکسیک-ایسکمیک موش‌ها، در مجموع 322 lncRNA که شامل lncRNA BC088414 (مربوط به ژن‌های دخیل در آپوپتوز) است، به طور متفاوت بیان می‌شوند [175]. به غیر از اینها، پس از سکته مغزی ایسکمیک، lncRNA های انتخابی اندوتلیال به عنوان یک کلاس از تنظیم کننده های اصلی جدید در آسیب شناسی اندوتلیال عروق مغزی عمل می کنند [174].

شکل 7 - نقش تنظیمی lncRNA ها در ALS

جدول 4 - نقش lncRNA ها در اسکیزوفرنی، اختلال طیف اوتیسم، اختلالات روانپزشکی و سایر اختلالات عصبی ایمونولوژیک.

2.9. نقش lncRNA ها در اختلالات عصبی ایمونولوژیک

LncRNA ها با اختلالات عصبی ایمونولوژیک نیز مرتبط هستند [176,177]. یک lncRNA بدست آمده از پروموتر اولیه T موش (TEA) در تنظیم استفاده از پروموتر پایین دست یافت شده است [178]. تعداد زیادی از lncRNA ها باید به صورت پویا در فرآیند تمایز بیان شوند که در اینترون های ژن IL2RA قرار دارند، lncRNA M21981 به طور قابل توجهی در طول فعال سازی سلول T تنظیم می شود که تا حدی نقش تنظیمی آن را در پاتوژنز اختلالات عصبی ایمونولوژیک نشان می دهد. . LncRNA ها رابطه تنظیمی قابل توجهی را در مولتیپل اسکلروزیس، یک اختلال پیچیده خود ایمنی نشان داده اند. در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس، در مجموع 2353 lncRNA با تنظیم بالا و 389 lncRNA با تنظیم پایین شناسایی شده است [179]. سه lncRNA به نام‌های 7SK هسته‌ای کوچک (RN7SK RNA)، تائورین تنظیم‌شده 1 (TUG1) و NEAT1 در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس عودکننده-فرودکننده نسبت به افراد سالم تنظیم شده‌اند [180]. lncRNA linc-MAF{22}} که تمایز Th1/Th2 را تنظیم می‌کند، در پاتوژنز مولتیپل اسکلروزیس از طریق فرآیند هدف‌گیری MAF یافت شده است [181]. جدول 4 نقش lncRNA را در چهار بیماری عصبی به نام های اسکیزوفرنی، ASD، اختلالات روانپزشکی و اختلالات عصبی ایمونولوژیک خلاصه می کند.

شکل 8 - نقش تنظیمی lncRNA های مختلف در برابر اختلالات عصبی و روانی.

3. جنبه های بالقوه بالینی و درمانی

LncRNA ها به عنوان اهداف جدیدی برای تشخیص و درمان طیف وسیعی از بیماری های انسانی در روزهای اخیر ظاهر می شوند [197-200]، به ویژه در برابر مجموعه ای از اختلالات عصبی (شکل 8). سطوح رونوشت‌های lncRNA و تغییرات پس از رونویسی آن‌ها را می‌توان با استفاده از PCR، توالی‌یابی RNA، ریزآرایه و تکنیک‌های آنالیز تک سلولی، مانند توالی‌یابی siRNA تعیین کرد. قاچاق درون سلولی lncRNA را می توان با محتویات میکرووزیکول ها در خون و مایع مغزی نخاعی اندازه گیری کرد [201]. فانوس‌های مولکولی الیگونوکلئوتیدی و نانوذرات کوانتومی نقطه‌ای که به عنوان پروب‌های تصویربرداری مولکولی جدید عمل می‌کنند، در تجسم lncRNA‌ها با پتانسیل استفاده بیشتر در تصویربرداری in vivo در زمان واقعی استفاده می‌شوند. این می تواند در رویکردهای بالینی با استفاده از lncRNA ها به عنوان نشانگرهای مولکولی مورد استفاده قرار گیرد. برای مثال، کام و همکاران. فانوس‌های مولکولی FIT-PTA را برای تشخیص lncRNA CCAT1 در سلول‌های زنده و همچنین نمونه‌های بافت کولون آدنوکارسینوم انسانی گزارش کرد [202]. به عنوان یک استراتژی درمانی، نوکلئاز انگشت روی نوترکیب (ZFN) با خاصیت معرفی عناصر بی‌ثبات‌کننده RNA، نتایج امیدوارکننده‌ای در خاموش کردن lncRNA NEAT2 نشان داده است [203]. راهبردهای اولیه in vitro مانند استفاده از درمان‌های مبتنی بر ZFN برای اختلال عصبی که شامل یک استراتژی مبتنی بر سلول T برای گلیوبلاستوما (NCT01082926) است، راه را برای پتانسیل‌های درمانی امیدوارکننده بیشتر نشان می‌دهد. هدف قرار دادن آنزیم های اپی ژنتیک از آنجایی که این آنزیم ها نقش تنظیمی در زمینه بیماری دارند، شواهد واضحی از تغییر بیان lncRNA ها نشان داده است [204]. به طور خلاصه، شواهدی مبنی بر استفاده از lncRNA ها به عنوان اهداف درمانی بالقوه وجود داشت که قرار است در آینده بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

