joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

IL{0}}برنامه‌ریزی مجدد متابولیک کلیه از طریق PFKFB3 برای درمان آسیب کلیه

وی چن و همکاران

چکیده گرافیکی

IL{0}} ضعیف می شودکلیهصدمهاز طریق برنامه ریزی مجدد متابولیکی TEC های کلیوی، عملکرد میتوکندری و گلیکولیز را در TEC های آسیب دیده تنظیم می کند، و تجمع ROS میتوکندری و میتوکندری های ناکارآمد را از طریق القای فعالیت های AMPK/AKT و PFBFK3 کاهش می دهد. بهبود بخشکلیهصدمهIL-22 از طریق تنظیم متابولیسم سیگنالینگ مربوطه در آسیب کلیه ناشی از سیس پلاتین و مدل های حیوانی نفروپاتی دیابتی تایید شده است.

خلاصه

آسیب کلیوی باعث بدتر شدن حالات متابولیک در سلول‌های توبول می‌شود که منجر به توسعه مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESTD) می‌شود. اینترلوکین-22 (IL- 22) یک پادزهر درمانی موثر برایکلیهصدمهاز طریق ترویج بهبودی کلیه، اما اطلاعات کمی در مورد مکانیسم های مولکولی زمینه ای وجود دارد. در اینجا، ابتدا شواهدی ارائه می کنیم که IL-22 ضعیف می شودکلیهصدمهاز طریق برنامه ریزی مجدد متابولیک سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی (TECs). به طور خاص، داده های ما نشان می دهد که IL{0}} عملکرد میتوکندری و گلیکولیز را در TEC های آسیب دیده تنظیم می کند. مشاهدات بیشتر نشان می‌دهد که IL{1}} تجمع گونه‌های اکسیژن فعال میتوکندری (ROS) و میتوکندری‌های ناکارآمد را از طریق القای سیگنال‌دهی AMPK/AKT و فعالیت‌های PFBFK3 کاهش می‌دهد. در موش، بهبودکلیهصدمهو نکروز و بهبود عملکرد کلیه از طریق تنظیم این سیگنالینگ مرتبط با متابولیسم و ​​تناسب میتوکندری IL نوترکیب{0}} در مدل‌های حیوانی آسیب کلیه ناشی از سیس پلاتین و نفروپاتی دیابتی (DN) تایید شده است. در مجموع، یافته‌های ما بینش‌های مکانیکی جدیدی را در مورد اثرات محافظتی IL-22 بر کلیه‌ها آشکار می‌کند و فرصت‌های درمانی IL-22 و تنظیم‌کننده‌های متابولیک درگیر در بیماری‌های کلیوی مختلف را برجسته می‌کند.

کلید واژه هااینترلوکین-22،کلیهصدمه، برنامه ریزی مجدد متابولیک، اختلال عملکرد میتوکندری

سیستانچتوبولوزااز بیماری کلیوی جلوگیری می کند، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

حادکلیهصدمه(AKI)، یک نگرانی رایج بهداشت عمومی مرتبط با مرگ و میر و عوارض بالا، میلیون‌ها بیمار بستری در بیمارستان را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می‌دهد و بروز سریع در حال افزایش را نشان می‌دهد. سلول های اپیتلیال لوله ای (TECs)، به ویژه در توبول پروگزیمال. 4-7 انواع متعددی از ادبیات نشان می دهد که آسیب شدید و پایدار آنها اغلب باعث ترمیم ناقص و ناسازگار بافت می شود، که منجر به پاسخ التهابی، دژنراسیون لوله، فیبروز کلیه، و پیشرفت نهایی به بیماری کلیوی مرحله پایانی (ESTD). 8-10 متأسفانه، به غیر از مراقبت های حمایتی مبتنی بر دیالیز، هیچ درمان به خوبی تثبیت شده برایکلیهصدمهموجود هستند. بنابراین، درمان پیشگیرانه برای کاهش درد و رنجی که برای بیماران ایجاد می کند و بار مالی قابل توجهی که ناشی از آن است، بسیار مورد نیاز استکلیهصدمهبه افراد و جامعه.

اینترلوکین-22 (IL-22)، یکی از اعضای مهم سیتوکین‌های خانواده IL-10، اخیراً به عنوان یک عامل بقا در اختلالات متعدد ناشی از آسیب اپیتلیال توجه فوق‌العاده‌ای را به خود جلب کرده است. 11-13 IL -22 حفاظت از بافت و هموستاز را عمدتاً از طریق فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ STAT3 و ارتقای تکثیر اپیتلیال ایجاد می‌کند. و درمان با IL{11}} می‌تواند در برابر آسیب اپیتلیال کلیه محافظت کند و بازسازی لوله‌ها را تسریع کند. با این حال، اگرچه شواهد انباشته نشان می‌دهد که IL{14}} یک پادزهر درمانی مؤثر برایکلیهصدمه، اطلاعات کمی در مورد مکانیسم های اساسی بازیابی TECهای القایی IL- 22-دانسته است. درک اساس مولکولی IL-22 هم برای بررسی نحوه عملکرد IL-22 برای مهار AKI یا ESTD و هم برای کشف اصلاح‌کننده‌های مولکولی و همچنین فرآیندهای حیاتی درگیر در جلوگیری از آسیب کلیه مهم است.

ترمیم کلیه پس از آسیب یک فرآیند وابسته به متابولیک و پیچیده است. شواهد اخیر نشان می دهد که امضاهای متابولیک سلولی می توانند بقای سلول های کلیوی و پلاستیسیته را تنظیم کنند و بنابراین بینش مکانیکی مفیدی در مورد چگونگی کنترل فرآیندهای متابولیک ترمیم بافت ارائه می دهند. به طور خاص، این یافته ها نشان می دهد که برنامه ریزی مجدد متابولیک توسط PGC1 یا سیستم ردوکتاز S-nitroso-CoA در برابرکلیهصدمه. از نظر مکانیکی، افزایش گلیکولیز و فسفوریلاسیون اکسیداتیو (OXPHOS) می‌تواند رشد و مسیرهای سیگنال دفاعی را تقویت کند یا می‌تواند نیازهای انرژی بالاتر میتوز و بیوسنتز آنابولیک را در طول ترمیم اندام تامین کند. اخیراً، مطالعات ما نشان داده‌اند که IL{2}} کاهش می‌دهد. اختلال عملکرد میتوکندری در کبد، که شامل فرآیندهای متابولیک سلولی می‌شود. بنابراین، ما می‌پرسیم که آیا IL{5}} از طریق تنظیم حالات متابولیک آنها در برابر آسیب کلیه و آپوپتوز محافظت می‌کند یا خیر. برای تعیین مکانیسم‌های ترمیم کلیه با واسطه IL{6}}، سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای پروگزیمال انسان (PTECs) را با تحریک استرس درمان می‌کنیم. ما پیشنهاد می‌کنیم که IL{7}} برنامه‌ریزی مجدد متابولیک را برای افزایش گلیکولیز و OXPHOS انجام می‌دهد، که از اختلال عملکرد TEC جلوگیری می‌کند. ما همچنین نشان می‌دهیم که IL{8}} این برنامه را از طریق فعال‌سازی سیگنالینگ AMPK/AKT و اصلاح‌کننده‌های مولکولی آن برای کاهش اختلال عملکرد میتوکندری القا کرده است. مشاهدات ما بر تنظیم حالات متابولیک برای درمان و پیشگیری از بیماری های کلیوی روشن می کند و بینش جدیدی برای توسعه مداخلات جدید کارآمد برای آسیب اندام به طور کلی ارائه می دهد.

