متابولیسم کلیه و فشار خون بالا

edmund.chen@wecistanche.com

فشار خون بالا یک عامل خطر اصلی برای بار بیماری در سراسر جهان است. راکلیه هاکه دارای سرعت متابولیک ویژه بالایی هستند، نقش اساسی در تنظیم طولانی مدت فشار خون شریانی دارند. در این بررسی، نقش در حال ظهور را مورد بحث قرار می دهیمکلیهمتابولیسم در ایجاد فشار خون بالاکلیویمتابولیسم انرژی و سوبسترا با چندین ویژگی مهم و در برخی موارد منحصر به فرد مشخص می شود. پیشرفت های اخیر نشان می دهد که تغییرات درکلیهمتابولیسم ممکن است ناشی از ناهنجاری های ژنتیکی باشد یا در ابتدا به عنوان یک پاسخ فیزیولوژیکی به عوامل استرس زای محیطی برای حمایت از حمل و نقل لوله ای عمل کند، که در نهایت ممکن است مسیرهای تنظیمی را تحت تاثیر قرار دهد و منجر به پیامدهای نامطلوب سلولی و پاتوفیزیولوژیکی شود که به ایجاد فشار خون کمک می کند. با وجود در دسترس بودن چندین رویکرد پیشگیرانه و درمانی، پرفشاری خون همچنان یک عامل خطر اصلی برای بار بیماری در سراسر جهان است. فشار خون بالا به طور قابل توجهی خطر سکته مغزی، بیماری قلبی، مزمن را افزایش می دهدبیماری کلیویو زوال شناختی23. اکثر بیماران مبتلا به فشار خون نیاز به مصرف مداوم داروهای ضد فشار خون دارند، زیرا درمانی در دسترس نیست. میلیون‌ها بیمار علیرغم مصرف سه داروی ضد فشار خون یا بیشتر، همچنان پرفشاری خون باقی می‌مانند. عوامل متعدد ژنتیکی، اپی ژنتیکی، سبک زندگی و محیطی ممکن است در ایجاد فشار خون بالا نقش داشته باشند. درک مکانیسم‌های فیزیولوژیکی و مولکولی زیربنای تنظیم فشار خون و استفاده از این درک مکانیکی برای بیماران مبتلا به فشار خون فرعی برای پیشگیری و درمان دقیق، چالش‌های مهم در تحقیقات پزشکی و زیست‌پزشکی است.

کلید واژه ها:عملکرد کلیه؛ آسیب کلیه؛ کلیه; بیماری کلیوی؛ کلیه

سیستانچ بیماری کلیوی/کلیوی را بهبود می بخشد

برون ده قلبی و مقاومت کلی عروق محیطی فشار خون سیستمیک را تعیین می کند. چندین اندام و بافت، از جمله کلیه ها، شریان های مقاومتی، سیستم عصبی مرکزی و سیستم ایمنی، با تنظیم برون ده قلبی یا مقاومت عروقی به تنظیم فشار خون کمک می کنند. کلیه ها ممکن است حجم مایع بدن و مقاومت عروقی را با تغییر مستقیم انتقال لوله های کلیوی مایع و سدیم یا غیرمستقیم با تغییر تنظیم کنند.کلیههمودینامیک یا عوامل غدد درون ریز، 5. تقریباً همه ژن‌های علت شناسایی شده برای اشکال مندلی ناهنجاری‌های فشار خون انسان شاملعملکرد کلیه78 و بیشتر مدل های حیوانی پرفشاری خون موجود استکلیهناهنجاری ها 9.علاوه بر عملکردهای ضروری سوخت‌رسانی و خانه‌داری، متابولیسم واسطه‌ای به طور فزاینده‌ای برای نقش تنظیم‌کننده‌اش شناخته می‌شود که در آن مسیرهای متابولیک و محصولات میانی بر بیان ژن، انتقال سیگنال و سایر مسیرهای تنظیمی در سلول تأثیر می‌گذارند. تغییرات در متابولیسم میانی با ایجاد شرایط مختلف از جمله سرطان و بیماری قلبی همراه بوده است. در کلیه ها، متابولیسم واسطه و عملکردهای سلولی مرتبط مانند عملکرد میتوکندری نقش اساسی در ایجاد بیماری حاد دارند.آسیب کلیهو بیماری مزمن کلیه3،I بیشتر انرژی تولید شده درکلیه هابرای حمایت از حمل و نقل لوله‌ای کلیه استفاده می‌شود که برای تنظیم طولانی‌مدت فشار خون ضروری است. تغییر درکلیهمتابولیسم انرژی و سوبسترا ممکن است با تغییر در دسترس بودن آدنوزین تری فسفات (ATP) و سطوح سایر واسطه های متابولیک با عملکرد تنظیمی، بر حمل و نقل لوله ای تأثیر بگذارد. بنابراین، انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا ممکن است برای تنظیم فشار خون و ایجاد فشار خون بالا مهم باشد. علاوه بر این، متابولیسم انرژی و سوبسترا ممکن است اهداف مداخله ای جدیدی برای پیشگیری یا درمان فشار خون بالا ارائه دهد. در این بررسی، ما یک مرور مختصر از متابولیسم کلیوی و ارتباط آن با حمل و نقل لوله ای ارائه می دهیم، مطالعات انجام شده در انسان و مدل های حیوانی را خلاصه می کنیم.کلیهانرژی و متابولیسم بستر در تنظیم فشار خون و فشار خون بالا، و چالش ها و فرصت ها را در این زمینه تحقیقاتی هیجان انگیز ترسیم کنید.

متابولیسم کلیهساختار و عملکردکلیه هابه شدت بخش بندی شده اند. واحد عملکردی اولیهکلیه هانفرون است. تعداد نفرون ها در کلیه انسان به طور متوسط ​​1 میلیون نفر است. هر نفرون متشکل از یک گلومرول و یک کپسول بومن است که به صورت متوالی به یک توبول پروگزیمال، یک حلقه هنل و یک لوله پیچ خورده دیستال متصل هستند و چندین نفرون به یک مجرای جمع کننده مشترک تخلیه می شوند. انواع بسترها ممکن است به عنوان سوخت در کلیه ها استفاده شود. مسیرهای بیوشیمیایی اصلی مربوط به متابولیسم سوبسترای کلیوی در شکل 1A خلاصه شده است. تعدادی از مسیرهای متابولیک نشان داده شده در شکل IA هدف داروهای تایید شده یا تحقیقاتی هستند. نمونه های برجسته این داروها و مسیرهایی که آنها هدف قرار می دهند در شکل 1B نشان داده شده است. متابولیسم کلیه با چندین ویژگی مهم و در برخی موارد منحصر به فرد مشخص می شود. بررسی های قبلی به طور کامل رابطه پیچیده بین را شرح داده استکلیهمتابولیسم و ​​حمل و نقل لوله ای6-19. بخش زیر به نکات برجسته و مطالعات اخیر در این زمینه اشاره می‌کند که به‌ویژه برای درک نقش متابولیسم کلیوی در فشار خون بالا مرتبط هستند:

