پیشرفت تحقیقات تستوسترون و هیپرلیپیدمی، عدم تعادل متابولیسم انرژی و چاقی

【خلاصه】تستوسترونیک مقررات نظارتی ضروری است. عدم تعادل آن می تواند منجر به متابولیسم طبیعی چربی خون، عدم تعادل متابولیسم انرژی و چاقی شود.

هر دوکمبود تستوسترون مردانهوهیپرآندروژنمی زنانهبا درجات مختلفی از دیس لیپیدمی و متابولیسم انرژی همراه هستند. این مقاله عمدتاً اثرات تستوسترون نرم بر چربی خون را مورد بحث قرار می دهد.اختلالات متابولیسم انرژی، و چاقی.

【کلید واژه ها】تستوسترون; هیپرلیپیدمی; عدم تعادل متابولیسم انرژی؛ چاقی

هیپرلیپیدمیعدم تعادل متابولیسم انرژی و چاقی از بیماری‌های مزمن رایج در جامعه امروزی هستند و این سه اغلب یکی پس از دیگری ظاهر می‌شوند و ارتباط نزدیکی با فشار خون، بیماری عروق کرونر قلب، سکته مغزی و سایر اختلالات متابولیک دارند [1]. عوامل مختلفی مانند رژیم غذایی و ژنتیک می‌توانند بر بروز و پیشرفت آن تأثیر بگذارند و تستوسترون نیز با بیماری آن مرتبط است. تعدادی از مطالعات اپیدمیولوژیک نشان داده است کهتستوسترونسطوح به طور قابل توجهی با چاقی همبستگی منفی دارند و همبستگی بین این دو مستقل از تأثیر سندرم متابولیک است [2]. یک مطالعه گذشته نگر روی 2906 مرد آرژانتینی ({2}} ساله) مبتلا به سرطان پروستات نشان داد کهسطح تستوسترون تامارتباط معکوس با شاخص توده بدن، دور کمر، گلوکز خون ناشتا و تری گلیسیرید (TG) داشتند و با کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL-C) همبستگی مثبت داشتند [3]. تستوسترون یک هورمون استروئیدی است که در غدد غدد جنسی و آدرنال سنتز می شود و یک آگونیست گیرنده آندروژن است. گیرنده آندروژن یک گیرنده هسته ای است و پس از اتصال به لیگاند آن، گیرنده آندروژن آزاد می شود، همودایمر می شود، فسفریله می شود و به هسته منتقل می شود، جایی که به DNA هدف متصل می شود، در نتیجه یک سری فعال کننده ها یا سرکوبگرهای رونویسی را جذب می کند و بر روی آن تأثیر می گذارد. بیان ژن هدف [4]. تستوسترون ترکیب بدن، اریتروپوئز و پوکی استخوان را تنظیم می کند و در تنظیم متابولیسم اسیدهای چرب، تنظیم قند خون و هموستاز انرژی نقش دارد.کمبود تستوسترونمی تواند به صورت کاهش توده عضلانی و قدرت ظاهر شود،متابولیسم غیر طبیعی گلوکز و چربی خونافزایش توده چربی احشایی، پوکی استخوان، بی حالی، کمبود انرژی و تغییرات خلقی [5].

این بررسی بر روی اثراتتستوسترونو سیگنال دهی آندروژن روشن استهیپرلیپیدمی, اختلالات متابولیسم انرژی، و چاقی.