سیستانچ می تواند درمان کندکلیهصدمه

2 مواد و روش ها

2.1 معرف ها

اولیگومایسین، روتنون، و سیانید P-trifluoromethoxy فنیل هیدرازون (FCCP) از اسب دریایی Biosciences به دست آمد. IL نوترکیب{2}} توسط Novoprotein (چین) ارائه شد. سیس پلاتین (ترد)، MitoTrackerGreen، LY294002، 5،5'، 6،6'-تتراکلرو-1،1'،3،3'-تترااتیل بنزیمیدازولیل کربوسیانین یدید (JC{14}}) و ترکیب C به دست آمد. از Beyotime Biotechnology (چین)؛ آنتی‌بادی‌هایی که Glut1، -Actin، p-AMPK، AMPK و GAPDH را هدف قرار می‌دهند از Abcam خریداری شدند. آنتی‌بادی‌های STAT3، p-STAT3 (Y705)، AKT، p-AKT (S473)، PFKFB3، و Caspase{25}} از Cell SignalingTechnology خریداری شدند. راپامایسین، اسید پالمیتیک (Palm.)، Z-VAD-FMK و گلوکز از سیگما آلدریچ به دست آمد. MitoSOX، Hoechst33342، MitoTracker Red، و PKH26 از Invitrogen به دست آمدند.

2.2 کشت سلولی

سلول اپیتلیال لوله پروگزیمال انسان (HK{{0}}) از بانک سلولی مؤسسه بیوشیمی و زیست‌شناسی سلولی شانگهای، آکادمی علوم چین به‌دست آمد و طبق پروتکل‌های استاندارد نگهداری شد. HK{1}} در صفحات شش چاهی (1 × 106 سلول/چاه) یا 96-صفحه چاهی (1 × 105 سلول در چاهک) و کشت در محیط 90 درصد RPMI1640 (Gibco) همراه با 100 واحد در میلی لیتر پنی سیلین، 100 میکروگرم در میلی لیتر استرپتومایسین و 10 درصد سرم جنین گاوی (FBS) (Gibco). ما ابتدا HK{13}} را با IL{14}} (0.5 میکروگرم در میلی‌لیتر) به مدت 0.5 ساعت، سپس 50 میلی‌مولار d-گلوکز یا 5 میکروگرم بر میلی‌لیتر سیس پلاتین یا 0.2 میلی‌مولار اسید پالمیتیک یا یا 4 میکرومولار دوکسوروبیسین (DOX) انکوبه کردیم. ) به مدت 24 ساعت در برخی موارد، سلول ها در حضور Z-VAD-FMK (10 میکرومولار)، ترکیب C (5 میکرومولار)، LY294002 (20 میکرومولار)، یا راپامایسین (50 نانومولار) برای زمان های مشخص شده کشت داده شدند.

2.3 آزمایش اسب دریایی

ما TEC ها را با استفاده از آنالایزر شار خارج سلولی Seahorse XF96 برای تغییرات در نرخ اسید خارج سلولی (ECAR) و میزان مصرف اکسیژن (OCR) تجزیه و تحلیل کردیم. به طور خلاصه، HK-2 (1 × 105) یک شبه روی صفحات 96-چاه Seahorse رشد کرد. سپس، سلول‌ها را با یک محیط سنجش اسب دریایی حاوی 1 میلی‌مولار پیروات، 1{16}} میلی‌مولار گلوکز، و 2 میلی‌مولار گلوتامین (یا بدون گلوکز برای آزمایش ECAR) در فضایی بدون CO2 در دمای 37 درجه سانتی‌گراد به مدت {{18} شستیم. }}.5 ساعت داده‌های تجربی پس از تزریق مهارکننده‌های زیر در غلظت بهینه FCCP (1.{19}} میکرومولار)، اولیگومایسین (1.0 میکرومولار)، روتنون/آنتی‌مایسین A (0.5 میکرومولار)، 2-DG (50) ثبت شد. میلی‌مولار)، یا گلوکز (10 میلی‌مولار).

سیستانچ می تواند درمان کندآسیب کلیه

2.4 مدل موش و حیوان

موش های نر BALB/c (6 تا 8 هفته) از شرکت حیوانات آزمایشی Slaccas (شانگهای، چین) خریداری شدند. موش‌های Db/db و Db/m توسط مرکز تحقیقات حیوانات مدل دانشگاه نانجینگ (نانجینگ، چین) ارائه شدند. همه موش‌ها در امکانات خاص بدون پاتوژن (SPF) نگهداری شدند و طبق پروتکل‌های استاندارد رشد کردند. برای مدل AKI، موش‌های BALB/c سیس پلاتین (20 میلی‌گرم/کیلوگرم) یا کنترل سالین را با تزریق داخل صفاقی دریافت کردند. موش‌های Db/db با رژیم غذایی پرچرب (HFD) در زمان‌های مشخص شده برای القای نفروپاتی دیابتی (DN) تغذیه شدند. موش‌های Db/m به عنوان گروه کنترل با رژیم غذایی خوراکی تغذیه شدند. در آزمایشات حیوانی AKI، IL{6}} به صورت داخل صفاقی با دوز 0.5 mg/kg/day یا mg/kg/day 1.5 به مدت 4 روز متوالی تزریق شد. در آزمایشات حیوانی DN، IL{12}} به صورت داخل صفاقی با دوز 2.5 mg/kg دو بار در هفته به مدت هشت هفته متوالی تزریق شد. موش های کنترل مقدار مناسب PBS را دریافت کردند. روش‌های آزمایشی حیوانی ما به دنبال پروتکل‌هایی انجام شد که توسط کمیته اخلاق مراقبت و استفاده از حیوانات دانشکده داروسازی دانشگاه فودان ارزیابی و تأیید شد. رنگ‌آمیزی شیمیایی ایمونوهیستو، اندازه‌گیری پتانسیل غشای میتوکندری، رنگ‌آمیزی بافت‌شناسی و گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) برش‌های کلیه همانطور که قبلاً توضیح داده شد انجام شد. 22-24

2.5 زمان واقعی PCR

ما کل RNA را توسط معرف‌های TRNzol (بیوتیم بیوتکنولوژی، چین) از نمونه‌های سلولی یا بافتی به‌دست آوردیم و سپس با استفاده از کیت تست رونوشت معکوس MMLV (بیوتکنولوژی Beyotime) به cDNA رونویسی کردیم. سطح بیان mRNA توسط ابزار Real-time PCR (BioRad) با استفاده از کیت سنجش qPCR-mix سبز SYBR (Beyotime Biotechnology) تجزیه و تحلیل شد و به GAPDH استاندارد شد.

2.6 فلوسیتومتری

سلول های کلیه رشد کرده و همانطور که در بالا توضیح داده شد تحت درمان قرار گرفتند. رنگ آمیزی MitoSOX (ROS میتوکندری)، MitoTracker Green (توده کل میتوکندری)، و MitoTracker Red (پتانسیل غشای میتوکندری) طبق دستورالعمل سازنده و تحقیقات قبلی انجام شد. ما نتایج را توسط فلوسیتومتر Beckman Coulter به دست آوردیم. نرم افزار CytExpert (BD Biosciences).

2.7 جذب گلوکز

ما غلظت گلوکز را در مایع رویی کشت سلولی با آزمایش سنجش جذب گلوکز طبق پروتکل سازنده و تحقیقات قبلی (GAHK20؛ Sigma) اندازه‌گیری کردیم. نرمال سازی نتایج با توجه به تعداد سلول ها انجام شد.