اول اینکه کلیه ها دارای سرعت متابولیسم بالایی هستند. میزان متابولیسم در انسانکلیه هاhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 درصد از اکسیژن مصرفی کلیه ها برای پشتیبانی از ماشین های حمل و نقل فعال استفاده می شود، در درجه اول Na plus /K به علاوه -ATPase واقع در غشای قاعده ای جانبی سلول های لوله ای5. Na plus /K به علاوه -ATPase شیب های الکتروشیمیایی تولید می کند که به طور مستقیم یا غیرمستقیم بیشتر فعالیت های انتقال باقی مانده در لوله را هدایت می کند. سوم، جریان خون و اکسیژن رسانی بافت به طور قابل توجهی بین آنها متفاوت استکلیهمناطق قشر کلیه جریان خونی دریافت می کند که بیش از نیازهای متابولیکی آن است، اما برای فیلتراسیون عمده در گلومرول ها که برای حذف ضایعات متابولیک کل بدن ضروری است، ضروری است. فشار جزئی اکسیژن (PO2) ~50 میلی متر جیوه در قشر کلیه است. بافت PO به تدریج به داخل بصل النخاع کلیه کاهش می یابد و در بصل النخاع داخلی کلیه به 10-15 mmHg می رسد. چهارم، موادی که به عنوان سوخت برای انرژی مورد استفاده قرار می گیرند ممکن است بین آنها متفاوت باشدکلیه هاو سایر اندام ها برای مثال، آزمایش‌های نمونه‌برداری از خون شریانی-وریدی و ردیابی ایزوتوپ در خوک‌ها نشان می‌دهد که سیترات در گردش به چرخه اسید تری کربوکسیلیک (TCA) بیشتر در کلیه‌ها و تا حدی شبیه گلوتامین و لاکتات کمک می‌کند.

متابولیسم و ​​فیزیولوژی بخش نفرونهر بخش نفرون خصوصیات فیزیولوژیکی متمایزی دارد و استفاده از بستر و فعالیت‌های مسیر متابولیک به طور قابل ملاحظه‌ای بین بخش‌های نفرون متفاوت است و عموماً با در دسترس بودن اکسیژن سازگار است (شکل 1C). در حالی که بخش هایی که PO در آنها کم است عمدتاً به گلیکولیز متکی هستند. با این حال، درک فعلی متابولیسم سگمنتال نفرون عمدتاً بر اساس مطالعاتی است که استفاده از سوبسترای خاص، تولید ATP، و فراوانی یا فعالیت تعداد کمی از آنزیم‌های متابولیک را در بخش‌های نفرون جدا شده از موش‌ها، موش‌ها و مدل‌های دیگر حیوانات اندازه‌گیری می‌کنند. 1}}،23. با برون یابی این یافته ها به متابولیسم سگمنتال نفرون در داخل بدن باید محتاط بود زیرا متابولیسم بسیار پویا است و به محیط سلولی و زمینه آناتومیکی وابسته است.

CISTANCHE عملکرد کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

لوله پروگزیمال -65 درصد NaCl فیلتر شده و آب و تقریباً همه گلوکز و اسیدهای آمینه فیلتر شده را بازجذب می‌کند. بخشی از این بازجذب ممکن است به صورت غیرفعال از طریق فضای پاراسلولی رخ دهد. فعالیت Na به علاوه /K به علاوه -ATPase در واحد طول بخش لوله و چگالی میتوکندری و فراوانی آنزیم در لوله پروگزیمال کمتر یا شبیه به اندام صعودی ضخیم حلقه هنله و لوله پیچیده دیستال است، اما بیشتر از سایرین است. بخش های نفرون 23. به نظر می رسد اسیدهای چرب آزاد منبع انرژی قابل توجهی برای لوله پروگزیمال هستند (شکل 1C). مواد دیگری که لوله پروگزیمال ممکن است به عنوان سوخت استفاده کند عبارتند از: گلوتامین، لاکتات و کتون بادیزل7-19،23. لوله پروگزیمال قابلیت گلوکونئوژنتیک قابل توجهی دارد7-19،23. گلوکونئوژنز ممکن است با Na + K + ATPase برای ATP در لوله پروگزیمال رقابت کند.

اندام صعودی ضخیم حلقه هنله 20-25 درصد از NaCl فیلتر شده را بدون بازجذب آب بازجذب می‌کند21. گلوکز ممکن است منبع انرژی اولیه در اندام‌های ضخیم صعودی باشد، حتی اگر لاکتات، اسیدهای چرب و اجسام کتون نیز ممکن است در آن نقش داشته باشند. قابلیت‌های گلیکولیتیک در اندام صعودی ضخیم و بخش‌های نفرون بعدی وجود دارد و تا حد زیادی در توبولل پروگزیمال وجود ندارد{2}}. اندام های نازک نزولی و صعودی حلقه هنله حمل و نقل فعال قابل توجهی ندارند21. لوله پیچیده دیستال و مجرای جمع‌آوری 5-10 درصد سدیم فیلتر شده را دوباره جذب می‌کنند و بخش‌های نهایی هستند که ممکن است دفع سدیم و سرعت جریان ادرار را کنترل کنند. استفاده از بستر در مجرای جمع کننده قشر از نظر کیفی مشابه اندام صعودی ضخیم است17-19،23. به نظر می رسد که اهمیت گلوکز به عنوان منبع اصلی انرژی افزایش می یابد و اسیدهای چرب کاهش می یابد، زیرا مجرای جمع کننده به سمت ناحیه مدولای داخلی کلیه پیشرفت می کند. آنالیزهای جامع رونوشت و پروتئوم، دیدگاه‌های جهانی از mRNA و فراوانی پروتئین آنزیم‌های متابولیک در نواحی کلیه و بخش‌های نفرون ارائه کرده‌اند که عموماً با نتایج تحلیل‌های هدفمند قبلی فعالیت آنزیم، فراوانی پروتئین یا استفاده از سوبسترا مطابقت دارد.