برای اطلاع از تنظیم تستوسترون سیستانش اینجا را کلیک کنید

1 تستوسترون و هیپرلیپیدمی

1.1 شواهد اپیدمیولوژیک

هیپرلیپیدمیبه سطوح بالای سرمی TG، کلسترول تام (TC) و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و سطوح پایین HDL-C اشاره دارد. در ایالات متحده، شیوع HDL-C پایین در مردان بالغ سه برابر بیشتر از زنان است. سطوح TC مردان و زنان جوان و میانسال مشابه بود [6]. با این حال، برای بزرگسالان 60 سال و بالاتر، شیوع TC بالا در زنان 2.5 برابر بیشتر از مردان بود. چندین مطالعه مقطعی با هدف قرار دادن جمعیت های مختلف در داخل و خارج از کشور نشان داده است که سطح تستوسترون تام مردانه با TC، TG و LDL-C همبستگی منفی و با HDL-C همبستگی مثبت دارد [7،8]. سطوح سرمی TC و LDL-C پس از درمان جایگزینی تستوسترون در بیماران مرد هیپوگنادال به طور قابل توجهی کاهش یافت [9]. در همان زمان، لیپوپروتئین a [Lp(a)]، که به طور مستقل با بیماری عروق کرونر قلب مرتبط است، پس از درمان جایگزینی تستوسترون نیز به طور قابل توجهی کاهش یافت [10]. این یافته ها نشان می دهد که سطوح پایین تستوسترون در مردان با متابولیسم غیر طبیعی چربی مرتبط است.

1.2 مکانیسم مولکولی

1.2.1 تأثیر تستوسترون بر متابولیسم کلسترول:

مکانیسم های مولکولی زیربنایی اثرات تستوسترون بر متابولیسم کلسترول ناشناخته است. مطالعات نشان داده‌اند که تنظیم متابولیسم کلسترول توسط تستوسترون ممکن است با تغییرات گیرنده روبنده B1 (SR-B1) و لیپاز کبدی مرتبط باشد. فسفولیپیدهای روی سطح HDL-C جذب انتخابی HDL-C توسط SR-B1 را افزایش می دهند و در نتیجه انتقال معکوس کلسترول را برای ایفای یک اثر ضد آترواسکلروتیک ارتقا می دهند [11]. علاوه بر این، مطالعه ای با هدف هدف قرار دادن کمبود تستوسترون و تغییرات در متابولیسم کلسترول خوک

یک مطالعه متغیر نشان داد که کمبود تستوسترون باعث کاهش بیان mRNA گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم (LDLR) در کبد خوک ها می شود. LDLR یک تنظیم کننده مهم سطح سرمی LDL-C در انسان و حیوانات است و کاهش سطح بیان LDLR منجر به افزایش سطح LDL-C سرم می شود. در همان زمان، در کبد خوک های دارای کمبود تستوسترون نیز مشاهده شد

سطح بیان PCSK9 افزایش یافت. PCSK9 می تواند متابولیسم کلسترول را با افزایش تخریب LDLR کبدی تنظیم کند و در نتیجه غلظت LDL-C سرم را افزایش دهد [12].

1.2.2 تأثیر تستوسترون بر متابولیسم TG:

TG در کبد به عنوان لیپوپروتئین با چگالی بسیار کم (VLDL) بسته بندی شده و وارد سیستم گردش خون می شود. تولید بیش از حد VLDL غنی از TG (VLDL-TG) می تواند منجر به هایپرTGemia شود. ژن‌های زیادی در مونتاژ و ترشح VLDL-TG نقش دارند، مانند پروتئین انتقال میکروزومی TG (MTP) و آپولیپوپروتئین AV (ApoA-V). سطح [13]. مطالعات نشان داده اند که تستوسترون می تواند بیان MTP را در کبد موش ها و موش ها تنظیم کند و کمبود تستوسترون می تواند منجر به کاهش بیان MTP شود [14]. مطالعات اخیر نشان داده است که بیان ApoA-V در افراد چاق کاهش می یابد. علاوه بر این، درمان سلول های HepG2 با انسولین باعث کاهش بیان ApoA-V شد [15]. کمبود تستوسترون با چاقی و مقاومت به انسولین مرتبط است. بنابراین، کمبود تستوسترون ممکن است با تغییر بیان ژن‌های دخیل در تجمع و ترشح لیپوپروتئین، سطح TG سرم را تحت تأثیر قرار دهد.

2 تأثیر تستوسترون بر متابولیسم انرژی

2.1 شواهد اپیدمیولوژیک

تستوسترون می تواند با تنظیم متابولیسم قند، پروتئین و چربی بر هموستاز متابولیسم انرژی تأثیر بگذارد و در نتیجه بر بروز و پیشرفت بیماری های متابولیک مختلف مانند دیابت، چاقی و سندرم متابولیک تأثیر بگذارد. در یک متاآنالیز 28 مطالعه مقطعی و آینده نگر، دینگ و همکاران. [16] آن قند را یافت

سطح کل تستوسترون در مردان مبتلا به دیابت به طور مداوم کمتر از افراد غیر دیابتی بود و سطح تستوسترون بالاتر با خطر کمتر ابتلا به دیابت مرتبط بود.