2.8 نابودی ژن

ما از RNA مداخله گر کوچک (siRNA؛ RiboBio، چین) برای از بین بردن ژن های خاص استفاده کردیم. ابتدا، لیپوفکتامین RNAiMAX و siRNA (1{2}} pmol) به آرامی از طریق پیپتینگ مخلوط شدند و در دمای 37 درجه سانتیگراد به مدت 0.5 ساعت انکوبه شدند. سپس محیط کشت سلولی استاندارد را به کوکتل ترانسفکشن تغییر دادیم و سلول ها را به مدت 6 ساعت برای انتقال ژن siRNA انکوبه کردیم. سپس کوکتل ترانسفکشن را به محیط کشت سلولی تازه تغییر دادیم. پس از 48 ساعت، سلول های کلیه با IL{6}} برای مطالعات بیشتر انکوبه شدند.

سیستانچ می تواند درمان کندآسیب کلیه

2.9 وسترن بلات

ما کل پروتئین‌ها را از سلول‌ها یا بافت‌ها توسط بافر لیز RIPA (بیوتیم بیوتکنولوژی، چین) استخراج کردیم. سپس، لیزات ها را با سانتریفیوژ در دمای 4 درجه سانتیگراد در 12 000 دور در دقیقه به مدت 10 دقیقه جمع آوری کردیم. متعاقباً، لیزات ها با بافرهای نمونه در دمای 100 درجه سانتیگراد به مدت 15 دقیقه حرارت داده شدند، تحت الکتروفورز ژل سدیم دودسیل سولفات-پلی آکریل آمید (SDS-PAGE) قرار گرفتند و به غشای پلی وینیلیدین دی فلوراید (PVDF) (میلیپور، آلمان) انتقال الکتریکی دادند. سپس غشاها با 5 درصد آلبومین سرم گاوی (BSA) به مدت 2 ساعت مسدود شدند و در طول شب با آنتی بادی های اولیه در دمای 4 درجه سانتیگراد انکوبه شدند. پس از سه بار شستشو، غشاها با آنتی بادی های ثانویه کونژوگه با پراکسیداز ترب کوهی (CST، ایالات متحده آمریکا) انکوبه شدند. بلات های پروتئینی توسط سیستم تصویربرداری شیمی لومینسانس تقویت شده مشاهده شدند.

2.10 ایمونوفلورسانس

سلول‌های کلیه با 3 تا 4 درصد پارافورمالدئید تثبیت شدند و با 1/2 درصد تریتون X{4}} نفوذپذیر شدند. سپس سلول ها را با 5 درصد BSA به مدت 2 ساعت مسدود کردیم. سلول ها به مدت یک شب با آنتی بادی ضد GLUT1 در دمای 4 درجه سانتیگراد انکوبه شدند، چهار بار شسته شدند و سپس با PKH26 رنگ آمیزی شدند. سپس سلول‌های کلیه با Hoechst 33342 رنگ‌آمیزی شدند و روی اسلایدها نصب شدند. داده ها با میکروسکوپ کانفوکال به دست آمد.

2.11 RNA-seq و بیوانفورماتیک

نمونه‌های TEC (2×107) لیز شدند و RNA کل با استفاده از کیت مینی RNeasy، مطابق پروتکل‌های سازنده (بیوتیم، شانگهای، چین) استخراج شد. RNA-seq یوکاریوتی با استفاده از فناوری توالی یابی نسل بعدی (NGS) در سیستم توالی یابی HiSeq Illumina انجام شد که طول خواندن پایه 50- را ارائه می دهد. تراز خواندن توالی با استفاده از TopHat v2.0.12 در برابر مونتاژ UCSC mm10 انجام شد. تجزیه و تحلیل بیان دیفرانسیل با استفاده از بسته DESeq2 (http://www.bioconductor.org/packages/release/ bioc/html/DESeq2.html) محاسبه شد و تجزیه و تحلیل معناداری آماری در R (v3.1.1؛ http://www) انجام شد. .r-project.org/). بازنمایی بیش از حد مسیر با استفاده از بسته R ReactomePA انجام شد.

2.12 آمار

داده ها به صورت میانگین ± انحراف معیار (SD) بیان شد و با استفاده از GraphPad Prism 5 نشان داده شد.{1}}. برای نتایج مقایسه دو یا چند گروه، تفاوت ها با استفاده از آزمون t Student یا آنالیز واریانس یک طرفه (ANOVA) محاسبه شد: ***p < 0.00="" 1،="" **p=""><0.01، و="" *p=""><>

سیستانچ می تواند درمان کندآسیب کلیه

3 نتیجه

3.1 IL{2}} متابولیسم سلولی را در TEC حفظ می کند

از آنجا که میتوکندری ها اندامک های مهمی هستند که متابولیسم سلولی و فرآیندهای آپوپتوز را یکپارچه می کنند، ما عملکرد میتوکندری را در TEC هایی که با تحریک شده بودند ارزیابی کردیم.کلیهصدمهعوامل و تحت درمان با IL-22.25 همانطور که در شکل 1A-D نشان داده شده است، نرخ مصرف اکسیژن پایه میتوکندری (OCR)، حداکثر ظرفیت تنفسی (MRC) و تنفس به طور قابل توجهی در TEC ها تحت شرایط استرس مسدود شد. قابل ذکر است که این ناهنجاری ها تا حد زیادی با درمان IL{3}} جلوگیری شد. گلیکولیز در TEC های آسیب دیده، که با سرعت اسیدی شدن خارج سلولی (ECAR) مشهود است، در مقایسه با IL{4}} به علاوه TEC های به چالش کشیده با محرک (شکل 1B و E) به طور قابل توجهی محدود شد. ما همچنین نشان دادیم که فسفوریلاسیون اکسیداتیو به خطر افتاده (OXPHOS) و گلیکولیز در TECهای آسیب دیده، اثرات ثانویه آپوپتوز از طریق درمان همزمان یک مهارکننده پان کاسپاز نیستند (شکل S1). و اثرات ترمیمی واسطه‌شده IL بر نقص‌های متابولیک برای TEC‌های کلیوی خاص بود (شکل S2). علاوه بر این، IL{12}} سلول‌های HK2 OXPHOS و گلیکولیز را در غیاب محرک‌ها ارتقا داد، که نشان می‌دهد اثرات IL{14}} بر مسیرهای متابولیک برای TEC‌های آسیب‌دیده خاص نیست (شکل S3). علاوه بر این، نتایج ما همچنین نشان داد که IL{16}} بیان و جابجایی IL-22R1 را ترویج می‌کند. در همین حال، فسفوریلاسیون STAT3 و اثرات برنامه‌ریزی مجدد متابولیک IL{20}} به طور کامل با ناک دان IL-22R1 خلع سلاح شد (شکل S4). این یافته‌ها نشان می‌دهد که IL{24}} وضعیت متابولیک TECs را از طریق فعال کردن مستقیم IL-22R1 بازیابی می‌کند. از آنجایی که چندین شواهد نشان داده بودند که Glut1 نقش اصلی در گلیکولیز و هموستاز گلوکز ایفا می کند، بنابراین، ما پرسیدیم که آیا IL{29}} بر انتقال یا بیان Glut1 تأثیر می گذارد یا خیر. همانطور که پیش بینی می شد، نشان دادیم که IL{31}} نه تنها Glut1 انتقال یافته را به سطح غشای سلولی (PKH26) و بیان Glut1 ارتقا می دهد، بلکه جذب گلوکز را نیز افزایش می دهد (شکل 1F و G). به طور کلی، این مشاهدات نشان داد که IL{36}} می تواند OXPHOS و گلیکولیز را در TEC های آسیب دیده افزایش دهد.

