پیشرفت تحقیقات در مورد محصولات طبیعی از طب سنتی چینی در درمان بیماری آلزایمر

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

جیان جون گائو، یوشینوری ایناگاکی، ژوان لی، نوریهیرو کوکودو، وی تانگ

خلاصه

بیماری آلزایمر(AD) یک وضعیت شدید در جوامع پیر است. اگرچه تحقیقات در مورد این بیماری به سرعت در حال پیشرفت است، اما تاکنون داروهای بسیار موثری برای AD در دسترس است(بیماری آلزایمر)بیماران. داروهایی که در حال حاضر به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرند مانند دونپزیل و گالانتامین به طور موقت علائم بیماران مبتلا به AD خفیف تا متوسط ​​را بهبود می بخشند.(بیماری آلزایمر). آنها به سختی قادر به پیشگیری، توقف، یا معکوس کردن پیشرفت این بیماری هستند. در تاریخ طولانی توسعه طب سنتی چینی، گیاهان زیادی برای درمان بیماری های زوال عقل در کلینیک های چین کشف و به کار گرفته شده اند. در دهه‌های اخیر، عوامل متعددی از این گیاهان و اثربخشی آن‌ها بر ضد AD جدا شده است(بیماری آلزایمر)مورد آزمایش قرار گرفتند. مقداریفلاونوئیدها، آلکالوئیدها، فنیل پروپانوئیدها، ساپونین های تری ترپنوئید وپلی ساکاریدهانشان داده شد که دارای اثربخشی بالقوه علیه AD (بیماری آلزایمر)از طریق هدف قرار دادن تغییرات پاتولوژیک متعدد این بیماری. در این مقاله، پیشرفت تحقیقات در مورد اثربخشی و مکانیسم های اساسی این عوامل را بررسی کردیم.

کلیدواژه: فلاونوئیدها، آلکالوئیدها، فنیل پروپانوئیدها، ساپونین های تری ترپنوئید، پلی ساکاریدها

هربا سیستانچ

1. مقدمه

بیماری آلزایمر(AD) با زوال تدریجی در هوش از جمله حافظه و عملکردهای شناختی مشخص می شود. این شایع‌ترین نوع زوال عقل در میان افراد مسن است که 50-75 درصد از کل موارد زوال عقل را تشکیل می‌دهد (1). تعداد AD(بیماری آلزایمر)تعداد بیماران در سال 2010 حدود 36 میلیون نفر تخمین زده شد و تا سال 2050 در جهان سه برابر خواهد شد (2). در چین، این رقم در حال حاضر 9 میلیون نفر تخمین زده می شود و میزان شیوع AD است(بیماری آلزایمر)در جمعیت بالای 60 سال 2.43 درصد است (3،4). در طول چهل سال آینده تعداد افراد مبتلا به AD به نسبت افزایش می یابد(بیماری آلزایمر)در چین بسیار شیب دارتر خواهد بود زیرا شاهد پیر شدن جامعه ای است که در آن جمعیت بالای 60 سال تقریباً 31 درصد (حدود 400 میلیون محاسبه شده بر اساس جمعیت فعلی) از کل جمعیت را تا سال 2018 تشکیل می دهد. 2050 (5). این داده‌های اپیدمیولوژیک چشم‌اندازی کمتر از خوش‌بینانه را در پیشگیری و درمان این بیماری در جهان، به‌ویژه در کشورهایی مانند چین با جامعه‌ای که به سرعت در حال پیری هستند، ترسیم کرده است.