علاوه بر این، همان متاآنالیز اثرات متابولیکی درمان جایگزینی تستوسترون نشان داد که درمان با تستوسترون با کاهش قابل توجهی در گلوکز خون ناشتا، هموگلوبین گلیکوزیله، توده چربی و TG در مردان مرتبط است [17]. Corona و همکاران [18] دریافتند که درمان جایگزینی تستوسترون می تواند چاقی مرکزی و اختلالات متابولیسم گلوکز را در بیماران مبتلا به سندرم متابولیک و دیابت نوع 2 بهبود بخشد.

2.2 مکانیسم مولکولی

2.2.1 اثر تستوسترون بر متابولیسم گلوکز:

انسولین یک تنظیم کننده مهم برای حفظ تعادل متابولیسم گلوکز است و کمبود تستوسترون با مقاومت به انسولین مرتبط است.

اتفاق می افتد در مورد. تستوسترون اساساً با اتصال به گیرنده‌های آندروژن عمل می‌کند، و مطالعه‌ای روی موش‌های نر کمبود گیرنده‌های آندروژن سلول بتا پانکراس نشان داد که سیگنال‌دهی آندروژن با تقویت پپتید شبه گلوکاگون-1 اینکرتین برای افزایش ترشح انسولین تحریک‌شده با گلوکز در سلول‌ها کار می‌کند. [19]. مقاومت به انسولین ناشی از کمبود تستوسترون منجر به کاهش جذب گلوکز عضلانی و کاهش سنتز گلیکوژن کبدی می شود که به نوبه خود منجر به اختلال در متابولیسم گلوکز می شود.

2.2.2 تأثیر تستوسترون بر متابولیسم پروتئین:

اسیدهای آمینه تولید شده توسط پروتئولیز عمدتاً برای سنتز به پروتئین های جدید استفاده می شود و تقریباً هر 160 روز یک بار جایگزین پروتئین کل بدن می شود [20]. حدود 20 درصد از اسیدهای آمینه در طی اکسیداسیون از بین می روند که از دست دادن غیرقابل برگشت پروتئین است و یکی از مشخصه های کاتابولیسم است. تستوسترون می تواند سرعت اکسیداسیون پروتئین را کاهش دهد و استفاده مجدد از اسیدهای آمینه را تقویت کند، در نتیجه باعث افزایش پروتئین عضلانی و در نتیجه افزایش توده عضلانی می شود [21]. مطالعات نشان داده اند که ارتباط خاصی بین سطح تستوسترون سرم مردانه و توده عضلانی وجود دارد [22]. کمبود تستوسترون می تواند منجر به کاهش توده عضلانی در مردان میانسال و مسن شود [23].

توده بدون چربی بدن مهمترین عامل تعیین کننده مصرف انرژی در حالت استراحت است. مقدار توده عضلانی با توده بدون چربی بدن مرتبط است. کاهش توده عضلانی ناشی از کمبود تستوسترون با کاهش مصرف انرژی در حالت استراحت مرتبط است [24].

2.2.3 تأثیر تستوسترون بر متابولیسم چربی:

لپتین یک تنظیم کننده مهم است که بر متابولیسم چربی تأثیر می گذارد و تستوسترون می تواند با اتصال به گیرنده های آندروژن بر تنظیم متابولیسم چربی توسط لپتین تأثیر بگذارد. گیرنده آندروژن به شدت در هسته های مختلف هیپوتالاموس بیان می شود که همچنین گیرنده طولانی لپتین را بیان می کند. در موش‌های نر کمبود گیرنده آندروژن، لپتین نمی‌تواند محلی‌سازی هسته‌ای فعال‌کننده رونویسی 3 (STAT3) را در نورون‌های هسته کمانی تقویت کند و در نتیجه باعث افزایش مصرف غذا می‌شود که در حضور چاقی سرکوب نمی‌شود [25]. مطالعه‌ای روی موش‌های نر کمبود گیرنده‌های آندروژن سیستمیک نشان داد که در غیاب افزایش دریافت انرژی، چنین موش‌هایی دچار چاقی شدند که با کاهش فعالیت ورزشی و مصرف انرژی کمتر همراه بود. در همان زمان، این موش‌ها تولید گرمای بافت چربی قهوه‌ای را کاهش دادند که در نتیجه مصرف انرژی کاهش یافت [26].