نقش متابولیسم کلیه در فشار خون بالامتابولیسم کلیه در فشار خون بالا انسان سطوح اکسیژن‌رسانی بافت توسط تامین و مصرف اکسیژن تعیین می‌شود و ممکن است منعکس‌کننده فعالیت‌های متابولیکی بافت باشد. مصرف اکسیژن توسط متابولیسم هوازی تعیین می شود که در کلیه ها عمدتاً توسط فعالیت حمل و نقل لوله ای تعیین می شود. اکسیژن رسانی به نواحی بافت کلیه توسط جریان خون تعیین می شود. سطوح اکسیژن بافت ناحیه‌ای کلیه در انسان ممکن است با تصویربرداری تشدید مغناطیسی وابسته به سطح اکسیژن خون (BOLD-MRI) اندازه‌گیری شود. تجزیه و تحلیل BOLD-MRI در 10 فرد دارای فشار خون طبیعی و 8 بیمار پرفشاری خون درمان نشده نشان داد که یک رژیم غذایی کم نمک باعث افزایش سطح اکسیژن رسانی بافت مدولاری کلیه در هر دو گروه در مقایسه با رژیم غذایی پر نمک می شود. در گروه با فشار خون نرمال، اکسیژن مدولاری کلیه با بازجذب لوله پروگزیمال سدیم و با بازجذب دیستال سدیم ارتباط منفی داشت. در مطالعه دیگری که بیماران مبتلا به فشار خون بالا را مورد بررسی قرار داد، سطح اکسیژن بافت مدولاری کلیه در یک گروه 20 آمریکایی آفریقایی تبار در مقایسه با 29 آمریکایی اروپایی تبار به طور قابل توجهی کمتر بود. فوروزماید، که مهار می کند

بازجذب سدیم در اندام صعودی ضخیم، افزایش اکسیژن رسانی بافت مدولاری به سطوح مشابه در دو گروه، نشان می دهد که اندام صعودی ضخیم در آمریکایی های آفریقایی تبار ممکن است فعالیت های بازجذب بیشتری داشته باشد و اکسیژن بیشتری مصرف کند0. سطح حساسیت به نمک برای افراد مورد بررسی در این مطالعه قبلی مشخص نبود، با این حال، فشار خون در آمریکایی های آفریقایی تبار در مقایسه با آمریکایی های اروپایی تبار بیشتر به نمک حساس است.

کارآزمایی با روش‌های غذایی برای توقف فشار خون بالا (DASH)-سدیم، تأثیر 30 روز مصرف 50100 یا 150 میلی‌مول سدیم بر فشار خون را با استفاده از روش تصادفی بررسی کرد. طرح مطالعه متقاطع-2. این کارآزمایی نشان داد که مصرف بیشتر سدیم به طور قابل توجهی باعث افزایش فشار خون می شود. یک تجزیه و تحلیل متابولومیک هدفمند، یک همبستگی معکوس معنی‌دار را بین سطوح ادراری اسید آمینه‌ایزوبوتیریک (BAIBA)، متابولیت تیمین و والین، و فشار خون سیستولیک در زیرمجموعه‌ای از افراد DASH-Sodium در دریافت‌های کم یا زیاد سدیم شناسایی کرد. قبلاً گزارش شده بود که BAIBA با عوامل خطر متابولیک قلبی در گروه مطالعه قلب Framingham4 همبستگی معکوس دارد. همبستگی مثبتی برای سیستئین، سیترولین، هموسیستئین و لیزین با فشار خون سیستولیک و سیستین با فشار خون دیاستولیک در شرکت کنندگان DASH-Sodium شناسایی شد. سطوح ادراری چندین متابولیت از جمله فومارات، یک واسطه چرخه TCA، به نظر می رسد که می تواند شرکت کنندگان را به عنوان حساس به نمک یا غیر حساس به نمک طبقه بندی کند.

در غیاب تغییر در فیلتراسیون گلومرولی یا بازجذب و ترشح لوله‌ای متابولیت، تفکیک تغییرات در سطوح ادراری و پلاسمایی متابولیت نشان می‌دهد که سنتز داخل کلیوی یا کاتابولیسم متابولیت تغییر کرده است. مدیریت کلیوی یک متابولیت، از جمله متابولیسم داخل کلیوی، ممکن است بر سطوح پلاسمایی متابولیت نیز تأثیر بگذارد. چندین مطالعه متابولیت‌های سرم یا پلاسما را شناسایی کرده‌اند که با فشار خون یا فشار خون بالا یا پیش‌بینی‌کننده فشار خون اتفاقی مرتبط هستند35-37. این متابولیت ها شامل اسیدهای آمینه مانند گلیسین و سرین، لاکتات، فسفولیپیدها و اسیدهای چرب می باشند. نقش کلیه‌ها در تعیین سطوح گردشی این متابولیت‌ها و تأثیر این متابولیت‌ها بر عملکرد کلیه باید مورد بررسی قرار گیرد.

CISTANCHE نارسایی کلیه/کلیه را بهبود می بخشد

عوامل ژنتیکی مرتبط با متابولیسم واسطه و فشار خون بالا. چندین تغییر توالی DNA که متابولیسم واسطه یا عملکرد میتوکندری را تحت تأثیر قرار می دهند نشان داده شده است که در ایجاد فشار خون بالا نقش دارند یا با فشار خون در انسان مرتبط هستند. یک جهش هموپلاسمی جایگزین سیتیدین به جای یوریدین بلافاصله 5 به آنتی کدون tRNAle میتوکندریایی باعث ایجاد مجموعه ای از بیماری های ارثی مادر، از جمله فشار خون بالا می شود. tRNA های میتوکندری برای ترجمه پروتئین ها، از جمله چندین جزء از زنجیره انتقال الکترون، که توسط ژنوم میتوکندری کدگذاری شده اند، مورد نیاز هستند. سایر جهش‌ها در tRNA‌های میتوکندری نیز گزارش شده است که باعث افزایش فشار خون به ارث رسیده از مادر می‌شوند و این جهش‌ها کارایی استفاده از اکسیژن میتوکندری را کاهش می‌دهند.

Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26،000 پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) در این مکان‌ها شامل SNP‌های غیرمترادف و بالقوه آسیب‌رسان در 63 ژن می‌شوند. بسیاری از SNP های مرتبط با فشار خون در مناطق غیر کد کننده ژنوم هستند و ممکن است با تأثیر بر بیان ژن بر فشار خون تأثیر بگذارند. یک منبع صفت کمی بیان (eQTL) یک نوع توالی DNA است که برای آن افراد دارای آلل‌های مختلف واریانت، سطوح بیان متفاوتی از یک ژن را در یک یا چند بافت نشان می‌دهند. صدها SNP مرتبط با فشار خون eQTL در بافت‌ها یا بافت‌های ناحیه‌ای کلیه هستند که در پروژه بیان ژنوتیپ-بافت برای 50 ژن که بر فیزیولوژی تنظیم فشار خون تأثیر می‌گذارند، القا شده‌اند. در مجموع، 23 ژن از این 50 ژن در متابولیسم واسطه یا عملکرد میتوکندری نقش دارند (جدول 2).