شکل 1 IL{1}} تناسب میتوکندری و گلیکولیز را در TEC حفظ می‌کند. (A و B) ما از Seahorse XF96 Extracellular Flux Analyzer برای آزمایش تغییرات در نرخ اسید خارج سلولی (ECAR) و میزان مصرف اکسیژن (OCR) TEC ها استفاده می کنیم. OCR و ECAR در TEC های انکوبه شده با 50 میلی مولار گلوکز، یا 5 میکروگرم در میلی لیتر سیس پلاتین، یا 0.2 میلی مولار اسید پالمیتیک، یا 4 میکرومولار DOX در حضور یا عدم حضور IL{8} }. (C) حداکثر ظرفیت تنفسی (MRC) TEC ها با تغییرات بلادرنگ در OCR ارزیابی می شود. (D و E) منحنی‌ها در OCR و ECAR TECها پس از انکوبه شدن با الیگومایسین، FCCP، گلوکز، روتنون و {{1{19}}}}DG. (F) محلی سازی و بیان هسته ای (آبی)، Glut1 (سبز)، و غشای پلاسمایی (قرمز) در TECs. (ز) مصرف گلوکز در TECها پس از درمان IL{12}} به مدت 24 ساعت. n=3; میله های مقیاس، 20 میکرومتر؛ آزمون تی دانشجویی (جفت نشده)؛ ***p <0.001، **p=""><0.01، *p=""><>

3.2 IL{2}} تجمع میتوکندری های ناکارآمد در TEC ها را از طریق فعال سازی میتوفاژی بهبود می بخشد.

تشکیل LC3 puncta در TEC ها پس از قرار گرفتن در معرض محرک ها (شکل 2F). سپس ما میتوفاژی را برای ارزیابی عملکرد آن بر روی متابولیسم سلول توبول از طریق siRNA-ATG5 تخلیه کردیم (شکل S6). داده های ما نشان می دهد که کاهش میتوفاژی در TECs به طور قابل توجهی اثرات محافظتی IL-22 در تناسب اندام میتوکندری قبل از ارائه را مهار می کند (شکل 2E)، که نشان می دهد IL{8}} از اختلال عملکرد میتوکندری از طریق فعال شدن میتوکندری جلوگیری می کند.

شکل 2 IL{1}} اختلال عملکرد میتوکندری و تجمع ROS میتوکندری را از طریق القای میتوفاژی مهار می کند. (الف) توده میتوکندری رنگ آمیزی شد و توسط MitoTracker Green و فلوسیتومتری ارزیابی شد. ROS میتوکندری در TECهای رنگ‌آمیزی شده با MitoSOX (B) مورد ارزیابی قرار گرفت. پتانسیل غشای میتوکندری در TEC های رنگ آمیزی شده با MitoTracker سبز و MitoTracker قرمز (C) ارزیابی شد. تجمع ROS میتوکندری توسط MitoTracker Green و MitoSOX (D) ارزیابی شد. (E) نتایج تصویر هم کانونی تولید ROS میتوکندریایی با برچسب MitoSOX را پیشنهاد کرد. (F) تصاویر میکروسکوپی نشان دهنده تشکیل نقطه‌گذاری LC3-GFP در حضور یا عدم حضور IL-22 TEC‌ها به‌عنوان (A) به مدت 24 ساعت است. (E) OCR در حضور یا عدم حضور IL-22 و siRNA-ATG5 به مدت 24 ساعت ارزیابی شد. n=3; آزمون تی دانشجویی (جفت نشده)؛ ***p < 0.001،="" **p=""><0.01، *p=""><>

3.3 IL{2}} یکپارچگی میتوکندریایی TEC ها را از طریق فعال سازی سیگنالینگ AMPK/AKT حفظ می کند.

سیگنال دهی AMPK، به عنوان یک مرکز سیگنالینگ کلیدی که بقای سلولی و متابولیسم، متابولیسم گلوکز، سنتز لیپید و عملکرد میتوکندری را کنترل می کند.28 با توجه به اثر محافظتی کلیوی اینترلوکین{1}} با واسطه برنامه ریزی مجدد متابولیکی TEC ها، ارزیابی کردیم که آیا IL{2}} یکپارچگی میتوکندری را از طریق فعال سازی انتقال سیگنال AMPK تنظیم می کند. ما دریافتیم که IL{3}} فعالیت انتقال سیگنال STAT3/AMPK/AKT را در TECهای آسیب دیده افزایش می دهد، که با فسفوریلاسیون STAT3، AMPK، و AKT مشهود است (شکل 3A). علاوه بر این، این فرآیندها در سلول‌های لوله‌ای فاقد STAT3 مسدود شدند، که نشان داد IL{8}} سیگنال‌دهی AMPK/AKT را از طریق STAT3 تنظیم می‌کند (شکل 3B و C؛ شکل S7). ما TECها را با ترکیب C و LY294002 انکوبه کردیم تا مستقیماً انتقال سیگنال AMPK/AKT را مهار کنیم و سپس عملکرد میتوکندری و حالات متابولیسم آنها را ارزیابی کنیم. نتایج نشان داد که درمان مشترک با این مهارکننده‌های سیگنالینگ به طور قابل‌توجهی از بهبود OXPHOS و شار گلیکولیتیک ناشی از درمان IL{14}} جلوگیری می‌کند (شکل 3D-I)، که نشان می‌دهد IL{16}} متابولیسم TECs را از طریق فعال کردن AMPK ارتقا می‌دهد. مسیر سیگنالینگ /AKT.

شکل 3 القای سیگنالینگ AMPK/AKT توسط IL-22 تناسب میتوکندری را حفظ می‌کند. TECها با 5{4}} میلی مولار گلوکز، یا 5 میکروگرم بر میلی‌لیتر سیس پلاتین، یا 0.2 میلی‌مولار اسید پالمیتیک، یا 4 میکرومولار DOX در حضور یا عدم حضور IL-22، ترکیب C تحریک شدند. یا LY294002 برای زمان‌های مشخص شده. (A و B) فعال‌سازی مسیر سیگنالینگ AMPK/AKT در TEC یا STAT{9}}WT و STAT3-KD TEC با تجزیه و تحلیل وسترن بلات ارزیابی شد. (C و D) تغییرات در OCR و ECAR از TECs تجزیه و تحلیل شد. (E) فعال شدن مسیر سیگنالینگ AMPK/AKT در TECها با آنالیز وسترن بلات ارزیابی شد. (F-I) تغییرات در OCR و ECAR TECها در TECها در مقابل TECهای تیمار شده با ترکیب C و LY294002 اندازه گیری شد. آزمون تی دانشجویی (جفت نشده)؛ n=3; ***p <0.001، **p=""><0.01، *p=""><>

3.4 IL{2}} متابولیسم سلولی و یکپارچگی میتوکندری TEC ها را از طریق القای PFKFB3 حفظ می کند.

علاوه بر این، برای بررسی چگونگی بهبود تناسب میتوکندری و متابولیسم TECs، از تجزیه و تحلیل توالی RNA (RNA-seq) برای ارزیابی بیان ژن پس از آسیب محرک و درمان IL{1}} استفاده کردیم. ما نشان دادیم که چندین ژن به طور قابل توجهی در TEC ها پس از انکوباسیون IL{2}} تغییر کردند (شکل 4A). با استفاده از پایگاه‌های داده موجود، تجزیه و تحلیل غنی‌سازی مجموعه ژنی آن ژن‌های تنظیم‌شده بالا انجام شد، که غنی‌سازی قابل‌توجهی از ژن‌ها در مسیر سیگنال‌دهی AMPK و مسیر سیگنال‌دهی هدف MYC را پیشنهاد کرد (شکل S8). قابل ذکر است که PFKFB3 به طور قابل توجهی توسط IL{7}} از بین ژن‌ها القا شد.کلیهصدمهعوامل تحریک (شکل 4A). این مشاهدات با تصاویر کانفوکال، Q-PCR و وسترن بلات نیز نشان داده شد. بیان بالای PFKFB3 وابسته به سیگنالینگ AMPK/AKT بود (شکل 4B و C؛ شکل S9).