4. نتیجه گیری

گیاه سوپرمن سیستانچ--ضد بیماری آلزایمر

ناهنجاری های متابولیک بسیار پیچیده هستند و توسط شبکه های پیچیده و گفتگوهای متقابل بین چندین موجود در سطح سلولی و بافتی تعیین می شوند. LncRNA ها در تنظیم دقیق متابولیسم سلولی نقش دارند. کشف آنها یک تغییر پارادایم جدید در درک تنظیم دقیق فرآیندهای سلولی ایجاد کرده است. سهولت در دسترس بودن و ظهور روش‌هایی برای شناسایی lncRNA با تعداد کپی بسیار کم، فرصت‌های جدیدی را برای ایجاد آنها به عنوان نشانگر فراهم کرده است. lncRNA ها همچنین دارای عملکردها و قابلیت های تنظیمی درون سلولی چندوجهی برای تغییر ارتباطات و تعاملات بین سلولی هستند [182]. نیمه عمر این مولکول های RNA نسبتا کوتاه تر از رونوشت های کد کننده پروتئین است. اما ارتباط آنها با پروتئین های متصل شونده به RNA و تا شدن به ساختارهای ثانویه باعث افزایش پایداری و مقاومت آنها در برابر تخریب توسط RNase ها می شود. با ساختار ثانویه و دم poly-A، lncRNA ها می توانند در مایعات بدن زنده بمانند [183]. نشان داده شده است که lncRNA ها را می توان در طیف وسیعی از مایعات خارج سلولی بدن مانند خون کامل، پلاسما، سرم، ادرار، بزاق و شیره معده شناسایی کرد و تغییرات دینامیکی را در بیماری ها نشان داد [11,184-186]. LncRNA ها همچنین می توانند وارد جریان خون محصور شده در اگزوزوم ها [187] و وزیکول های خارج سلولی شوند یا می توانند از اجسام آپوپتوز آزاد شوند [188]. بنابراین، با این ویژگی‌ها، lncRNA‌ها رونوشت‌هایی هستند که به‌عنوان یک کلاس جدید از نشانگر/بیومارکر پیش‌آگهی و تشخیصی غیرتهاجمی عمل می‌کنند [184،189،190] و در اختلالات عصبی مختلف به خوبی تثبیت شده‌اند [191،192]. در اینجا سعی شده است جنبه های مختلف lncRNA ها و نقش آنها در مقررات بیماری های عصبی مختلف از جمله اختلالات نورودژنراتیو بررسی شود. در اینجا در این بررسی، ما سعی کردیم به پتانسیل lncRNA های مختلف برای استفاده به عنوان اهداف درمانی و نشانگرهای تشخیصی در طیف گسترده ای از بیماری های عصبی و نورودژنراتیو مختلف نگاه کنیم.

منابع

[1] Pertea M. رونوشت انسانی: داستانی ناتمام. ژن ها 2012؛ 3 (3): 344-60.

[2] Jarroux J، Morillon A، Pinskaya M. تاریخچه، کشف و طبقه بندی lncRNA ها. AdvExp Med Biol 2017؛ 1008: 1– 46.

[3] Zhang X، Hong R، Chen W، Xu M، Wang L. نقش RNA طولانی غیر کد کننده در بیماری اصلی انسان. BioorgChem 2019؛ 92:103214.

[4] بار AJ. اساس بیوشیمیایی بیماری مقالات بیوشیمی 2018؛ 62 (5): 619-42.