نقش ویژه کلیه‌ها در میانجی‌گری تأثیر این تغییرات توالی DNA میتوکندری یا هسته‌ای و آنزیم‌های متابولیک مرتبط بر فشار خون همچنان باید بررسی شود. فشار خون بالا نشانه ای برای بیوپسی کلیه نیست و فشار خون بالا اغلب همراه با سایر شرایط بیماری رخ می دهد و مطالعه نقش تغییرات مولکولی یا متابولیک کلیه در ایجاد فشار خون بالا در انسان را دشوار می کند. با این وجود، تجزیه و تحلیل ریزآرایه بیان ژن، کاهش قابل توجهی در کاتابولیسم و ​​سنتز اسیدهای آمینه، و اکسیداسیون اسیدهای چرب در کلیه‌های بیوپسی شده از بیماران مبتلا به نفروسکلروزیس فشار خون بالا را در مقایسه با افراد سالم نشان می‌دهد، که با دفع کمتر چندین اسید آمینه در ادرار مرتبط است. این تجزیه و تحلیل های فوق الذکر انجام شده در افراد انسانی نشان می دهد که فشار خون بالا یا حساسیت به نمک فشار خون با تغییرات در اکسیژن رسانی بافت منطقه ای کلیه و متابولیسم انرژی و سوبسترا، به ویژه متابولیسم اسید آمینه مرتبط است. متابولیسم انرژی و سوبسترا ممکن است به تأثیر انواع ژنتیکی نادر و رایج بر فشار خون در انسان کمک کند.

متابولیسم کلیه در مدل های حیوانی فشار خون بالامدل‌های حیوانی برای تحقیقات فشار خون بالا ضروری هستند، زیرا مدل‌سازی تنظیم فشار خون به اندازه کافی با هیچ سیستم آزمایشگاهی آزمایشگاهی امکان‌پذیر نیست. متابولیسم کلیوی در چندین مدل حیوانی پرفشاری خون، به ویژه موش های حساس به نمک دال (SS) و موش های صحرایی فشار خون خود به خود (SHR) مورد مطالعه قرار گرفته است. موش SS پرکاربردترین مدل ژنتیکی فشار خون انسانی حساس به نمک است. موش های SS پس از قرار گرفتن در معرض رژیم غذایی پر نمک طی چند روز افزایش سریع و پیشرونده فشار خون را نشان می دهند. کلیه‌ها، از جمله بصل النخاع کلیه، نقش اساسی در ایجاد فشار خون ناشی از نمک در موش‌های صحرایی SS45،6 ایفا می‌کنند. SHRها با افزایش سن، افزایش تدریجی و خود به خودی فشار خون را نشان می‌دهند.

مسیرهای متابولیک یافته‌های برجسته تحلیل‌های کلی و آگنوستیکی کلیه‌ها از مدل‌های حیوانی فشار خون بالا هستند، مشابه یافته‌های بیوپسی کلیه انسانی مبتلا به نفرواسکلروز هیپرتانسیو. تجزیه و تحلیل RNA-seq از بصل النخاع خارجی کلیه، 9 مسیر را شناسایی کرد که بین موشهای صحرایی SS در رژیم غذایی حاوی 0.4 درصد نمک و پس از هفت روز در همان رژیم غذایی حاوی 4 درصد نمک تغییر یافت. هفت مسیر از 9 مسیر در متابولیسم اسید آمینه نقش داشتند و دیگری سیگنالینگ گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) بود که تنظیم کننده قوی متابولیسم سلولی است. تجزیه و تحلیل RNA-seq دیگری از بصل النخاع خارجی کلیه که موش های SS را در رژیم غذایی 0.4 درصد نمک و پس از 14 روز در رژیم غذایی 4 درصد نمک مقایسه کرد، هشت مسیر را شناسایی کرد که شامل سیگنال دهی PPAR و پنج مسیر درگیر در متابولیسم اسیدهای آمینه بود47 .

متابولیسم اکسیژن و بیوانرژیک میتوکندریاییهیپوکسی کلیه ممکن است در پرفشاری خون رخ دهد و به ایجاد آسیب کلیوی پرفشاری خون کمک کند. این که آیا تغییرات در متابولیسم اکسیژن در کلیه ها به ایجاد فشار خون کمک می کند یا خیر، روشن نیست. متابولیسم اکسیژن کلیه در SHR9،50 تغییر می کند. جریان خون مدولاری داخلی کلیه در SHR51 پیش فشار خون کاهش می یابد. در مقایسه با موش‌های ویستار کیوتو (WKY)52، PO2 در لوله‌های پیچ‌خورده پروگزیمال و دیستال قشر خارجی به‌طور قابل‌توجهی کمتر است، اما در شریان‌های وابران SHR، کمتر است. کلیه های SHR کاهش شدید راندمان استفاده از اکسیژن را با مصرف اکسیژن به طور قابل توجهی بالاتر برای واحد بازجذب سدیم لوله ای نشان می دهند-2. اکسید نیتریک (NO) ممکن است با مهار چندین آنزیم میتوکندری، از جمله آکونیتاز، کمپلکس های زنجیره انتقال الکترون I و Il و سیتوکروم اکسیداز 53، مصرف اکسیژن را کاهش دهد. این تفاوت بین SHR و WKY را می توان با تمپل روبنده سوپراکسید از بین برد. نرخ مصرف اکسیژن پایه، نرخ مصرف اکسیژن مرتبط با سنتز ATP و حداکثر و تنفس ذخیره در سلول های لوله پروگزیمال کلیه در کشت اولیه از SHR55 بالاتر است. درمان با دی کلرواستات، یک مهارکننده پیروات دهیدروژناز کیناز، فعالیت پیرووات دهیدروژناز و فشار خون سیستولیک را در موش‌های 3-4 هفته‌ای SHR و WKY افزایش می‌دهد.

SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）، که ممکن است نشان دهنده میتوکندری سالم‌تر باشد، بخش قابل توجهی کوچک‌تری از میتوکندری را در اندام‌های صعودی ضخیم مدولاری حلقه هنله تشکیل می‌دهد، اما بخش بزرگ‌تری را در لوله‌های پروگزیمال، در موش‌های SS در مقایسه با موش‌های SS.13BN و غیر حساس به نمک تشکیل می‌دهد. Sprague-Dawley (SD)rats6l. این تغییرات قبل از ایجاد فشار خون بالا و آسیب آشکار کلیوی رخ می دهد. نرخ مصرف اکسیژن سلول های اندام صعودی ضخیم مدولاری دست نخورده و تنفس حالت 3 میتوکندری جدا شده از مدولای خارجی کلیه در موش های SS کمتر از موش های SS.13BN است که به مدت 7 روز با رژیم غذایی 8 درصد NaCl تغذیه شده بودند62. تجزیه و تحلیل پروتئومی میتوکندری های جدا شده از اندام های بالارونده ضخیم مدولاری، چندین پروتئین را به صورت متفاوت بین دو سویه موش شناسایی کرد.