داروهای تایید شده در حال حاضر برای درمان AD(بیماری آلزایمر)به عنوان مثال، دونپزیل، ریواستیگمین، گالانتامین، و ممانتین، هدفشان مهار استیل کولین استراز برای افزایش سطوح انتقال دهنده عصبی استیل کولین یا مخالفت با گیرنده های گلوتامات نوع N-متیل-D-اسپارتیک (NMDA) برای جلوگیری از تحریک نابجای عصبی است. 7). با این حال، این داروها اثرات متوسط ​​و گذرا در بهبود تظاهرات بیماری از خود نشان می دهند و به سختی می توانند از بیماری پیشگیری، متوقف یا معکوس کنند (2). دوره معمول AD(بیماری آلزایمر)حدود یک دهه طول می کشد، از خفیف ترین مرحله که علائمی مانند مشکلات حافظه ظاهر می شود تا شدیدترین مرحله که بیماران باید برای فعالیت های اساسی زندگی روزمره به دیگران وابسته باشند و در نهایت در حالت کاملاً درمانده می میرند. مدت طولانی بعد از میلاد(بیماری آلزایمر)و کمبود درمان‌های مؤثر یا درمانی، بار عاطفی و مالی زیادی را بر بیماران، خانواده‌های آنها و جامعه وارد می‌کند.

اکتشاف مواد فعال طبیعی از گیاهان دارویی برای درمان AD(بیماری آلزایمر)توجه قابل توجهی را در سراسر جهان به خود جلب کرده است. تاکنون داروهایی از جمله گالانتامین و هوپرزین A که از گیاهان سنتی چینی نشأت می‌گیرند، برای درمان بیماری AD خفیف تا متوسط ​​در کلینیک‌ها ساخته و استفاده شده‌اند.(بیماری آلزایمر)(8،9). علاوه بر آن، عوامل طبیعی مختلف جدا شده از داروهای سنتی چینی گزارش شده است که ضد AD دارند(بیماری آلزایمر)اثربخشی از طریق مکانیسم های مختلف و نیاز به بررسی بیشتر است. در این مقاله، ما نگاهی گذشته‌نگر به پیشرفت تحقیقات در مورد محصولات طبیعی جدا شده از طب سنتی چینی در درمان بیماری AD ارائه می‌کنیم.(بیماری آلزایمر)و مکانیسم های زیربنایی آنها

سیستانچ دارای اثرات ضدبیماری آلزایمر

2. اتیولوژی AD(بیماری آلزایمر)

آگهی(بیماری آلزایمر)با پیری طبیعی مرتبط است اما تفاوت های ذاتی را نشان می دهد (2). مکانیسم های زمینه ای شروع این بیماری تا کنون به طور کامل روشن نشده است. پس از مرگ AD(بیماری آلزایمر)بیماران آتروفی بافت مغزی، به ویژه از دست دادن نورون ها در هیپوکامپ و قاعده مغز جلویی را نشان دادند (2). بارزترین خصوصیات تغییرات پاتولوژیک در مغز AD(بیماری آلزایمر)بیماران رسوبات خارج سلولی پروتئین آمیلوئید (A) و حضور درون سلولی رگه های نوروفیبریلاری (NFTs) هستند. تجزیه و تحلیل ژن ها در AD خانوادگی(بیماری آلزایمر)بیماران، که احتمالاً کمتر از 1 درصد از AD را تشکیل می دهند(بیماری آلزایمر)موارد، پیشرفت های تحقیقاتی مهمی را در خصوص مکانیسم های شروع این بیماری به همراه داشته است (10). مطالعات نشان داد که رسوبات A با تغییرات ژنی پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) و/یا فرآیند تبدیل غیرطبیعی در ارتباط است (2). APP توسط ژن APP واقع در کروموزوم 21 کدگذاری می شود و با برش با -سکرتاز به A تبدیل می شود. از بین رفتن ژن کد کننده -secretase، یعنی آنزیم برش دهنده -site APP 1 (BACE1) منجر به کاهش تولید A می شود (11). تجمع و تجمع A ممکن است ناشی از افزایش تولید A، کاهش تجزیه توسط آنزیم های تجزیه کننده A، یا کاهش پاکسازی در سراسر سد خونی مغزی باشد. فعالیت های نوروتوکسیک A از طریق مکانیسم های آپوپتوز سلولی و/یا التهاب در بافت مغز اعمال می شود. این یافته های تحقیقاتی اهداف امیدوارکننده ای را برای طراحی دارو پیشنهاد می کند. با این حال، از زمان شروع AD خانوادگی(بیماری آلزایمر)شایع نیست، سایر فرضیه های پاتوژنز، از جمله هیپرفسفوریلاسیون پروتئین تاو، ایسکمی مغزی، سمیت گلوتامات، استرس اکسیداتیو، آسیب میتوکندری، و عدم تعادل هموستاز کلسیم نیز توجه را به خود جلب کرده و به اهداف قابل قبولی تبدیل شده اند (12-16).