[5] خلیل AM، Guttman M، Huarte M، Garber M، Raj A، Morales DR، و همکاران. بسیاری از RNAهای غیرکدکننده بین ژنی بزرگ انسانی با کمپلکس های اصلاح کننده کروماتین مرتبط هستند و بر بیان ژن تأثیر می گذارند. Proc Natl AcadSci USA 2009؛ 106 (28): 11667-72.

[6] Ma L، Bajic VB، Zhang Z. در طبقه بندی RNA های طولانی غیر کد کننده. RNA Biol 2013؛ 10 (6): 925-33.

[7] جبالی اس، دیویس کالیفرنیا، مرکل ای، دوبین ای، لاسمان تی، مرتضوی ع، و همکاران. چشم انداز رونویسی در سلول های انسانی. طبیعت 2012؛ 489 (7414): 101-8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding RNA طبقه بندی. Trends Genet 2015؛ 31 (5): 239-51.

[9] Kornienko AE، Guenzl PM، Barlow DP، Pauler FM. تنظیم ژن توسط عمل رونویسی طولانی RNA غیر کد کننده. BMC Biol 2013؛ 11:59.

[10] Li Z، Zhao W، Wang M، Zhou X. نقش RNA های طولانی غیر کد کننده در تنظیم بیان ژن. در: Vlachakis D، ویراستار. پروفایل بیان ژن در سرطان لندن، انگلستان: Intech Open; 2019. ص. 1-17. [11] Quiat D، Olson EN. MicroRNA ها در بیماری های قلبی عروقی: از پاتوژنز تا پیشگیری و درمان J Clin Invest 2013؛ 123 (1): 11-18.

[12] Marchese FP، Raimondi I، Huarte M. مکانیسم‌های چند بعدی عملکرد RNA طولانی غیرکدکننده. ژنوم بیول 2017؛ 18 (1): 206.

[13] Burenina OY، Oretskaya TS، Kubareva EA. RNA های غیر کد کننده به عنوان تنظیم کننده های رونویسی در یوکاریوت ها Acta Nat 2017؛ 9 (4): 13-25.

[14] Long YC، Wang XY، Youmans DT، Cech TR. چگونه lncRNA ها رونویسی را تنظیم می کنند؟ SciAdv 2017; 3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH، Abdelmohsen K، Gorospe M. تنظیم ژن پس از رونویسی توسط RNA طولانی غیرکدکننده. J Mol Biol 2013؛ 425 (19): 3723-30.

[16] Bertone P، Stolc V، Royce TE، Rozowsky JS، Urban AE، و همکاران. شناسایی جهانی توالی های رونویسی شده انسانی با آرایه های کاشی کاری ژنومی علوم 2004؛ 306 (5705): 2242-6. [17] Sawyer IA، Dundr M. کروماتین حلقه‌ها و حلقه‌های علیت: تأثیر RNA بر معماری هسته‌ای فضایی. کروموزوم 2017؛ 126 (5): 541-57.

[18] Wang CG، Wang LZ، Ding Y، Lu X، Zhang G، Yang J، و همکاران. ویژگی های ساختاری LncRNA در تنظیم اپی ژنتیکی Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH، Abdelmohsen K، Gorospe M. تعاملات عملکردی بین microRNA ها و RNA های طولانی غیر کد کننده. سمین. Cell Dev Biol 2014؛ 34:9-14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. RNA های طولانی غیر کد کننده در سیتوپلاسم. Genom Proteom Bioinform 2016؛ 14 (2): 73-80.

[21] موجود در https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] در دسترس از: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=درصد بیشتر 20 درصد 2010 درصد 20 میلیون درصد 20 نفر، درصد 20 درصد پارکینسون درصد 20 درصد بیماری 20 درصد در مردان . 2021

[23] Pringsheim T، Wiltshire K، Day L، Dykeman J، Steeves T، Jette N. بروز و شیوع بیماری هانتینگتون: یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز. MovDisord 2012؛ 27 (9): 1083-91.

[24] Logroscino G، Piccininni M. اپیدمیولوژی توصیفی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک: منشاء تفاوت جغرافیایی. اپیدمیولوژی عصبی 2019؛ 52 (1-2): 93-103.