مشابه بین موش های SS و SS.13BN در رژیم غذایی 0.4 درصد نمک، در حالی که پتانسیل غشای میتوکندری و نرخ تولید ATP در SSrats63 کمتر است. درمان با رژیم غذایی 4 درصد NaCl به مدت 7 یا 21 روز منجر به نسبت های پایین تر از ATP/ADP، GTP/GDP، و NADH/NAD به علاوه در گلومرول‌ها، اما نه بافت قشر، موش‌های SS4. این مطالعات نشان می دهد که تغییرات ساختاری و عملکردی ممکن است در میتوکندری در کلیه مدل های فشار خون بالا رخ دهد. تغییرات در متابولیسم اکسیژن کلیوی یا بیوانرژیک میتوکندری ممکن است منجر به تغییراتی در سطح واسطه های متابولیک سوبسترا شود که به نوبه خود بر تنظیم فشار خون تأثیر می گذارد، همانطور که در بخش های بعدی این مقاله مورد بحث قرار گرفت. تغییرات در متابولیسم اکسیژن کلیه و بیوانرژیک میتوکندری نیز ممکن است منجر به تغییرات در تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) شود (شکل 2). ROS بیش از حد، به ویژه سوپراکسید و پراکسید هیدروژن، در کلیه مدل‌های حیوانی پرفشاری خون وجود دارد و ممکن است از طریق مکانیسم‌های مختلفی مانند کاهش فراهمی زیستی NO، NADP(H) اکسیداز تنظیم شود و آنزیم‌های مهارکننده ROS در ایجاد فشار خون بالا نقش داشته باشد. سوپراکسید دیسموتاز و کاتالاز در کلیه موشهای صحرایی SS تحت رژیم غذایی پر نمک{12}} کاهش می یابد. در میتوکندری، "نشت" الکترون از زنجیره انتقال الکترون ممکن است منجر به کاهش یک الکترونی O2 و تولید سوپراکسید شود. ROS میتوکندری ممکن است به ایجاد فشار خون بالا کمک کند و آنتی اکسیدان های هدفمند میتوکندری ممکن است فشار خون را کاهش دهند. پروتئین های جداکننده (UCP) اجازه می دهند پروتون در غشای داخلی میتوکندری بدون تولید ATP نشت کند و می تواند مصرف اکسیژن برای تولید ATP را کاهش دهد و افزایش دهد. مصرف اکسیژن موش‌های تهی برای DJ وابسته به ردوکس، فشار خون بالا و افزایش بیان UCP2 کلیوی را نشان می‌دهند. کاهش UCP2 توسط انفوزیون زیر کپسولی کلیه از siRNA باعث کاهش فشار خون بالا و افزایش سطح متابولیت NO سرم در این موش ها می شود. اینکه چگونه تغییرات در متابولیسم اکسیژن کلیوی و بیوانرژیک میتوکندری در مدل‌های حیوانی پرفشاری خون ممکن است تولید ROS میتوکندری را تغییر دهد هنوز مورد بررسی قرار دارد.

چرخه TCAتجزیه و تحلیل پروتئومیک قشر کلیه و بصل النخاع، فوماراز را به عنوان یکی از پروتئین هایی شناسایی کرد که بیشترین تفاوت را در بیان بین موش های SS و SS.13BN نشان داد. فوماراز در چرخه TCA فومارات را به L-مالات تبدیل می کند. ژن کد کننده فوماراز، Fh، حاوی یک تفاوت نوکلئوتیدی بین آلل SS و آلل BN است که منجر به حضور لیزین در موقعیت اسید آمینه 481 در موش‌های SS و اسید گلوتامیک در موش‌های BN و SS-13BN78 می‌شود. علیرغم افزایش جبرانی آشکار فراوانی فوماراز در موش‌های SS، فعالیت کل فوماراز در کلیه‌ها در موش‌های SS در مقایسه با موش‌های SS.13BN به طور قابل‌توجهی کمتر است. بیان بیش از حد تراریخته فوماراز در موشهای صحرایی SS، تنش بیش از حد ناشی از نمک را کاهش می دهد. از بین بردن فوماراز کلیه در موشهای صحرایی SD با استفاده از یک siRNA که مستقیماً به بینابینی مدولاری کلیه منتقل می شود، فشار خون ناشی از نمک را تشدید می کند. انفوزیون داخل وریدی یک پیش ساز فومارات در موش های SS.13BN منجر به افزایش فومارات در بصل النخاع کلیه می شود که با آنچه در موش های SS مشاهده می شود قابل مقایسه است و به طور قابل توجهی فشار خون ناشی از نمک را در موش های SS.13BN تشدید می کند. H2O2 مدولاری کلیه به ایجاد فشار خون بالا ناشی از نمک در موشهای صحرایی SS کمک می کند. فومارات سطوح H2O2 را در بصل النخاع کلیه در داخل بدن و سلول های اپیتلیال کلیه انسان کشت شده را در شرایط آزمایشگاهی افزایش می دهد که مکانیسم آن نامشخص است 78،82. ROS مشتق شده از NADPH اکسیداز ممکن است فوماراز را تنظیم کند و فومارات را در گلومرول 83 موش افزایش دهد و به طور بالقوه یک چرخه معیوب بین فومارات و ROS را تشکیل دهد.

ال-مالات توسط مالات دهیدروژناز به اگزالواستات تبدیل می شود. اگزالواستات ممکن است با استیل کوآ ترکیب شود تا سیترات را در چرخه TCA تشکیل دهد، اما همچنین می تواند از طریق آسپارتات ترانس آمیناز به آسپارتات تبدیل شود. آسپارتات ممکن است با سیترولین توسط آرژنینوسوکسینات سنتاز ترکیب شود تا آرژنینوسوکسینات را تشکیل دهد که توسط آرژینینوسوکسینات لیاز به ال-آرژنین و فومارات تبدیل می شود. ال-آرژنین بستری برای NO سنتاز (NOS) برای تولید NO و سیترولین است. NO کلیوی از طریق اثر گشاد کنندگی عروق و همچنین مهار مستقیم بازجذب سدیم در چندین بخش نفرون از ایجاد فشار خون بالا محافظت می کند. ال-آرژنین، که به صورت سیستمیک یا مستقیم در بینابینی کلیه داده می شود، به طور قابل ملاحظه ای فشار خون بالا را در موش های صحرایی SS کاهش می دهد86،87. سطوح آسپارتات، سیترولین، ال-آرژنین و NO در کلیه موش‌های SS در مقایسه با موش‌های SS.13BN کاهش می‌یابد. مکمل خوراکی با ال-مالات یا آسپارتات در موش های صحرایی SS کاهش این متابولیت ها را در کلیه ها معکوس می کند و فشار خون ناشی از نمک را کاهش می دهد. یک جهش هتروزیگوت در Nos3 که منجر به نارسایی هاپلون eNOS می شود، فشار خون بالا و آسیب کلیوی را در موش های صحرایی SS تشدید می کند. بیان بیش از حد تراریخته فوماراز در این موش ها باعث افزایش NO و نسبت ال-آرژنین/سیترولین در بصل النخاع خارجی کلیه می شود و فشار خون بالا و آسیب کلیوی را که ممکن است به جهش هتروزیگوت Nos3 نسبت داده شود، از بین می برد. علاوه بر این، مکمل مالات خوراکی، افزایش H2O2 و پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از نمک را در بصل النخاع کلیه موش‌های SS کاهش می‌دهد. این یافته‌ها نشان می‌دهد که نارسایی فوماراز در موش‌های SS ممکن است با کاهش NO و افزایش H2O2 در کلیه‌ها، به استعداد ابتلا به پرفشاری خون حساس به نمک کمک کند (شکل 2). در انسان‌ها یا حیوانات حساس به نمک، رژیم غذایی پر نمک ممکن است واکنش‌های تطبیقی ​​در متابولیسم کلیوی ایجاد کند که از ایجاد فشار خون بالا جلوگیری می‌کند. نقایص از قبل موجود در افراد حساس به نمک، مانند نارسایی فوماراز، ممکن است چنین پاسخ‌های تطبیقی ​​به مصرف نمک زیاد را مختل کند و منجر به ایجاد فشار خون بالا شود.