مطالعات قبلی پیشنهاد کرده بودند که PFKFB3 را می توان با انتقال سیگنال های متعدد برای تسریع بازسازی و ترمیم اپیتلیال به دنبال آسیب تنظیم کرد. . مشاهده کردیم که مهار سیگنال دهی AMPK/AKT باعث کاهش بیان PFKFB3 شد (شکل 4D). بنابراین، ما PFKFB3 را خاموش کردیم تا عملکردهای آن را در TEC ها پس از انکوباسیون IL-22 بیشتر مطالعه کنیم. یافته‌های ما نشان داد که PFKFB3 خاموش، اثرات برنامه‌ریزی مجدد متابولیک IL{10}} را بر بازیابی ECAR و OCR کاهش می‌دهد (شکل 4E و F)، و از جذب گلوکز و همچنین میتوکندری‌های ناکارآمد جلوگیری می‌کند (شکل 4G و H). علاوه بر این، ما بیشتر نشان دادیم که اثرات برنامه‌ریزی مجدد متابولیک IL{13}} به طور کامل توسط STAT خلع سلاح شد، در حالی که بیان بیش از حد PFKFB3 می‌تواند این فنوتیپ‌ها را نجات دهد، که نشان می‌دهد IL{16}} بازیابی وضعیت متابولیک سلول های اپیتلیال کلیه آسیب دیده از طریق هدف قرار دادن STAT{17}}AMPK/AKT-PFKFB3 سیگنالینگ مستقیم (شکل S10). روی هم رفته، این یافته ها نشان داد که فعال شدن PFKFB3 نقش مهمی در تناسب اندام میتوکندری و حذف ناکارآمد میتوکندری پس ازکلیهصدمه.

شکل 4 IL{1}} یکپارچگی میتوکندری و متابولیسم سلولی TEC ها را از طریق القای PFKFB3 حفظ می کند. (الف) نمودار آتشفشان برای بیان ژن در TECهای تحریک شده با گلوکز، یا سیس پلاتین، یا اسید پالمیتیک، یا CCl4 در حضور یا عدم حضور IL-22 به مدت 24 ساعت. (B) داده‌های میکروسکوپی کانفوکال بیان بیش از حد PFKFB3 را در TEC‌ها پس از درمان IL{7}} نشان دادند که به فعال‌سازی سیگنالینگ AMPK/AKT نیاز داشت. (C) نتایج Real-time PCR نشان می‌دهد که IL{9}} بیان بیش از حد PFKFB3 را در TECها القا می‌کند، که می‌تواند توسط بلوک سیگنالینگ AMPK/AKT مهار شود. (د) فعال شدن مسیر سیگنالینگ AMPK/AKT/PFKFB3 در TECها پس از درمان با ترکیب C و LY294{23}}{25}}2. (E و F) ECAR و OCR در TECها در حضور یا عدم حضور IL{13}} یا si-PFKFB3 به مدت 24 ساعت. (ز) مصرف گلوکز در TEC ها پس از درمان IL{17}} یا si-PFKFB3 به مدت 24 ساعت. (H) اختلال عملکرد میتوکندری در TEC های رنگ آمیزی شده با MitoTracker Red و MitoTracker Green مورد ارزیابی قرار گرفت. آزمون تی دانشجویی (جفت نشده)؛ n=3; ***p < 0.001،="" **p=""><0.01، *p=""><>

3.5 IL{2}} آسیب کلیه را در AKI ناشی از سیس پلاتین از طریق سرکوب تجمع ROS کلیه و اختلال عملکرد میتوکندری کاهش می دهد.

برای آزمایش فرضیه خود مبنی بر اینکه IL{0}} پروفایل متابولیک کلیه را برای سرکوب آسیب توبول کلیه در داخل بدن تنظیم می‌کند، ما در ابتدا عملکرد کلیوی را در موش‌های تحت درمان با IL که با سیس پلاتین تجویز شده بودند ارزیابی کردیم (شکل 5A). چهار روز پس از تزریق سیس پلاتین، IL{3}} نه تنها آسیب سلولی و خونریزی لوله‌ای را به میزان قابل توجهی کاهش داد. اختلال عملکرد کلیه آنها نیز به طور قابل توجهی کاهش یافته بود، که توسط سطوح سرمی نیتروژن اوره خون (BUN) و کراتینین (Cr) ارزیابی شد (شکل 5B-D). ما بیشتر پیشنهاد کردیم IL-22 جلوگیری شودکلیهصدمهاز طریق افزایش بازسازی کلیه و فعال کردن سیگنالینگ AMPK/AKT و PFKFB3 (شکل 5E و F؛ شکل S11). در مرحله بعد، ما از MitoSOX (رنگ ROS اختصاصی میتوکندری) و JC{4}} (رنگ وابسته به پتانسیل غشای میتوکندری) برای ارزیابی اختلال عملکرد میتوکندری درگیر در متابولیسم سلولی و آپوپتوز استفاده کردیم. در بخش‌های کلیه موش‌هایی که تحت درمان با سیس پلاتین قرار گرفته‌اند، تجمع مشابهی از ROS وجود داشت. شایان ذکر است، در چهار روز پس از درمان IL{6}}، سطوح ROS به طور قابل توجهی در کلیه های آسیب دیده در مقایسه با ROS موش ها پس از درمان PBS کاهش یافت (شکل 5G). روی هم رفته، این مشاهدات شواهدی را ارائه کردند که نشان می‌دهد IL{8}} از طریق کنترل تناسب میتوکندری، نقش محافظتی در AKI ناشی از سیس پلاتین ایفا می‌کند.

شکل 5 IL{1}} آسیب کلیه را در AKI ناشی از سیس پلاتین از طریق مهار تجمع ROS کلیوی و میتوکندری های ناکارآمد کاهش می دهد. (الف) نمودار شماتیک پروتکل های تجربی برای ارزیابی اثرات محافظتی IL{3}} در سیس پلاتین (20 mg/kg) آسیب کلیه ناشی از آن. PBS به عنوان گروه کنترل وسیله نقلیه و N-acetyl-l-cysteine ​​(NAC، 150 mg/kg) به عنوان گروه کنترل مثبت. (B و C) سطح سرمی BUN، سطح سرمی کروم، وزن کلیه و وزن بدن مورد ارزیابی قرار گرفت. تصاویر نماینده HE (D)، رنگ‌آمیزی Ki{9}} (E)، MitoSOX (G) و JC{1{20}}}} (G) از بخش‌های کلیه ارائه شد. (F) مقایسه فعال‌سازی STAT3/AMPK/AKT/PFKFB3 در عصاره‌های کلیه موش‌های تحت درمان با IL با وسترن بلات ارزیابی شد. آزمون تی دانشجویی (جفت نشده)؛ n=3; ***p <0.001، **p=""><0.01، *p=""><>

3.6 IL{2}} آسیب کلیوی ناشی از دیابت را از طریق مهار اختلال عملکرد میتوکندری از طریق فعال سازی سیگنالینگ AMPK/AKT و PFKFB3 بهبود می بخشد.