[25] موجود در: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=اپیدمیولوژی، ارقام درصد 20 درصد و 20 درصد به طور قابل ملاحظه ای 20 است درصد 20 بالاتر 2021

[26] در دسترس از: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] هاردی جی، سلکو دی جی. فرضیه آمیلوئید بیماری آلزایمر: پیشرفت و مشکلات در مسیر درمان علوم 2002؛ 297:353-6.

[28] فقیهی MA، مدرسی F، خلیل AM، Wood DE، Sahagan BG، Morgan TE، و همکاران. بیان یک RNA غیر کد کننده در بیماری آلزایمر افزایش می یابد و تنظیم سریع بتا-سکرتاز را به سمت جلو هدایت می کند. Nat Med 2008؛ 14:723-30.

[29] مدرسی F، فقیهی MA، Patel NS، Sahagan BG، Wahlestedt C، Lopez-Toledano MA. از بین رفتن رونوشت کد کننده غیرپروتئینی BACE{2}}عصب زایی هیپوکامپ مربوط به بتا آمیلوئید را تعدیل می کند. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] فقیهی MA، Zhang M، Huang J، Modarresi F، Van der Brug MP، Nalls MA، و همکاران. شواهدی برای مهار عملکرد microRNA با واسطه رونوشت آنتی سنس طبیعی. ژنوم بیول 2010؛ 11 (5): R56.

[31] مدرسی ف، فقیهی MA، لوپز-تولدانو MA، فاطمی RP، Magistri M، Brothers SP، و همکاران. مهار رونوشت های آنتی سنس طبیعی در داخل بدن منجر به تنظیم رونویسی خاص ژن می شود. Nat Biotechnol 2012؛ 30 (5): 453-9.

[32] Bohnsack JP، Teppen T، Kyzar EJ، Dzitoyeva S، Pandey SC، و همکاران. lncRNA BDNF-AS یک تنظیم کننده اپی ژنتیک در آمیگدال انسان در اختلالات اولیه مصرف الکل است. Transl Psychiatry 2019; 9 (1): 34.

[33] Guo CC، Jiao CH، Gao ZM. خاموش کردن lncRNA BDNF-AS با سرکوب آپوپتوز سلولی و استرس اکسیداتیو، سمیت عصبی ناشی از 25-35- را در سلول‌های PC12 کاهش می‌دهد. Neurol Res 2018؛ 40 (9): 795-804.

[34] وانگ ام ام، رید آر آر. شبیه‌سازی مولکولی فاکتور رونویسی نورون بویایی اولف{1}} با انتخاب ژنتیکی در مخمر. طبیعت 1993؛ 364 (6433): 121-6.

[35] Chao HT، Davids M، Burke E، Pappas JG، Rosenfeld JA، McCarty AJ، و همکاران. یک اختلال عصبی رشدی سندرمی ناشی از انواع De Novo در EBF3. Am J Hum Genet 2017؛ 100 (1): 128-37.

[36] Zhao LY، Niu Y، سانتیاگو A، Liu J، Albert SH، Robertson KD، و همکاران. یک برنامه رونویسی با واسطه EBF3- که باعث توقف چرخه سلولی و آپوپتوز می شود. Cancer Res 2006؛ 66 (19): 9445-52.

[37] Gu C، Chen C، Wu R، Dong T، Hu X، Yao Y، و همکاران. RNA غیرکدکننده طولانی مدت EBF3-AS آپوپتوز نورون را در بیماری آلزایمر ترویج می‌کند. DNA سلول بیول 2018؛ 37 (3): 220-6.

[38] Richter JD، Klann E. ماندگار کردن انعطاف‌پذیری سیناپسی و حافظه: مکانیسم‌های تنظیم ترجمه. Gene Dev 2009؛ 23 (1): 1-11.

[39] Riba A، Di Nanni N، Mittal N، Arhné E، Schmidt A، Zavolan M. نرخ سنتز پروتئین و اشغال ریبوزوم عوامل تعیین کننده نرخ افزایش طول ترجمه را نشان می دهد. Proc Natl AcadSci USA 2019؛ 116 (30): 15023-32.

[40] مارتین KC، Ephrussi A. محلی سازی mRNA: بیان ژن در بعد فضایی. Cell 2009؛ 136 (4): 719-30.