سایر اجزای چرخه TCA در کلیه ها نیز ممکن است در تنظیم فشار خون دخیل باشند. تزریق داخل وریدی سوکسینات به موش‌ها و موش‌ها از طریق فعال‌سازی سیستم رنین-آنژیوتانسین باعث افزایش فشار خون می‌شود و این پاسخ در موش‌های دارای کمبود GPR لغو می‌شود. فعال شدن گیرنده سوکسینات GPR91 می‌تواند باعث آزاد شدن رنین از سلول‌های ماکولا دنسا در لوله‌های پیچیده دیستال شود. سوکسینات در پلاسما افزایش می‌یابد، اما نه در بصل کلیوی موش‌های SS، در مقایسه با موش‌های SS,13BN. -eleven translocase به a-ketoglutarate نیاز دارد. سیترات در گردش ممکن است منبع قابل توجهی از انرژی در کلیه باشد. با وجود این پیشرفت‌ها، نقش دقیق این واسطه‌های چرخه TCA در کلیه‌ها در ایجاد فشار خون بالا هنوز باید بررسی شود. متابولیسم کربوهیدرات. توبول پروگزیمال معمولاً فعالیت گلیکولیتیک پایینی دارد، در صورت وجود، 2325. با این حال، سلول‌های لوله پروگزیمال در کشت اولیه از SHR نرخ اسیدی شدن خارج سلولی بالاتری نسبت به سلول‌های موش‌های صحرایی WKY نشان دادند که نشان‌دهنده افزایش فعالیت و ظرفیت گلای-کولیتیک در SHR?5 است. سطح لاکتات در هموژنه قشر کلیه در SHR کمی بالاتر از WKY5 است. چندین متابولیت و آنزیم در مسیرهای گلیکولیز و پنتوز فسفات کاتابولیسم گلوکز، از جمله 3-فسفو گلیسرات، 6-فسفوگلوکونات و ریبولوز{22}}فسفات، در کلیه‌های موش‌های صحرایی SS افزایش می‌یابد. یک رژیم غذایی پر نمک (شکل 2) 2 درصد 6. مسیر پنتوز فسفات NADPH را از NADP تولید می کند. نسبت NADPH/NADP در موش‌های SS که با رژیم غذایی پر نمک تغذیه می‌شوند، بالاتر است. NADPH یک عامل محدود کننده برای فعالیت اکسیداز NADPH است که سوپراکسید تولید می کند و 6-فسفوگلوکونات دهیدروژناز ممکن است مستقیماً با کمپلکس NADPH اکسیداز تعامل کند{30}}.

متیل گلیوکسال (MG) ممکن است به عنوان یک محصول جانبی گلیکولیز تولید شود. MG می‌تواند با باقی‌مانده‌های لیزین، آرژنین و cwsteine ​​پروتئین‌ها واکنش نشان دهد و محصولات نهایی گلیکوزیون پیشرفته برگشت‌ناپذیر را ایجاد کند. سطوح پلاسمایی و کلیوی MG و سطوح کلیوی محصولات نهایی گلیکوزیاسیون پیشرفته ناشی از MG بالاتر بود. SHR نسبت به موشهای WKY 101.MG فشار خون را افزایش می دهد و آسیب کلیوی و استرس اکسیداتیو را در موشهای SS در رژیم غذایی 1 درصد NaCl تشدید می کند و این اثرات توسط مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II candesartan102 کاهش می یابد. سطوح بالای انسولین پلاسما ممکن است با تحریک بازجذب سدیم لوله‌ای کلیوی منجر به فشار خون بالا شود. موش‌های SS علائم مقاومت به انسولین را نشان می‌دهند. اینکه آیا این مقاومت به انسولین به احتباس سدیم یا فشار خون بالا در موش‌های SS کمک می‌کند، مشخص نیست. سطوح گلوکز و انسولین پلاسما ناشتا، سطوح mRNA گیرنده انسولین کلیوی، و پارامترهای اتصال به انسولین بین موش‌های SS و SR که با غذای کم نمک یا پر نمک تغذیه می‌شوند، مشابه است. به طور قابل‌توجه، به نظر نمی‌رسد مکانیسم‌های نهفته در مقاومت به انسولین در موش‌های SS شامل سیگنال‌دهی انسولین متعارف باشد.

متابولیسم اسید آمینه تغییرات سیستمیک در سطح اسید آمینه با فشار خون بالا و هموستاز فیوید و سدیم مرتبط است. سطوح پایین تر پلاسمایی تعداد زیادی اسید آمینه در گروهی از مردان جوان مبتلا به فشار خون در مقایسه با گروه شاهد مشاهده شد. درمان ترکیبی رژیم غذایی پر نمک با نوشیدن آب نمک در موش باعث تغییرات گسترده در انرژی و متابولیسم سوبسترا در کبد و عضله اسکلتی، از جمله کاتابولیسم اسید آمینه در عضله می شود. موش های صحرایی SS تغییرات قابل توجهی را در سطوح اسید آمینه پلاسما و عضلات اسکلتی نشان می دهند. متابولیسم اسید آمینه در مقایسه با موش‌های SS.13BN یا در پاسخ به رژیم غذایی پر نمک، به ویژه متابولیسم گلیسین، سرین و ترئون این و متابولیسم آلن این، 3پارتات و گلوتامات9109. سطح سرمی متابولیت، شامل چندین اسید آمینه و چرخه TCA بینابینی‌ها به pattem‌های شبانه‌روزی Shgwy گزارش شده‌اند که ممکن است بین موش‌های SHR و WKY وجود داشته باشد-10.