3 تستوسترون و چاقی

3.1 رابطه دو طرفه بین تستوسترون و چاقی

تأثیر کمبود تستوسترون بر چاقی احشایی، مقاومت به انسولین و ایجاد سندرم متابولیک در مردان به خوبی ثابت شده است. شواهد رو به رشد حاکی از ارتباط معکوس بین تستوسترون و چاقی است، اما رابطه علت و معلولی بین این دو مورد بحث است. افزایش مقدار بافت چربی احشایی در بیماران مبتلا به کمبود تستوسترون، از جمله هیپوگنادیسم در مردان مسن، کمبود ارثی تستوسترون در سندرم کلاین فلتر، و کمبود آندروژن در طول درمان سرطان پروستات مشاهده شده است که نشان می دهد کمبود تستوسترون تابعی از چاقی است. دلایل [27، 28]. با این حال، شواهد حاصل از متاآنالیزها نشان می دهد که کاهش وزن ناشی از رژیم غذایی، ورزش یا جراحی چاقی می تواند به طور قابل توجهی سطح تستوسترون را در مردان افزایش دهد، که نشان می دهد در این رابطه، تستوسترون پایین ممکن است به سادگی نتیجه چاقی باشد [29]. در حال حاضر رایج ترین دیدگاه این است که رابطه بین تستوسترون پایین و چاقی دو طرفه است.

3.2 تأثیر چاقی بر سطح تستوسترون سرم

سلول های چربی به شدت آروماتاز ​​را بیان می کنند که تبدیل تستوسترون به استرادیول را افزایش می دهد.کاهش تستوسترون در گردشسطوح در عین حال، استروژن می تواند بر روی محور هیپوتالاموس-هیپوفیز عمل کند، در نتیجه آزادسازی هورمون آزاد کننده گنادوتروپین (GnRH) و متعاقب آن هورمون لوتئین کننده (LH) را مهار می کند و در نهایت منجر به کاهش ترشح تستوسترون می شود [30]. بنابراین، چاقی مستقیماً بر سطح تستوسترون تأثیر می گذارد. علاوه بر مهار محور هیپوتالاموس-هیپوفیز توسط استروژن، عوامل التهابی ترشح شده توسط سلول های چربی مانند فاکتور نکروز تومور و اینترلوکین{4}} نیز دارای اثرات بازدارنده مشابهی هستند که می تواند ترشح GnRH را در هیپوتالاموس مهار کند. در مقابل، لپتین، یک هورمون مشتق شده از چربی که وزن بدن و دریافت غذا را تنظیم می کند، نورون های GnRH در هیپوتالاموس را نیز تحریک می کند تا ترشح LH را القاء کند که به نوبه خود ترشح تستوسترون را تنظیم می کند. با این حال، در بیماران چاق، افزایش وزن می تواند منجر به افزایش قابل توجهی در سطح لپتین شود که به نوبه خود باعث ایجاد مقاومت به لپتین در هیپوتالاموس می شود و در نتیجه تحریک بازخورد تولید تستوسترون کاهش می یابد [31].

3.3 اثر تستوسترون بر بافت چربی

3.3.1 تنظیم تستوسترون بر جذب چربی: لیپوپروتئین لیپاز (LPL) آنزیم مهمی است که در جذب لیپید نقش دارد و فعالیت غیر طبیعی آن با پاتوژنز چاقی مرتبط است. LPL روی سطح خارج سلولی سلول‌های چربی قرار دارد و لیپوپروتئین‌های غنی از TG در گردش را به اسیدهای چرب هیدرولیز می‌کند، که در سلول‌های چربی جذب می‌شوند و سپس برای ذخیره به TG استری می‌شوند [32]. فعالیت LPL بافت چربی شکم با سطح تستوسترون موجود در پلاسما در مردان چاق رابطه منفی معنیداری داشت. دوزهای درمانی تستوسترون می تواند به طور قابل توجهی فعالیت LPL را در بافت چربی شکم در مردان میانسال در عرض 6 هفته کاهش دهد [33]. یک مطالعه درمانی طولانی مدت نشان داد که 9 ماه درمان جایگزینی تستوسترون در مردان هیپوگنادال باعث کاهش فعالیت LPL و جذب TG در بافت چربی زیر جلدی شکم شد [34].