[41] Pietrzak M، Rempala G، Nelson PT، Zheng JJ، Hetman M. خاموشی اپی ژنتیکی ژن‌های rRNA هسته‌ای در بیماری آلزایمر. PLoS One 2011; 6(7):e22585.

[42] لی دی اف، ژانگ جی، وانگ ام، لی ایکس، گونگ اچ، تانگ اچ، و همکاران. LoNA وابسته به فعالیت، ترجمه را با هماهنگ کردن رونویسی rRNA و متیلاسیون تنظیم می کند. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L، Feng P، Zhu X، He S، Duan J، Zhou D. RNA غیر کد کننده طولانی Malat1 رشد نوریت را از طریق فعال کردن مسیر سیگنالینگ ERK/MAPK در سلول‌های N2a ترویج می‌کند. J Cell Mol Med 2016؛ 20 (11): 2102-10.

[44] Gui Y، Liu H، Zhang L، Lv W، Hu X. پروفایل های microRNA تغییر یافته در اگزوزوم مایع مغزی نخاعی در بیماری پارکینسون و بیماری آلزایمر. Oncotarget 2015؛ 6 (35): 37043-53.

[45] Aprea J، Prenninger S، Dori M، Ghosh T، Monasor LS، Wessendorf E، و همکاران. توالی‌یابی رونوشت در طول رشد مغز موش، RNA‌های طولانی غیر کدکننده را شناسایی می‌کند که عملکردی در تعهد نوروژنیک دارند. EMBO J 2013؛ 32 (24): 3145-60.

[46] Hollands C، Bartolotti N، Lazarov O. بیماری آلزایمر و نوروژنز بزرگسالان هیپوکامپ. بررسی مکانیسم های مشترک Neurosci Front 2016; 10:178. [47] Abrous DN، Koehl M، Le Moal M. نوروژنز بزرگسالان: از پیش سازها تا شبکه و فیزیولوژی. Physiol Rev 2005؛ 85 (2): 523-69.

[48] ​​Choi SH، Bylykbashi E، Chatila ZK، Lee SW، Pulli B، Clemenson GD، و همکاران. نوروژنز ترکیبی بزرگسالان و BDNF اثرات ورزش را بر شناخت در مدل موش آلزایمر تقلید می کنند. علوم 2018؛ 361 (6406): 1-17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. پروتئین باندینگ پلی (A) با ذرات ریبونوکلئوپروتئین BC1 و BC200 عصبی مرتبط است. J MolBiol 2002؛ 321 (3): 433-45.

[50] Mus E، Hof PR، Tiedge H. Dendritic BC200 RNA در پیری و بیماری آلزایمر. Proc Natl AcadSci USA 2007؛ 104 (25): 10679-84.

[51] Dieci G، Fiorino G، Castelnuovo M، Teichmann M، Pagano A. رونوشت رونوشت RNA پلیمراز III در حال گسترش. Trends Genet 2007؛ 23 (12): 614-22.

[52] Zhang T، Pang P، Fang Z، Guo Y، Li H، Li X، و همکاران. بیان BC1 یادگیری و حافظه فضایی را در بیماری آلزایمر از طریق ترجمه APP مختل می کند. Mol Neurobiol 2018؛ 55 (7): 6007-20.

[53] Massone S، Vassallo I، Fiorino G، Castelnuovo M، Barbieri F، Borghi R، و همکاران. 17A، یک RNA غیر کدکننده جدید، پیوند و سیگنال دهی جایگزین GABA B را در پاسخ به محرک های التهابی و بیماری آلزایمر تنظیم می کند. Neurobiol Dis 2011؛ ​​41 (2): 308-17.

[54] Yang TW، Sahu D، Chang YW، Hsu CL، Hsieh CH، Huang HC، و همکاران. پروتئومیکس متصل به RNA نشان می دهد که MATR3 با lncRNA SNHG1 تعامل دارد تا پیشرفت نوروبلاستوما را افزایش دهد. J Proteome Res 2019؛ 18 (1): 406-16.

[55] Xu M، Chen XX، Lin K، Zeng K، Liu X، Pan B، و همکاران. RNA طولانی غیر کد کننده SNHG1 رشد سلول های سرطانی کولورکتال را از طریق تعامل با EZH2 و miR{3}} تنظیم می کند. مول سرطان 2018؛ 17 (1): 141.