3. مواد فعال طبیعی در برابر AD(بیماری آلزایمر)

در چند دهه گذشته، تحقیقات زیادی برای ارزیابی ضد AD انجام شده است(بیماری آلزایمر)اثرات عوامل طبیعی جدا شده از داروهای سنتی چینی از منظرهایی مانند از بین بردن رادیکال های آزاد، مهار پراکسیداسیون لیپیدی، سرکوب آپوپتوز عصبی، افزایش عملکرد نورون های کولینرژیک و/یا بهبود ناهنجاری های رفتاری در مدل های حیوانی تجربی. برخی از فلاونوئیدها، آلکالوئیدها، فنیل پروپانوئیدها، ساپونین های تری ترپنوئید و پلی ساکاریدها کارایی بالقوه ای در برابر AD دارند.(بیماری آلزایمر).

3.1. فلاونوئیدها

فلاونوئیدها مجموعه ای از ترکیبات هستند که به طور گسترده در گیاهان عالی و سرخس پخش می شوند و به دلیل اعمال مختلف بیولوژیکی خود توجه زیادی را به خود جلب کرده اند (17). ساختار شیمیایی مشخصه این ترکیبات دو حلقه بنزن با گروه های هیدروکسیل است که توسط یک زنجیره سه کربنی به هم متصل شده اند. متداول‌ترین اثر بیولوژیکی فلاونوئیدها، فعالیت آنتی‌اکسیدانی آن‌ها است که می‌توان از خواص کاهش فنل هیدروکسیل‌ها در ساختارهای شیمیایی فهمید. گفته شد، ترکیبات این نوع اثرات دارویی و کارایی بالینی مختلفی را نشان می‌دهند که ممکن است صرفاً به فعالیت‌های ضد اکسیداتیو آنها مربوط نباشد، مانند اثرات روی سیستم عروقی، پاسخ التهابی و اثرات مشابه استروژن (17). این اعمال فلاونوئیدها پایه اساسی ضد AD آنها را تشکیل می دهد(بیماری آلزایمر)اثرات تا کنون، فلاونوئیدهایی از جمله فلاونوئیدهای جینکو، ایزوفلاون سویا، پورارین، کل فلاونوئیدهای ساقه و برگ بایکال جمجمه، آپیژنین، رودوپسین، هیپروسید و نقدینگی گزارش شده است که اثرات قوی بر ضد AD دارند.(بیماری آلزایمر)(میز 1).

فلاونوئیدها ماده مؤثر اصلی در گیاه سیستانچ هستند

3.1.1. فلاونوئیدهای جینکو:فلاونوئیدهای جینکو اجزای اصلی عصاره جینکو بیلوبا (EGB) هستند. فلاونوئیدهای جینکو عمدتاً از فلاونول هایی مانند کوئرستین، کامفرول، و ایزورهمنتین و بیفلاونوئیدهایی مانند جینکژتین، ایزوژینکژتین و آمنتوفل آوون تشکیل شده اند (18،19). این فلاونوئیدهای جینکو دارای اثرات مهار رادیکال های آزاد هستند و می توانند پراکسیداسیون لیپیدی را مهار کنند. مطالعات نشان داد که DNA میتوکندریایی از مغز موش‌های پیر آسیب اکسیداتیو نشان می‌دهد که به طور قابل‌توجهی بیشتر از موش‌های جوان است (20). علاوه بر این، گلوتاتیون میتوکندری بیشتر اکسید شده و تشکیل پراکسید در میتوکندری در موش‌های مسن بیشتر از موش‌های جوان بود (20). درمان با EGB می تواند تا حدی از شاخص های آسیب اکسیداتیو در مغز حیوانات پیر جلوگیری کند (20). مطالعات دیگر نشان داد که فلاونوئیدهای جینکو از طریق فعالیت آنتی اکسیدانی در موش های آسیب دیده به مغز ناشی از ایسکمی-پرفیوژن مجدد، اثرات محافظت کننده عصبی از خود نشان می دهند (21). یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و چند مرکزی نشان داد که EGB ایمن بوده و قادر به تثبیت و بهبود عملکرد شناختی و عملکرد اجتماعی AD است.(بیماری آلزایمر)بیماران به مدت 6 ماه تا 1 سال (22). در حال حاضر، EGB در کلینیک ها به عنوان یک داروی پزشکی برای درمان AD استفاده می شود(بیماری آلزایمر)در چین، فرانسه و آلمان.