ما و دیگران نشان داده بودیم که IL-22 می‌تواند در نفروپاتی دیابتی (DN)، که علت اصلی ESTD بود، قدرت محافظتی داشته باشد. برای مطالعه بیشتر مکانیسم‌های زمینه‌ای، به موش‌های db/db با شدت بالا تغذیه کردیم. رژیم های چربی (HFD) و سپس آنها را با IL{4}} (2.5 mg/kg، IP) به مدت 8 هفته درمان کرد (شکل 6A). وقتی موش‌ها فقط با HFD تغذیه شدند، علاوه بر آتروفی، فیبروز و اتساع لوله‌ای کلیه را مشاهده کردیم. در مقابل، هنگامی که موش ها با IL{9}} درمان شدند، فیبروز کلیه و هیستوپاتولوژی و همچنین عملکرد کلیه به طور قابل توجهی بهبود یافت. بهبود عملکرد کلیه نیز با کاهش سطح سرمی کروم، BUN و سطح آلبومین کل ادرار در 24 ساعت (امارات متحده عربی) نشان داده شد (شکل 6B-E). برای بررسی اینکه آیا این فعالیت‌ها با میتوکندری مرتبط هستند، ما عملکرد میتوکندریایی را که در متابولیسم سلولی و آپوپتوز دخیل هستند ارزیابی کردیم. نتایج نشان داد که افزایش سطوح ROS میتوکندری و میتوکندری های ناکارآمد انباشته شده به طور قابل توجهی با درمان IL{12}} کاهش یافت (شکل 6F و G). برای بررسی بیشتر اینکه آیا عملکردهای محافظتی IL-22 در کلیه از طریق PFKFB3 انجام می‌شود، آدنوویروس shRNA PFKFB3 را به موش‌ها تزریق کردیم تا PFKFB3 را از بین ببریم. داده‌های ما نشان داد که اثرات مفید IL{18}} بر آسیب کلیوی ناشی از HFD، نکروز، استئاتوز، اختلال عملکرد میتوکندری و تجمع ROS و فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی مرتبط به طور قابل‌توجهی توسط ناک داون PFKFB3 مسدود شد (شکل 6B-G) . افزایش بیان سیگنالینگ AMPK/AKT نیز پس از درمان با IL{22}} مشاهده شد (شکل 6H). همراه با کاهش اختلال عملکرد کلیه، بیان PFKFB3 و آنزیم های مهم در متابولیسم سلولی نیز در کلیه موش های تحت درمان با IL بهبود یافت (شکل 6H و I). علاوه بر این، تجزیه و تحلیل بافت‌شناسی روی اندام‌های اصلی نشان داد که هیچ آسیب مورفولوژیکی پس از تزریق IL{27}} وجود ندارد، که نشان می‌دهد IL-22 می‌تواند یک پادزهر بی‌خطر بدون عوارض جانبی قابل توجه یا واکنش‌های سمی باشد.کلیهصدمهاختلالات (شکل 12S). به طور کلی، داده‌های ما نشان می‌دهد که IL{1}} آسیب کلیه را از طریق فعال‌سازی انتقال سیگنال AMPK/AKT، مهار تجمع ROS و تنظیم عملکرد میتوکندری از طریق PFKFB3 کاهش می‌دهد.

شکل 6 IL{1}} آسیب کلیوی ناشی از دیابت را از طریق سیگنال دهی AMPK/AKT و مهار میتوکندری های ناکارآمد از طریق فعال سازی PFKFB3 کاهش می دهد. (الف) نمودار شماتیک پروتکل های تجربی برای ارزیابی اثرات محافظتی IL{4}} در آسیب کلیوی ناشی از دیابت. Db/m به عنوان گروه کنترل خودرو. (B-D) سطوح سرمی BUN، سطح سرمی کروم، و امارات متحده عربی مورد بررسی قرار گرفت. تصاویر نماینده HE (E)، MitoSOX (F) و JC{6}} (G) از مقاطع کلیه ارائه شد. (H و I) مقایسه فعال‌سازی STAT3/AMPK/AKT/PFKFB3 در عصاره‌های کلیه موش‌های تحت درمان با IL{9}} با وسترن بلات ارزیابی شد. آزمون تی دانشجویی (جفت نشده)؛ n=3; ***p < 0.001،="" **p=""><0.01، *p=""><>

4. بحث

IL{0}} توسط سلول‌های ایمنی مانند سلول‌های NK، نوتروفیل‌ها، سلول‌های لنفوئیدی ذاتی (ILCs) و سلول‌های T ترشح می‌شود، اما مستقیماً بر این سلول‌ها تأثیر نمی‌گذارد. عمدتاً عملکرد سلول‌های اپیتلیال را به دلیل بیان محدود IL-22R1 در سلول‌های اپیتلیال از جمله TECs تنظیم می‌کند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که IL-22 می‌تواند در برابر آسیب اپیتلیال کلیه محافظت کند و بازسازی لوله‌ای را تسریع کند. از طریق مهار NLRP3 التهابی و فعال کردن STAT3 و AKT سیگنالینگ. برای تعیین بیشتر مبنای مولکولی عملکرد IL{10}} درکلیهصدمه، ابتدا بررسی می کنیم که آیا IL{0}} می تواند اختلال عملکرد سلول های کلیه و آپوپتوز بعدی را از طریق تنظیم حالات متابولیک آنها کاهش دهد یا خیر. علاوه بر این، ما دو مدل ازکلیهصدمهبیماری‌ها (AKI و DN) با تجویز IL-22 و مشاهدات را با مشاهدات گروه‌های کنترل مقایسه کنید. ما نشان می‌دهیم که IL{1}} برنامه‌ریزی مجدد متابولیک را برای حفظ یکپارچگی میتوکندری اصلاح می‌کند، تجمع ROS میتوکندری را در TEC‌های آسیب‌دیده کاهش می‌دهد و آسیب پیشرونده کلیه و نکروز را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، یافته‌های ما نشان می‌دهد که IL{2}} می‌تواند مسیرهای سیگنالینگ مرتبط با AMPK/AKT را در TECs و کلیه‌ها، واسطه‌های مهم بهبود زخم اپیتلیال و بقای سلول، فعال کند تا اختلال عملکرد میتوکندری و پروفایل‌های متابولیکی رو به وخامت را بهبود بخشد و یک رمان جدید ایجاد کند. زمینه برای مکانیسم حفاظتی کلیه با واسطه IL-22. به طور کلی، نتایج ما نشان می‌دهد که اثرات محافظتی کلیوی IL{5}} از طریق فرآیندهای برنامه‌ریزی مجدد متابولیک انجام می‌شود.

نقش حیاتی OXPHOS و گلیکولیز در محافظت از کلیه در مطالعات قبلی نشان داده شده است، که در آن متعادل کردن مصرف سوخت توسط S-nitrosylation مهاری پیروات کیناز M2 (PKM2) در برابر محافظت می کند.کلیهصدمه.19 نتایج ما، نشان دهنده ارتقای OXPHOS و گلیکولیز توسط IL-22 از طریق افزایش بیان تنظیم کننده های متابولیک و جذب گلوکز، نشان می دهد که IL{2}} حالات متابولیکی رو به وخامت مرتبط باکلیهصدمه. این مشاهدات با عملکردهای محافظتی کلیوی ایریزین نوترکیب و همچنین مطابق با یافته‌های سلول‌های کبدی است، جایی که هم OXPHOS و هم گلیکولیز برای عملکردهای سلولی مورد نیاز است، اما اگر مهار شوند، سلول‌های توبول اولیه و سلول‌های کبدی ناکارآمد می‌شوند. 36

اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان پایه مولکولی کلیدی که پروفایل های متابولیک و مرگ سلولی را ادغام می کند، پدیدار شده است. در اینجا، نشان می‌دهیم که با تحریک عوامل آسیب، درمان TECs با IL{0}} تجمع ROS میتوکندری و میتوکندری ناکارآمد را در مقایسه با کاهش یکپارچگی و عملکرد میتوکندری در گروه‌های کنترل بهبود بخشید. نکته مهم این است که مسیرهای سیگنالینگ AMPK، حسگرهای انرژی حیاتی، فرآیندهای متابولیک را برای حفظ هموستاز سلولی و جلوگیری از آسیب سلولی یا بافتی تعدیل می کنند. 37-39 در مطالعه فعلی، مشاهدات ما نشان می دهد که IL{3}} یکپارچگی و عملکرد میتوکندری را از طریق فعال سازی حفظ می کند. سیگنال دهی AMPK/AKT برای نشان دادن اینکه IL{4}} از اختلال عملکرد میتوکندری در یک روش مستقیم جلوگیری می کند، که برای حفظ ظرفیت تنفسی TEC حیاتی است. علاوه بر این، ما نشان می‌دهیم که سیگنال‌دهی IL{5}} از طریق STAT3 تأثیر مستقیمی بر حفظ تناسب میتوکندری دارد، زیرا قبلاً بررسی شده بود که فسفوریلاسیون STAT3 القایی برای حفظ یکپارچگی میتوکندری بسیار مهم است.40،41