3.3.2 تنظیم تستوسترون در تجزیه چربی:

مطالعات متعدد in vitro و in vivo نشان داده اند که تستوسترون می تواند کاتابولیسم چربی را تنظیم کند. مطالعات نشان داده اند که تجزیه چربی پایه در همسترهای نر پس از اخته شدن کاهش می یابد [35]. مطالعات بر روی سلول های چربی جدا شده از موش های صحرایی نر طبیعی نشان داده است که تستوسترون لیپولیز تحریک شده با نوراپی نفرین را افزایش می دهد، مکانیسمی که ممکن است با افزایش تعداد گیرنده های آدرنرژیک مرتبط باشد [36]. در موش‌های دارای کمبود گیرنده آندروژن، مشخص شد که کاهش توانایی لیپولیز ناشی از آندروژن، علت اصلی افزایش چربی احشایی و چاقی تاخیری است [37].

3.3.3 تنظیم تستوسترون در چربی زایی:

آدیپوژنز به فرآیندی اطلاق می شود که سلول های پیش ساز مزانشیمی به سلول های چربی بالغ تمایز می یابند. تستوسترون را مهار می کند

با کنترل تمایز و تشکیل سلول‌های چربی جدید، فرآیند چربی‌زایی را تحت تأثیر قرار دهید. در سلول های بنیادی موش پرتوان کشت شده، سینگ و همکاران. [38] نشان داد که تستوسترون رشد سلول های دودمان میوسیت را تحریک می کند اما سلول های چربی را تحریک نمی کند و کمبود تستوسترون باعث رشد سلول های چربی می شود. این تأثیر بر تمایز با کاهش بیان گاما گیرنده فعال شده توسط تکثیرکننده پراکسی زوم (PPAR)، یک مولکول سیگنال دهی شناخته شده برای تنظیم دیمورفیسم چربی و متابولیسم لیپید همراه بود [39]. علاوه بر این، آندروژن‌ها همچنین رونویسی چندین microRNA غیرکدکننده درگیر در تنظیم ژن پس از رونویسی را تنظیم می‌کنند و در نتیجه بر چربی‌زایی تأثیر می‌گذارند. در چندین مورد

در مطالعات، تنظیم افزایشی miR{2}} ناشی از آندروژن قابل مشاهده است، و تنظیم افزایشی miR{4}} می‌تواند با تنظیم مسیر ERK-MAPK4، تبدیل سلول‌های بنیادی مزانشیمی به سلول‌های چربی را افزایش دهد. 40].

4 خلاصه و چشم انداز

هیپرلیپیدمی، عدم تعادل متابولیسم انرژی و چاقی از موارد ابتلا به بیماری های متابولیک در جامعه امروزی هستند و این بیماری ها اغلب با بیماری های قلبی عروقی و اختلالات غدد درون ریز جدی تری همراه هستند. در حال حاضر، دلایل متابولیسم غیر طبیعی چربی و انرژی به طور کامل شناخته نشده است، اما شواهد بیشتر و بیشتر نشان می دهد که تستوسترون می تواند متابولیسم چربی خون، هموستاز انرژی و بروز و پیشرفت چاقی را تنظیم کند. درمان جایگزینی تستوسترون تا حدودی توزیع چربی بدن را تنظیم می کند و از چاقی و بیماری های قلبی عروقی جلوگیری می کند. با این حال، هنوز در مورد درمان جایگزینی تستوسترون اختلاف نظر وجود دارد. بنابراین، درک مکانیسم تنظیم تستوسترون روی لیپیدها و انرژی برای تمرین بالینی درمان جایگزینی تستوسترون مفیدتر است.

اگر سؤالی دارید، لطفاً با گروه پشتیبانی ما در این آدرس تماس بگیرید: wallence.suen@wecistanche.com