3.1.2. ایزوفلاون های سویا: ایزوفلاون های سویا شامل دایدزین، دایدزین، جنیستئین، جنیستئین، گلیسیرین و گلیسیتین (23،24) در سال های اخیر به دلیل اثرات شبه استروژن و نقش آنها در تأثیر بر متابولیسم هورمون های جنسی، توجه زیادی را به خود جلب کرده اند. استروژن ضد AD عمل می کند(بیماری آلزایمر)اثرات از طریق مکانیسم های متعددی مانند کاهش تولید A (25)، تضاد با سمیت های A (26)، ترویج رشد سیناپسی و بیان فاکتور رشد عصبی (NGF) و گیرنده آن (27)، و غیره. اگرچه استروژن پتانسیل های مختلف فوق را نشان می دهد. اقدامات، کاربرد آن در کلینیک ها برای درمان AD(بیماری آلزایمر)ناخوشایند است زیرا باعث ایجاد عوارض جانبی برای سلول های غیر عصبی مانند افزایش بروز سرطان سینه و آندومتر می شود (28-30). مطالعات نشان داد که فیتواستروژن‌هایی مانند جنیستئین، یکی از اجزای اصلی ایزوفلاون‌های سویا، اثرات دارویی را به شیوه‌ای خاص بافتی اعمال می‌کنند (31). آنها به طور انتخابی بر روی بافت های غیر تولید مثلی تا حد خاصی عمل می کنند و بنابراین خطر عوارض جانبی را کاهش می دهند.

مطالعات حیوانی نشان داد که ایزوفلاون های سویا قادر به بهبود توانایی های یادگیری و حافظه از طریق تأثیر بر سیستم کولینرژیک مغز و کاهش از دست دادن نورون های مرتبط با افزایش سن، به ویژه در موش های صحرایی ماده هستند (32-34). یک مطالعه بالینی نشان داد که زنان یائسه ای که تحت درمان جایگزینی استروژن قرار گرفتند، به طور قابل توجهی در معرض خطر ابتلا به AD بودند.(بیماری آلزایمر)نسبت به زنانی که این کار را نکردند (35). یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، متقاطع و کنترل شده با دارونما نشان داد که ایزوفلاون های سویا بی خطر بوده و اثرات مثبتی بر عملکرد شناختی، به ویژه حافظه کلامی، در زنان یائسه دارند (36). مکانیسم های اساسی اثرات مطلوب ایزوفلاون های سویا بر عملکرد شناختی به پتانسیل آنها برای تقلید از اعمال و عملکرد استروژن ها در مغز مربوط می شود (37) و سنتز استیل کولین و عوامل نوروتروفیک مانند فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز را تقویت می کند. BDNF) و فاکتور رشد عصبی (NGF) در هیپوکامپ و قشر پیشانی (38،39). این مطالعات شواهدی را برای سودمندی بالقوه ایزوفلاون های سویا در درمان AD ارائه کردند(بیماری آلزایمر)بیماران.