چندین نوع ادبیات قبلاً نشان داده‌اند که PFKFB3 نقش تعدیل‌کننده مرکزی در متابولیسم سلولی را ایفا می‌کند. در اینجا، ما ابتدا نشان می‌دهیم که IL{4}} فعال‌سازی PFKFB3 را از طریق سیگنال‌دهی AMPK/AKT در TECs ترویج می‌کند، که IL را پیشنهاد می‌کند. {6}} حالات متابولیک را از طریق کنترل PFKFB3 تنظیم می کند. علاوه بر این، مطالعات قبلی بیشتر نشان می‌دهد که PFKFB3 برای کنترل OXPHOS و گلیکولیز اغراق‌آمیز در بسیاری از سلول‌ها یا بافت‌ها مهم است. TEC های درمان شده از طریق فعال سازی PFKFB3. در میان تعدیل‌کننده‌های متعدد پایین‌دستی IL-22 که مورد بررسی قرار گرفته‌اند، داده‌های ما نشان می‌دهد که PFKFB3 پس از درمان IL{15}} در طول آسیب TEC به طور قابل‌توجهی تنظیم مثبت می‌شود و اینکه محور STAT3–AMPK/AKT PFKFB3 برای حفظ حیاتی است. یکپارچگی میتوکندری در طولکلیهصدمه(شکل 7). اگر IL{1}} همچنین سایر تنظیم کننده های متابولیک و فرآیندهای مرتبط با آسیب کلیه را از طریق فعال کردن مسیر سیگنالینگ STAT3-AMPK/AKT-PFKFB3 تنظیم کند، همچنان مورد بررسی قرار می گیرند.

شکل 7 یافته‌های ما نقش مهم IL-22 را در کنترل متابولیسم سلولی کلیه برای درمان آسیب کلیه از طریق فعال کردن محور STAT3-AMPK/AKT-PFKFB3 نشان می‌دهد. این نتایج نشان می‌دهد که فرصت‌های درمانی IL-22 و هدف قرار دادن سیگنال‌های متابولیکی مرتبط می‌تواند مستقیماً برای درمان یا پیشگیری از آسیب‌های کلیوی متعدد مفید باشد.

5. نتیجه گیری ها

در نتیجه، ما پتانسیل درمانی و مکانیسم های زمینه ای IL{0}} را در آسیب کلیه نشان دادیم. IL{1}} متابولیسم سلول های کلیوی را از طریق برنامه ریزی مجدد متابولیک برای حفظ یکپارچگی میتوکندری تنظیم کرد. مهار تنظیم‌کننده‌های آن‌ها (یعنی AMPK، Akt و PFKFB3) می‌تواند منجر به پروفایل‌های متابولیکی غیرطبیعی و از دست دادن تناسب میتوکندری شود، همانطور که در TEC‌ها با درمان خودبه‌خود نشان داده شد، که باعث افزایش میتوکندری ناکارآمد و تجمع ROS میتوکندری شده بود. مهمتر از همه، آسیب کلیوی ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری و تجمع ROS در مدل‌های موش به طور قابل‌توجهی با درمان IL{4}} از طریق فعال‌سازی سیگنالینگ STAT3-AMPK-AKT-PFKFB3 کاهش یافت. بنابراین، مطالعه ما نشان داد که هدف قرار دادن سیگنال‌های متابولیک مرتبط می‌تواند مستقیماً برای بسیاری از بیماری‌های آسیب کلیوی مطلوب باشد و IL{9}} یک عامل درمانی بالقوه برای پیشگیری و درمان این بیماری‌ها است.

محصولات سیستانچ می توانند درمان شوندآسیب کلیه

از: «IL{0}}برنامه‌ریزی مجدد متابولیک کلیه از طریق PFKFB3 برای درمانکلیهصدمه' توسطوی چن و همکاران

---کلین ترجمه پزشکی 2021؛ 11: e324.

منابع

1. Mehta RL، Burdmann EA، Cerdá J، و همکاران. شناخت و مدیریت حادکلیهصدمهدر انجمن بین المللی نفرولوژی 0توسط 25 عکس فوری جهانی: یک مطالعه مقطعی چند ملیتی. لانست. 2016؛ 387: 2017-2025.

2. Lameire NH، Bagga A، Cruz D، و همکاران. حادکلیهصدمه: یک نگرانی جهانی فزاینده لانست. 2013؛ 382: 170-179.

3. Mehta RL، Cerdá J، Burdmann EA، و همکاران. ابتکار نفرولوژی انجمن بین المللی 0by25 برای حادکلیهصدمه(عدم مرگ قابل پیشگیری تا سال 2025): یک مورد حقوق بشر برای نفرولوژی. Lancet. 2015؛ 385: 2616-2643.

4. Levey AS، James MT. حادکلیهصدمه. Ann Intern Med.2017;167:ITC66-ITC80.

5. Jansen MPB، Florquin S، Roelofs JJTH. نقش پلاکت ها در حادکلیهصدمه. نات ریو نفرول. 2018؛ 14: 457-471.

6. Agarwal A, Dong Z, Harris R, et al. مکانیسم های سلولی و مولکولی AKI. جی ام سوک نفرول. 2016؛ 27: 1288-1299.

7. Linkermann A، Chen GC، Dong G، Kunzendorf U، KrautwaldS، Dong Z. مرگ سلولی تنظیم شده در AKI. J Am Soc Nephrol.2014;25:2689-2701.

8. Ferenbach DA، Bonventre JV. مکانیسم های ترمیم ناسازگار پس از AKI منجر به تسریع پیری کلیه و CKD.Nat Rev Nephrol. 2015؛ 11: 264-276.

9. Chawla LS، Eggers PW، Star RA، Kimmel PL. حادکلیهصدمهو بیماری مزمن کلیه به عنوان سندرم های به هم پیوسته. N Engl J Med. 2014؛ 371: 58-66.

10. He L، Wei QQ، Liu J، و همکاران. AKI در CKD: افزایش آسیب، ترمیم سرکوب شده و مکانیسم های زمینه ای. Kidney Int.2017;92:1071-1083.

11. Forbester JL, Lees EA, Goulding D, et al. اینترلوکین{1}} همجوشی فاگولیزوزومی را برای القای محافظت در برابر سالمونلا انتریکا تیفی موریوم در سلول های اپیتلیال انسان ترویج می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2018؛ 115: 10118-10123.

12. گنگ اچ، بو اچ اف، لیو اف، و همکاران. در بافت های ملتهب روده و سلول های اپیتلیال، سیگنال دهی اینترلوکین 22 بیان RNA غیرکد کننده طولانی H19 را افزایش می دهد که باعث بازسازی مخاط می شود. گوارش. 2018؛ 155:144-155.

13. Aden K, Tran F, Ito G, et al. ATG16L1 سیگنال‌های اینترلوکین{3}} را در اپیتلیوم روده از طریق cGAS-STING هماهنگ می‌کند. J ExpMed. 2018؛ 215:2868-2886.

14. Huber SN، Gagliani LA، Zenewicz FJ، و همکاران. IL{1}}BP توسط التهابی تنظیم می شود و تومورزایی را در روده تعدیل می کند. طبیعت. 2012؛ 491: 259-263.