[56] Wang H، Lu B، Chen J. Knockdown lncRNA SNHG1 با عمل به عنوان ceRNA miR-137 در سلول‌های عصبی، آسیب عصبی ناشی از 25-35-را از طریق تنظیم KREMEN1 تضعیف کرد. Biochem Biophys Res Commun 2019؛ 518 (3): 438-44.

[57] Parenti R، Paratore S، Torrisi A، Cavallaro S. رونوشت آنتی سنس طبیعی علیه Rad18، که به طور خاص در نورون ها بیان می شود و در طول آپوپتوز ناشی از بتا آمیلوئید تنظیم می شود. Eur J Neurosci 2007؛ 26:2444-57.

[58] Guennewig B، Cooper AA. نقش مرکزی RNA غیر کد کننده در مغز Int Rev Neurobiol 2014؛ 116:153-94.

[59] Airavaara M، Pletnikova O، Doyle ME، Zhang YE، Troncoso JC، Liu QR. شناسایی ایزوفرم های جدید GDNF و ژن GDNFOS ضد سن سیس و تنظیم آنها در شکنج میانی گیجگاهی انسان بیماری آلزایمر. J Biol Chem 2011؛ ​​286: 45093-102.

[60] Wan PX، Su WR، Zhuo YH. نقش RNA های طولانی غیر کد کننده در بیماری های عصبی MolNeurobiol 2017؛ 54:2012-21.

[61] Yamanaka Y، Faghihi MA، Magistri M، Alvarez-Garcia O، Lotz M، Wahlestedt C. Antisense RNA بیان رونوشت حسی LRP1 را از طریق تعامل با پروتئین مرتبط با کروماتین، HMGB2، کنترل می کند. Cell Rep 2015؛ 11 (6): 967-76.

[62] Knauss JL، Miao N، Kim SN، Nie Y، Shi Y، Wu T، و همکاران. RNA طولانی غیر کد کننده Sox2ot و فاکتور رونویسی YY1 با سرکوب Sox2 تمایز اجداد عصبی قشر مغز را تنظیم می کنند. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I، D'Onofrio M، Brandi R، Felsani A، Capsoni S، Drovandi G، و همکاران. نشانگرهای زیستی بیان ژن در مغز مدل موش برای بیماری آلزایمر: استخراج داده‌های ریزآرایه با طبقه‌بندی منطقی و انتخاب ویژگی J Alzheimer's Dis 2011؛ ​​24 (4): 721-38.

[64] Massone S، Ciarlo E، Vella S، Nizzari M، Florio T، Russo C، و همکاران. NDM29، یک RNA غیر کد کننده وابسته به RNA پلیمراز III، پردازش آمیلوئیدوژنیک APP و ترشح آمیلوئید b را ترویج می کند. Biochim Biophys Acta 2012؛ 1823 (7): 1170-7.

[65] وانگ جی، ژائو اچ، فن زی، لی جی، ما کیو، تائو زی، و همکاران. RNA غیرکدکننده طولانی مدت H19 با ایجاد پلاریزاسیون میکروگلیال وابسته به M1 هیستون دی استیلاز، التهاب عصبی را در سکته مغزی ایسکمیک ترویج می کند. سکته مغزی 2017؛ 48:2211-21.

[66] Ng SY، Lin L، Soh BS، Stanton LW. RNA های طولانی غیر کد کننده در توسعه و بیماری سیستم عصبی مرکزی. Trends Genet 2013؛ 29:461-8.

[67] Carrieri C، Cimatti L، Biagioli M، Beugnet A، Zucchelli S، Fedele S، و همکاران. RNA آنتی سنس طولانی غیر کدکننده، ترجمه UchL1 را از طریق تکرار SINEB2 تعبیه شده کنترل می کند. طبیعت 2012؛ 491:454-7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. نواحی نوروژنیک جوندگان بالغ: ساب اپاندیمال بطنی حاوی سلول های بنیادی عصبی است، اما شکنج دندانه دار حاوی اجداد محدودی است. J Neurosci 2002؛ 22 (5): 1784-93.

[69] Ng SY، Bogu GK، Soh BS، Stanton LW. RNA RMST طولانی غیر کدکننده با SOX2 برای تنظیم نوروژنز تعامل دارد. سلول مول 2013؛ 51: 349-59.