3.1.3. پورارین:Puerarin یک گلیکوزید ایزوفلاون است که از گونه های خانواده Leguminosae مانند Radix Pueraria استخراج می شود و در حال حاضر برای درمان بیماری عروق مغزی ایسکمیک و سایر اختلالات عروقی در چین استفاده می شود (40). مطالعات نشان داد که پورارین اثرات قوی در بهبود اختلالات یادگیری و حافظه ناشی از اسکوپولامین یا دی گالاکتوز در مدل موش دارد (41). یان و همکاران گزارش داد که پورارین از نورون ها در برابر آپوپتوز در قشر و هیپوکامپ AD محافظت می کند(بیماری آلزایمر)موش‌های صحرایی که توسط A 25-35 از طریق کاهش بیان A 1-40 و Bax در بافت‌های مغز ایجاد می‌شوند، بنابراین یادگیری فضایی و اختلال حافظه حیوانات بیمار را کاهش می‌دهند (42). ضد AD(بیماری آلزایمر)اثرات پورارین همچنین به توانایی های آن در کاهش سطح لیپید پراکسیداز و افزایش سطح سوپراکسید دیسموتاز در بافت های مغز، افزایش جریان خون مغزی و بهبود میکروسیرکولاسیون مغز مربوط می شود (43،44).

3.1.4. کل فلاونوئیدهای ساقه و برگ Baical Skullcap:بایکال جمجمه یک طب سنتی چینی است که اغلب مورد استفاده قرار می گیرد. مطالعات بر روی ترکیبات فعال آن نشان داد که کل فلاونوئیدهای استخراج شده از ساقه و برگ، به طور عمده شامل اسکوتلارین، بایکالین و کریزین، یک سری اثرات دارویی مانند ضد التهاب، جلوگیری از آسیب میوکارد ناشی از ایسکمی خونرسانی مجدد و بهبود را نشان می دهد. ایسکمی مغزی (45،46). با توجه به اثرات آن بر AD(بیماری آلزایمر)، زو و همکاران دریافتند که کل فلاونوئیدهای ساقه و برگ جمجمه بایکال قادر به محافظت از نورون های هیپوکامپ در برابر آسیب ناشی از تزریق A 25-35 به هیپوکامپ در موش صحرایی هستند (47). مکانیسم های زمینه ای مربوط به اقدامات آن در کاهش تجمع پراکسید لیپیدی و تکثیر سلول های گلیال ناشی از A 25-35 بود (47). مطالعه دیگری که توسط Ye et al. نشان داد که کل فلاونوئیدها حافظه و آسیب های یادگیری را کاهش می دهند و از نورون های هیپوکامپ در برابر تغییرات مورفولوژیکی در AD محافظت می کنند.(بیماری آلزایمر)موش های صحرایی القا شده توسط یک تزریق 25-35 (48). این مطالعات اثرات بالقوه کل فلاونوئیدهای ساقه و برگ جمجمه بایکال را در برابر بیماری آلزایمر پیشنهاد کردند.(بیماری آلزایمر).

3.1.5. لیکیریتین:Liquiritin عصاره ای از ریشه گیاه Glycyrrhizauralensis Fisch است. (49). یانگ و همکاران اثرات محافظتی لیکویریتین بر نورون های هیپوکامپ موش صحرایی کشت شده اولیه را بررسی کرد (50). آنها دریافتند که قبل از درمان با لیکویرتین به مدت 6 ساعت، سطوح افزایش یافته Ca2 داخل سلولی به علاوه غلظت و آپوپتوز نورون ناشی از A 25-35 را کاهش داد. لیکویرتین همچنین قادر به افزایش اثرات فاکتورهای رشد عصبی در گسترش نورآکسونال است (50). شایان ذکر است که لیکویرتین همچنین می تواند به طور خاص فعالیت استیل کولین استراز را مهار کند و تمایز سلول های بنیادی عصبی را به نورون های کولینرژیک تقویت کند (50،51). اثرات محافظت کننده عصبی و نوروتروفیک، لیکویرتین را به یک عامل امیدوارکننده در برابر AD تبدیل می کند(بیماری آلزایمر).