متابولیسم کلیه اسیدهای آمینه ممکن است با تأثیرگذاری بر مکانیسم های هود پریور منجر به ایجاد هیپرتانسیون شود. کلیه ها با این حال، ممکن است در صورت بروز ناهنجاری های متابولیک کلیوی، از اسیدهای آمینه به عنوان سوخت در کلیه استفاده شود. اثر ضد فشار خون ال-آرژنین، احتمالاً از طریق افزایش تولید NO، در مدل حیوانی به خوبی تثبیت شده است. تولید NO و بیان NOS اندوتلیال در SHR در مقایسه با WKY'Ill-ll3 کاهش یافته است. مکمل غذایی پری ناتال با لارجینین و آنتی اکسیدان ها فشار بدن را در SHRl14.L-arginine abone کاهش می دهد، با این حال، ممکن است فشار خون را در SHR87،15 کاهش ندهد. كول كليوي af Larginine و NO در SS rat79 كمتر است. فعالیت NOS در مدول بیرونی کلیوی در موش‌های SS که با موش‌های SS13N پس از شش هفته آزمایش با نمک زیاد کم‌تر است. تجویز از طریق انفوزیون بینابینی مدولار کلیوی*6، انفوزیون داخل وریدی17،1، تزریق داخل صفاقی37 یا پلمنتاسیون خوراکی37I3i3، gReratbn NO را افزایش می دهد و به طور قطع فشار خون را در SS rt کاهش می دهد.

ال-آرژینین کلیه ممکن است از سنتز درونی در کلیه ها و گردش لارجینین حاصل شود. ال-آرژنین در گردش عمدتاً از جذب روده ای ال-آرژنین مشتق از پروتئین و ال-آرژنین آزاد در مواد غذایی ناشی می شود. ال-آرژنین درون زا عمدتاً از طریق سیکل اوره در کبد و کلیه ها سنتز می شود. گردش خون سیستریک به طور موثر به دلیل فعالیت بالای df هپاتی آرژیناز 2212 است. سطح پایین تر لارژینین کلیوی در موش های صحرایی SS تا حدودی ناشی از نارسایی فوماراز و کاهش متعاقب آن ال-آرژنین از سیترولینات و دیکوس آسپارت قبلی است. در این مقاله (Fi 2). ترانسپارت ال-آرژنین، که ممکن است به طور فشرده توسط ال-لیزین مهار شود، به نظر می‌رسد که در انقباض قشر کلیوی ناشی از آنژیوتانسین Ⅱ در موش‌های صحرایی SD و بیوآوای زیستی NO کلیه گاو وارد می‌شود. خاصیت در SHRI24 سیترولین و آسپارتات بسترهای سنتز ال-آرژنین درون زا در کوره هستند. سیترولین یک اسید آمینه غیر ضروری است که عمدتاً از تجزیه گلوتامین روده به دست می آید. کبد سیترولین را جذب نمی‌کند23-2، اما ممکن است کلیه‌ها سیترولین دراکولین را جذب کرده و آن را به ال-آرژنین تبدیل کنند. Argininaucdinate synthase یک آنزیم محدود کننده سرعت در citruine-NO gdk است. ad cmescn است و فعالیت می تواند توسط سیترولین القا شود. گلوتات، و سیستئین ممکن است با تأثیر بر هموستیس گلوتاتیکن (GSH، یک آنتی اکسیدان مهم، و گلوتاتیون دی سولید (GSSG) در ایجاد هیپرتانسیون مورد استفاده قرار گیرند (شکل 2). مهار خوراک GSSG131. سیستئین، آنالوگ پایدار آن N-استیل ژیتین، دارای اثرات کاهنده فشار خون در انسان و مدل های حیوانی است و ممکن است به طور مستقیم یا از طریق GSH ذخیره شود تا استرس اکسیداتیو را کاهش دهد. با SS1sEN 2. نسبت GSH/GSSG در کلیه، به ویژه مدول کلیه، SS rt در مقایسه با Ss13EN2. گلوتاتیون رودکتاز h downreguhkd و گوتاتیون پراکسیداز upregu-hzd در th کمتر است. e kkneys از SS rts onahigh-ah de (9 درصد

کلیه ها با تنظیم بازجذب لوله ای تورین بر غلاف بدن آمینو اسید دیگر مرتبط با گیسین، تورین تأثیر می گذارند. تائورین باعث افزایش فشار خون در انسان و چند حیوان، از جمله SSrats و SHR می‌شود34-B7. تائورین استرس آکاتیه را کاهش می‌دهد و کایکرئین را در کلیه بالا می‌برد. کاتدامین ها، شامل دوپارین، ناراپی نفرین و اپی نفرین، نقش مهمی در تنظیم همودینامیک کلیه، انتقال لوله های کلیوی و فشار خون Cthol دارند. معادن محصولات متابولیکی اسید آمینه تیروزین هستند. توبولهای پروگزیمال کلیه و بطور محتمل نفرون دیستال ممکن است محصول تیروئین 3A-دی هیدروکسی فنیالانین را جذب کرده و آن را به دوپامین 13 تبدیل کند.

lkevelk ادرار BAIBA، اسید آمینه آنون پروتئین تولید شده توسط متابولیسم کاتابدی تیمین یا آمینو اسید ویلین با زنجیره شاخه‌ای، با فشار خون سیستولیک در انسان بر روی intke a5 کم و هش-گدیوم که قبلاً در thiartilc呑. BAIBA مهم ترین پرفشاری خون ضعیف ناشی از slt در موش SS33. آلنین ژیاکسیت آمینو ترانسفراز (AGXT2) یکی از آنزیم های دخیل در متابولیسم بایبا AGXT2 است که می تواند دی متیل آرژینین نامتقارن را از بین ببرد، یک مهار کننده درون زا موش های حذفی NOS AGXT2، افزایش نامتقارن NO5 و افزایش عدم تقارن NO5 را نشان می دهند. . درمان موش صحرایی SS با رژیم غذایی با آلاینده بالا، والین و آمینو اسیل لوئین شاخه دار دیگر را در گلامنرالف کاهش می دهد.

مقدار و مقدار پروتئین جیره بر رشد پرفشاری خون تأثیر می گذارد. هنوز باید بررسی شود که آیا تغییرات در متابادیسم کلیوی، شامل متابولیسم اسید آمینه، به تأثیر پروتئین دیکته و ایجاد فشار خون بالا کمک می کند یا خیر. مکبویسم لیپیدی. چاقی ممکن است با ایجاد اختلال در فوندیون کلیه از طریق فعال شدن سیستم عصبی سمپاتیک و سیستم رنین-آنژوتانسین-آدوسترون در ایجاد پرفشاری خون نقش داشته باشد. سوخت عمده برای کلیه، در ایجاد آسیب کلیوی نقش دارد. با این حال، نقش متابولیسم بایو-نرژتیک کلیوی در ایجاد فشار خون بالا کاملاً نامشخص است. فشار خون، محتوای تری گلیسیرید بافتی و قطرات چربی در سلول‌های لوله‌ای در موش‌های چرب Otsuka Long-Evans Tdkushima بیشتر از Long-Evans Tokushima Otula rt است. درمان با مسدود کننده کانال کلسیم، بنیدیپین، گیرنده آنژیوتانسین نوع 1 هودر، لازارتان، کاهش فشار خون، کاهش تجمع ipid در کلیه ها و افزایش بیان کارنیتین پالمیتویل ترانس سراز-]43. ، دینامین-3 و دخول گیرنده LDL، و میتوندرای ناقص در لوله کلیه ۴. Oscopontie gne dcktion باعث ترشح دینامین{14}} و LDL ریپتوهای کلیوی می شود و فشار خون را در موش های مبتلا به سندرم آلپارت کاهش می دهد.