[70] Yamazaki T، Souquere S، Chujo T، Kobelke S، Chong YS، Fox AH، و همکاران. حوزه‌های عملکردی lncRNA معماری NEAT1 از طریق جداسازی فاز، مونتاژ paraspeckle را القا می‌کنند. سلول مول 2018؛ 70 (6): 1038-53.

[71] Jiang L، Shao CW، Wu QJ، Chen G، Zhou J، Yang B، و همکاران. NEAT1 دارای داربست پروتئین های متصل به RNA و ریزپردازنده است تا پردازش primiRNA را در سطح جهانی بهبود بخشد. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS، Zuo H، Jin JJ، Lv W، Xu Z، Fan Y، و همکاران. RNA طولانی غیر کد کننده Neat1 با به کارگیری Ezh2، میوژنز را تعدیل می کند. Cell Death Dis 2019; 10(7):505.

[73] Govek EE، Newey SE، Van Aelst L. نقش Rho GTPases در توسعه عصبی. Genes Dev 2005؛ 19 (1): 1-49.

[74] Bernard D، Prasanth KV، Tripathi V، Colasse S، Nakamura T، Xuan Z، و همکاران. یک RNA غیرکدکننده طولانی حفظ شده در هسته، سیناپتوژنز را با تعدیل بیان ژن تنظیم می کند. EMBO J 2010؛ 29:3082-93.

[75] Ma P، Li Y، Zhang W، Fang F، Sun J، Liu M، و همکاران. RNA غیر کد کننده طولانی MALAT1 آپوپتوز نورون و التهاب عصبی را مهار می کند در حالی که باعث تحریک رشد نوریت می شود و ارتباط آن با MiR{3}}b واسطه PTGS2، CDK5 و FOXQ1 در بیماری آلزایمر است. Curr Alzheimer Res 2019; 16 (7): 596-612.

[76] Tripathi V، Ellis JD، Shen Z، Song DY، Pan Q، Watt AT، و همکاران. RNA غیرکدکننده حفظ شده هسته ای MALAT1، پیرایش جایگزین را با تعدیل فسفوریلاسیون فاکتور پیرایش SR تنظیم می کند. سلول مول 2010؛ 39 (6): 925-38.

[77] چن جی، کیو سی، ژانگ کیو، لیو بی، کوی کیو، و همکاران. تجزیه و تحلیل گسترده ژنوم SNP های انسانی در RNA های غیر کد کننده بین ژنی طولانی Hum Mutat 2013؛ 34 (2): 338-44.

[78] Zhou X، Xu J. شناسایی RNA های طولانی غیر کد کننده مرتبط با بیماری آلزایمر. نوروبیول پیری 2015؛ 36 (11): 2925-31.

[79] Zhang S، Qin C، Cao G، Xin W، Feng C، Zhang W، و همکاران. تجزیه و تحلیل سیستماتیک RNA های غیرکد کننده طولانی در مغز 8 موش مستعد پیری با استفاده از توالی یابی RNA. MolTher Nucl Acids 2016؛ 5: e343.

[80] Colucci-D'Amato L، Bonavita V، di Porzio U. پایان جزم مرکزی نوروبیولوژی: سلول های بنیادی و نوروژنز در CNS بزرگسالان. NeurolSci 2006؛ 27 (4): 266-70.

[81] جین ک، ژو وای، سان وای، مائو XO، زی ال، گرینبرگ DA. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) نوروژنز را در شرایط in vitro و in vivo تحریک می کند. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946-50.

[82] Ciarlo E، Massone S، Penna I، Nizzari M، Gigoni A، Dieci G، و همکاران. یک تنظیم درونی وابسته به RNA از بیان SORL1 که بر تشکیل Abeta تأثیر می گذارد در نمونه های مغزی بیماری آلزایمر پس از مرگ تنظیم می شود. دیس مدل مکانیک 2013؛ 6 (2): 424-33.

[83] Ramos AD، Diaz A، Nellore A، Delgado RN، Park KY، Gonzales-Roybal G، و همکاران. ادغام رویکردهای گسترده ژنوم، lncRNA های سلول های بنیادی عصبی بالغ و نتاج آنها را در داخل بدن شناسایی می کند. سلول های بنیادی سلولی 2013؛ 12 (5): 616-28.

[84] وانگ جی، لوکاس BA، ماکوات LE. خطوط لوله بیان ژن جدید lncRNA ها را فوران می کنند. ژنوم بیول 2013؛ 14 (5): 117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>پردازش آبتا Cell Rep 2014؛ 7 (5): 1401-9.