3.1.6. آپیژنین:آپیژنین یک فلاون است که معمولاً از Apium graveolens به دست می آید (52). این یک عامل کلات کننده قوی است که می تواند یون های فلزی شرکت کننده در واکنش های رادیکال را کاهش دهد و در نتیجه ایجاد رادیکال های آزاد را کاهش دهد (53). علاوه بر این، آپیژنین می تواند به عنوان یک آنتی اکسیدان برای از بین بردن رادیکال های آزاد مانند اکسیژن، اکسید نیتریک (NO) و آنیون سوپراکسید عمل کند. از سوی دیگر، آپیژنین دارای اثرات مشابه استروژن است که شبیه به اعمال استرادیول است (54). با توجه به این اقدامات بیولوژیکی، آپیژنین برای محافظت از سلول های نوروبلاستوما انسانی SH-SY5Y در برابر آپوپتوز ناشی از استرس اکسیداتیو در شرایط آزمایشگاهی گزارش شده است (55). در داخل بدن، آپیژنین برای بهبود حافظه و اختلالات یادگیری موش های مسن ناشی از D-گالاکتوز (56) یافت شد.

3.1.7. سایر فلاونوئیدها:Hyperoside یک فلاونول جدا شده از گونه Hypericum (57) است. در مدل آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد موش، هیپروزید قادر به مهار کاهش فعالیت لاکتات دهیدروژناز در بافت‌های مغز و بهبود حافظه و اختلالات یادگیری در موش‌های مدل نشان داده شد (58). رودوپسین نیز فلاونولی است که از ریشه رودیولا روزیا (59) به دست می آید. رودوپسین به عنوان یک آنتی اکسیدان عمل می کند که رادیکال های آزاد را از بین می برد، محتوای پراکسید لیپید را کاهش می دهد و از انحطاط میتوکندری در سلول های مغز و سلول های هرمی هیپوکامپ جلوگیری می کند (44). گزارش شده است که تجویز رودوپسین قادر به بهبود حافظه و توانایی های یادگیری در دوران پیری یا بیماری AD است.(بیماری آلزایمر)موش (60).

3.2. آلکالوئیدها

آلکالوئیدها گروهی از ترکیبات حلقوی طبیعی با چندین فعالیت زیستی هستند که حاوی اتم های نیتروژن حالت اکسیداسیون منفی هستند. ترکیبات این دسته دارای ضد AD هستند(بیماری آلزایمر)این اثر عمدتاً از طریق افزایش فعالیت سیستم کولینرژیک، سرکوب التهاب و/یا تحریک سیستم عصبی مرکزی است. گالانتامین، یک آلکالوئید جدا شده از گیاهان در گونه های لیکوریس، به طور گسترده ای به عنوان یک داروی موثر برای درمان AD پذیرفته شده است.(بیماری آلزایمر)در سراسر جهان. سایر آلکالوئیدها از جمله هوپرزین A، سوفوکارپیدین، کلوز آمید، آرکولین و سکورینین به صورت موضعی به عنوان یک ضد AD استفاده می شوند.(بیماری آلزایمر)عامل در کلینیک ها یا هنوز در مرحله مطالعات (جدول 2).