15. Lindemans CA، Calafiore M، Mertelsmann AM، et al.Interleukin-22 بازسازی اپیت لیال با واسطه سلول های بنیادی روده را ترویج می کنند. طبیعت. 2015؛ 528:560-564.

16. Xu MJ، Feng D، Wang H، Guan Y، Yan X، Gao B. IL-22 آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد کلیه را با هدف قرار دادن اپیتلیوم لوله پروگزیمال بهبود می‌بخشد. جی ام سوک نفرول. 2014؛ 25: 967-977.

17. Kulkarni OP، Hartter I، Mulay SR، و همکاران. گیرنده شبه تلفات 4-القای IL-22 بازسازی کلیه را تسریع می کند. جی ام سوک نفرول. 2014؛ 25: 978-989.

18. Kang HM، Ahn SH، Choi P، و همکاران. اکسیداسیون اسیدهای چرب معیوب در سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی نقش کلیدی در ایجاد فیبروز کلیه دارد. نات مد. 2015؛ 21: 37-46.

19. Zhou HL، Zhang R، Anand P، و همکاران. برنامه ریزی مجدد متابولیک توسط سیستم ردوکتاز S-nitroso-CoA از آن محافظت می کندکلیهصدمه. طبیعت. 2019؛ 565:96-100.

20. Dumesic PA، Egan DF، Gut P، و همکاران. یک uORF حفظ‌شده تکاملی PGC1 و متابولیسم اکسیداتیو را در موش‌ها، مگس‌ها و ماهی تن آبی تنظیم می‌کند. سلول متاب. 30؛ 2019: 190-200.

21. Shyh-Chang N، Zhu H، Yvanka de Soysa T، و همکاران. Lin28 با برنامه ریزی مجدد متابولیسم سلولی، ترمیم بافت را افزایش می دهد. سلول. 2013؛ 155:778-792.

22. Chen W, Luan J, Wei G, et al. بیان سلولی کبدی اینترلوکین-22 با استفاده از نانوذرات هیبریدی مبتنی بر نفوذ به عنوان داروهای بالقوه ضد هپاتیت. بیومواد. 2018؛ 187: 66- 80.

23. Chen W، Zhang X، Fan J، و همکاران. اتصال اینترلوکین{1}} به آپولیپوپروتئین AI موش ها را از آسیب کبدی ناشی از استامینوفن بهبود می بخشد. ترانوستیک ها 2017؛ 7: 4135-4148.

24. Zai W, Chen W, Wu Z, et al. انتقال هدفمند ژن اینترلوکین-22 در کبد توسط پلی متفورمین و نانوذرات هیبریدی مبتنی بر نفوذ برای درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی. رابط های ACS Appl Mater. 2019؛ 11: 4842-4857.

25. خاچو ام، هریس آر، اسلک آر اس. میتوکندری به عنوان تنظیم کننده مرکزی سرنوشت سلول های بنیادی عصبی و عملکرد شناختی Nat Rev Neurosci. 2019؛ 20: 34-48.

26. Ip WKE، Hoshi N، Shouval DS، Snapper S، Medzhitov R. اثر ضد التهابی IL{2}} با واسطه برنامه ریزی مجدد متابولیک ماکروفاژها. علوم پایه. 2017؛ 356:513-519.

27. Saito Y, Chapple RH, Lin A, Kitano A, Nakada D. AMPK از سلول های شروع کننده لوسمی در لوسمی های میلوئیدی از استرس متابولیک در مغز استخوان محافظت می کند. سلول بنیادی سلولی. 2015؛ 17: 585- 596.

28. Mihaylova MM، Shaw RJ. مسیر سیگنالینگ AMPK رشد سلولی، اتوفاژی و متابولیسم را هماهنگ می کند. Nat Cell Biol. 2011؛ ​​13: 1016-1023.

29. Li FL، Liu JP، Bao RX، و همکاران. استیلاسیون PFKFB3 را در سیتوپلاسم انباشته می کند تا گلیکولیز را تقویت کند و از سلول ها در برابر آپوپتوز ناشی از سیس پلاتین محافظت کند. Nat Commun. 2018؛ 9:508.

30. د باک کی، جورجیادو ام، اسکورز اس، و همکاران. نقش گلیکولیز ناشی از PFKFB3- در جوانه زدن عروق. سلول. 2013؛ 154: 651-663.

31. دوداکوف JA، هانش AM، ون دن برینک MR. اینترلوکین{1}}: ایمونوبیولوژی و آسیب شناسی. Annu Rev Immunol. 2015؛ 33: 747- 785.

32. وانگ اس، لی وای، فن جی، و همکاران. اینترلوکین{1}} آسیب کلیوی و فیبروز را در نفروپاتی دیابتی از طریق مهار فعال شدن التهاب NLRP3 بهبود بخشید. سلول مرگ دیس. 2017؛ 8: e2937.

33. Shen YL، Chen W، Han L، و همکاران. آنتی بادی VEGF-B و پروتئین فیوژن اینترلوکین{2}} نفروپاتی دیابتی را از طریق مهار تجمع لیپید و پاسخ های التهابی بهبود می بخشد. Acta Pharm Sin B. 2020. https://doi.org/10.1016/j. apsb.2020.07.002.

34. Ouyang W, O'Garra A. IL-10 خانواده سیتوکین های IL-10 و IL-22: از علوم پایه تا ترجمه بالینی. مصونیت. 2019؛ 50: 871- 891.

35. Xiang X، Feng D، Hwang S، و همکاران. اینترلوکین{1}} نارسایی حاد کبدی مزمن را با برنامه ریزی مجدد مسیرهای بازسازی مختل در موش بهبود می بخشد. جی هپاتول. 2020؛ 72: 736-745.

36. Chen W, Zai W, Fan J, et al. اینترلوکین{1}} یک برنامه‌ریزی مجدد متابولیک تطبیقی ​​را برای حفظ تناسب اندام میتوکندری و درمان آسیب کبدی انجام می‌دهد. ترانوستیک ها 2020؛ 10: 5879-5894.

37. پنگ اچ، وانگ کیو، لو تی، و همکاران. تداخل عضله-کلیه با واسطه میوکین، برنامه ریزی مجدد متابولیک و فیبروز را در کلیه های آسیب دیده سرکوب می کند. Nat Commun. 2017؛ 8:1493.

38. Saberi B، Ybanez MD، Johnson HS، Gaarde WA، Han D، Kaplowitz N. پروتئین کیناز c (PKC) در سمیت کبدی استامینوفن از طریق مسیرهای سیگنالینگ وابسته به c-jun-n-n-terminal kinase (jnk) شرکت می کند. کبد شناسی. 2014؛ 59: 1543-1554.

39. Mo R، Lai R، Lu J، و همکاران. اتوفاژی پیشرفته به اثرات محافظتی IL{1}} در برابر آسیب کبدی ناشی از استامینوفن کمک می کند. ترانوستیک ها 2018؛ 8: 4170-4180.

40. Wegrzyn J, Potla R, Chwae YJ, et al. عملکرد Stat3 میتوکندری در تنفس سلولی علوم پایه. 2009؛ 323: 793-797.

41. Chen W, Hu Y, Ju D. ژن درمانی برای اختلالات عصبی: پیشرفت ها، بینش ها و چشم اندازها. Acta Pharm Sin B. 2020؛ 10:1347-1359.

42. Cao Y، Zhang X، Wang L، و همکاران. گلیکولیز اندوتلیال با واسطه PFKFB3- باعث افزایش فشار خون ریوی می شود. Proc Natl Acad Sci USA. 2019؛ 116: 13394-13403.

43. Doménech E, Maestre C, Esteban-Martínez L, et al. AMPK و PFKFB3 گلیکولیز و بقا را در پاسخ به میتوفاژی در طول توقف میتوزی واسطه می‌کنند. Nat Cell Biol. 2015؛ 17: 1304- 1316.