[86] Kondrashov AV، Kiefmann M، Ebnet K، Khanam T، Muddashetty RS، Brosius J. اثر مهاری RNA عصبی برهنه BC1 یا BC200 بر روی سیستم‌های ترجمه یوکاریوتی در شرایط آزمایشگاهی با اتصال پلی (A) معکوس می‌شود. پروتئین (PABP). J Mol Biol 2005؛ 353 (1): 88-103.

[87] Li H، Zheng L، Jiang A، Mo Y، Gong Q. شناسایی عاطفه بیولوژیکی RNA غیرکدکننده طولانی BC200 در بیماری آلزایمر. گزارش عصبی 2018؛ 29 (13): 1061-7. [88] قریشی IA، Mehler MF. نقش های نوظهور RNA های غیر کد کننده در تکامل مغز، رشد، شکل پذیری و بیماری Nat Rev Neurosci 2012؛ 13 (8): 528-41.

[89] پپتیدهای Gu L، Guo Z. آلزایمر A 42 و A 40 فیبرهای آمیلوئیدی به هم پیوسته را تشکیل می دهند. J Neurochem 2013؛ 126 (3): 305-11.

[90] Massone S، Ciarlo E، Vella S، Nizzari M، Florio T، Russo C، و همکاران. NDM29، یک RNA غیر کد کننده وابسته به RNA پلیمراز III، پردازش آمیلوئیدوژنیک APP و ترشح آمیلوئید بتا را ترویج می کند. Bba-Mol Cell Res 2012؛ 1823 (7): 1170-7.

[91] عسکریان امیری ام، سیف الدین وی، اسمارت سی، وانگ جی، کیم جی، هانسجی اچ، و همکاران. نقش نوظهور RNA طولانی غیر کد کننده SOX2OT در تنظیم SOX2 در سرطان پستان. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R، Ma J، Zheng J، Liu X، Liu Y، Ruan X، و همکاران. PABPC{1}}تثبیت ناشی از BDNF-AS از پیشرفت بدخیم سلول‌های گلیوبلاستوما از طریق پوسیدگی با واسطه STAU جلوگیری می‌کند. Cell Death Dis 2020؛ 11 (2): 1-17.

[93] Li DF، Zhang J، Li XH، Chen Y، Yu F، Liu Q. بینش در مورد lncRNA ها در مکانیسم های بیماری آلزایمر. RNA Biol 2020؛ 18 (1): 47-63.

[94] Chung DW، Rudnicki DD، Yu L، Margolis RL. رونوشت آنتی سنس طبیعی در جایگاه تکرار بیماری هانتینگتون بیان HTT را تنظیم می کند. هوم مول ژنت 2011؛ ​​20 (17): 3467-77.

[95] Shimojo M. Huntingtin قاچاق هسته‌ای RE1-فاکتور رونویسی خاموش/فاکتور خاموش‌کننده محدودکننده نورون (REST/NRSF) را به‌طور غیرمستقیم از طریق مجموعه‌ای با پروتئین دامنه LIM در تعامل با REST/NRSF (RILP) و dynactin p150 Glued تنظیم می‌کند. J Biol Chem 2008؛ 283 (50): 34880-6.

[96] Zuccato C، Tartari M، Crotti A، Goffredo D، Valenza M، Conti L، و همکاران. هانتینگتین با REST/NRSF برای تعدیل رونویسی ژن های عصبی کنترل شده با NRSE تعامل دارد. نات ژنت 2003؛ 35 (1): 76-83.

[97] Lipovich L، Dachet F، Cai J، Bagla S، Balan K، Jia H، و همکاران. شبکه های تنظیم کننده ژن کد کننده/غیر کد کننده مغز انسان وابسته به فعالیت ژنتیک 2012؛ 192 (3): 1133-48.

[98] Sunwoo JS، Lee ST، Im W، Lee M، Byun JI، Jung KH، و همکاران. تغییر بیان RNA طولانی غیر کد کننده NEAT1 در بیماری هانتینگتون MolNeurobiol 2017؛ 54 (2): 1577-86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. نقش معماری برای یک RNA غیر کد کننده هسته ای: RNA NEAT1 برای ساختار پاراسکل ها ضروری است. سلول مول 2009؛ 33 (6): 717-26.