یک slt بالا باعث کاهش سطح سرمی بدن کتون -هیدروکسی بویرات در موش های صحرایی ناشتا شد. جایگزینی تغذیه ای پیش ساز -هیدروکسی بوتیرات، 1.3-بوتانیدید، التهاب مغزی و فشار خون بالا در موش های صحرایی SSM5، پیشنهاد شده است که مزایای قلبی عروقی و کلیوی wodiulucow cotransporter 2inhbs می باشد. در متابدیسم سوخت قلبی و کلیوی از ft و اکسیداسیون گلوکز به کتون بولی. این امر بسیار مهم است که amy sch shft اثر کاهش فشار Bbood مهار SGLT؟ را نشان می دهد. mdabolism غیر انرژی لیپیدها در کلیه متابولیت های متعددی تولید می کند. نقش مهمی در تنظیم فشار خون از طریق تأثیر آنها بر همودینیامی‌های کلیوی و انتقال لوله‌ای دارند. A2 و متابولیت های لیپوکسیژناز، لکوترین ها، اسیدهای هیدروکسی ایکوزاتترانوئیک و لیپوکسین ها. یکی از این متابولیت ها در ایجاد فشار خون بالا در جاهای دیگر بررسی شده است 147-149.

خلاصه و دیدگاه هابه طور خلاصه، مطالعات اخیر به چندین پیشرفت کلیدی در درک ما از نقش انرژی کلیوی و متابولیسم بستر در ایجاد فشار خون منجر شده است (شکل 3). اول، چندین نوع ژنتیکی نادر و رایج که بر فشار خون در انسان تأثیر می‌گذارند ممکن است با تأثیر بر متابولیسم انرژی یا سوبسترا این کار را انجام دهند. دوم، فشار خون بالا یا حساسیت به نمک فشار خون با تغییرات در اکسیژن رسانی بافت کلیوی و متابولیسم سوبسترا، به ویژه متابولیسم اسیدهای آمینه، هم در انسان و هم در مدل های حیوانی تثبیت شده مرتبط است. سوم، انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا ممکن است از طریق مکانیسم های مختلف، برخی غیرمنتظره، بر ایجاد فشار خون بالا تأثیر بگذارد. برای مثال، آنزیم‌ها یا واسطه‌های چرخه TCA ممکن است با تغییر سطح اسیدهای آمینه، NO یا ROSor اتصال به گیرنده‌های یتیم بر فشار خون بالا تأثیر بگذارند.انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا ارتباط تنگاتنگی با همودینامیک کلیه و حمل و نقل لوله ای دارد. تغییرات در حمل و نقل لوله های کلیوی یا همودینامیک ممکن است تقاضای انرژی یا تامین اکسیژن را تغییر دهد و منجر به تغییر در متابولیسم انرژی کلیوی شود. شواهد نوظهور بررسی شده در این مقاله نشان می دهد که ممکن است برعکس نیز رخ دهد (شکل 3). یعنی تغییرات انرژی کلیوی و متابولیسم زیرلایه ممکن است بر حمل و نقل و همودینامیک لوله های کلیوی و در نتیجه تنظیم فشار خون و ایجاد فشار خون تأثیر بگذارد. این تغییرات انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا ممکن است ناشی از ناهنجاری‌های ذاتی، شامل نقص‌های ژنتیکی، تلاش کلیه‌ها برای پاسخ به عوامل استرس‌زای محیطی، مانند مصرف زیاد نمک، یا ترکیبی از عوامل داخلی و خارجی باشد. تغییرات انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا ممکن است نیاز انرژی را برآورده کند، اما مکانیسم‌های تنظیمی مانند سطوح NO و تعادل اکسیداسیون و کاهش را مختل کند که منجر به اختلال در حمل و نقل لوله‌ای کلیوی و همودینامیک و ایجاد فشار خون بالا می‌شود. این یک احتمال جالب است که انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا ممکن است فشار خون را از طریق مکانیسم‌هایی که تنها به بیوانرژتیک‌ها وابسته نیستند، تحت تأثیر قرار دهند.

بررسی کامل مدل نظارتی نشان‌داده‌شده در شکل 3، نیازمند تلاش‌های هماهنگ فیزیولوژیست‌ها، بیوشیمی‌دانان، ژنتیک‌شناسان، و زیست‌شناسان محاسباتی و رویکرد پزشکی سیستم‌های مولکولی 94،150،151 است. در آینده، درک بهتر پروفایل‌ها و پویایی‌های متابولیک in vivo در کلیه‌ها و بخش‌های نفرون حیوانات و انسان‌ها و بررسی عوامل ژنتیکی و محیطی که با تأثیرگذاری بر این موارد منجر به ایجاد فشار خون بالا می‌شوند، از اهمیت اولیه برخوردار خواهد بود. فرآیندهای متابولیک ممکن است به شناسایی هر گونه اختلالات تنظیم کننده فشار خون بالا که از چنین ناهنجاری های متابولیکی ناشی می شود کمک کند. در نهایت، بررسی اینکه آیا هدف قرار دادن این ناهنجاری‌های متابولیک ممکن است یک رویکرد درمانی سودمند برای زیرگروه‌های خاصی از بیماران فشار خون بالا باشد، مهم خواهد بود. مطالعات اخیر شروع به روشن کردن این سؤالات کرده‌اند، اما مطالعه نقش انرژی کلیوی و متابولیسم بستر در ایجاد فشار خون بالا همچنان یک میدان باز است. چندین زمینه هیجان انگیز از تحقیقات فرصت های بیشتری را برای بررسی نقش انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا در فشار خون بالا فراهم می کند (شکل 3). چاقی، دیابت و سایر اختلالات متابولیک سیستمیک ارتباط نزدیکی با فشار خون بالا دارند. درمان های جدید دیابت، مانند مهارکننده های SGLT2، اثرات قابل توجهی در کاهش فشار خون دارند. همچنین نشان داده شده است که تغییرات در میکروبیوتای روده بر فشار خون تأثیر می گذارد. جالب است بدانیم که چگونه اختلالات متابولیک گسترده در بیماران مبتلا به اختلالات متابولیک سیستمیک یا میکروبیوتای روده تغییریافته ممکن است شامل انرژی کلیوی و متابولیسم سوبسترا باشد و اینکه آیا درگیری متابولیک کلیه ممکن است در ایجاد و پیشرفت فشار خون در این موارد نقش داشته باشد. بیماران.