سیستانچ حاوی غنی استآلکالوئیدها

3.2.1. هوپرزین A:Huperzine A یک مهار کننده کولین استراز برگشت پذیر و انتخابی است که از گیاه چینی Huperzia serrate جدا شده است (61). همچنین یک آنتاگونیست گیرنده NMDA است که ممکن است آسیب ناشی از گلوتامات را در مغز کاهش دهد (62). بسیار محلول در چربی است و بنابراین به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند و پس از مصرف خوراکی در مغز توزیع می شود. مطالعات حیوانی نشان داد که می تواند عملکرد حافظه موش ها را تقویت کند (63). آزمایش‌های بالینی در چین نشان داده‌اند که در مقایسه با گالانتامین و دونپزیل مؤثر است و حتی ممکن است از نظر عوارض جانبی ایمن‌تر باشد (62). این مورد تایید شده است و به طور گسترده ای برای درمان دیسمنزی افراد مسن، فراموشی یا AD استفاده می شود(بیماری آلزایمر)بیماران در چین از سال 1994. در سال های اخیر، هوپرزین A توجه فزاینده ای را در ایالات متحده و کشورهای اروپایی به دلیل ضد بیماری بالقوه خود به خود جلب کرده است.(بیماری آلزایمر)اثر بخشی یک کارآزمایی فاز دوم چند مرکزی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، که 177 شرکت‌کننده را با بیماری AD خفیف تا متوسط ​​ثبت‌نام کرد.(بیماری آلزایمر)، در نوامبر 2007 در ایالات متحده تکمیل شد (64). نتایج این کارآزمایی نشان داد که شناخت و فعالیت‌های زندگی روزانه در بیمارانی که 400 گرم هوپرزین A دو بار در روز به مدت 16 هفته دریافت کرده‌اند، اندکی بهبود یافته است. با این حال، هیچ تغییر قابل توجهی در تغییر کلی بیماری یا رتبه بندی های روانپزشکی طبق AD مشاهده نشد(بیماری آلزایمر)مقیاس سنجش شناختی (ADAS-Cog). در حال حاضر، هوپرزین A به عنوان یک مکمل غذایی برای حمایت از حافظه در ایالات متحده استفاده می شود. گفتنی است، یک بررسی پایگاه داده کاکرین در سال 2009 گزارش شد، شامل چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده در چین شامل 474 بیمار که روزانه 300-500 میکروگرم هوپرزین A به مدت 8-24 هفته دریافت می‌کردند، که هوپرزین A به خوبی قابل تحمل است. دارویی که می تواند به طور قابل توجهی عملکرد و فعالیت های شناختی را در مقیاس زندگی روزانه در بیماران مبتلا به AD بهبود بخشد(بیماری آلزایمر)(62). با توجه به این اختلاف، توضیحات بیشتر در مورد اثربخشی هوپرزین A در برابر AD(بیماری آلزایمر)هنوز مورد نیاز هستند.

3.2.2. سوفوکارپیدین:سوفوکارپیدین از ریشه Sophora flavescens جدا می شود (65). مطالعات نشان داد که سوفوکارپیدین سطح بیان اینترلوکین{1}} را در قشر مغز و هیپوکامپ کاهش می‌دهد و آسیب میتوکندری سلول‌های عصبی هیپوکامپ را در یک AD کاهش می‌دهد.(بیماری آلزایمر)مدل موش که با تزریق اسید ایبوتنیک به هیپوکامپ ایجاد شد (66). بنابراین، ضد AD(بیماری آلزایمر)اثرات سوفوکارپیدین ممکن است به اقدامات آن در کاهش التهاب از طریق سرکوب انتشار سیتوکین های التهابی در مغز، در نتیجه بهبود وضعیت سلول های عصبی آسیب دیده و کاهش آپوپتوز نورون نسبت داده شود.

3.2.3. کلوزنامید:Clausenamide از برگهای Clausena lansium (lour) Skeels در خانواده Rutaceae جدا شده است [67]. مطالعات حیوانی نشان داد که L-clause amid قادر به بهبود اختلالات تمایز فضایی موش های صحرایی ناشی از A از طریق افزایش فعالیت های کولین استیل ترانسفراز قشر مغز است (68). علاوه بر این، L-clause باعث آزادسازی اسید گلوتامیک از سیناپتوزوم‌های مخچه، افزایش دامنه تقویت طولانی‌مدت (LTP) در ناحیه CA1 هیپوکامپ و افزایش ضخامت قشر مغز و در نتیجه بهبود توانایی یادگیری و حافظه موش‌ها شد. 68). نشان داده شد که اثر نوتروپیک L-clause amid قوی تر از پیراستام است (44).

3.2.4. سایر آلکالوئیدها:ترکیب MA9701 بر اساس ساختار آرکولین که یک آلکالوئید جدا شده از بذر Areca catechu است، سنتز می شود. این اختلال یادگیری و حافظه موش را که با تجویز اتانول یا اسکوپولامین القا شده بود، بهبود بخشید (69). این اثرات MA9701 مربوط به فعالیت های آن در آزاردهنده گیرنده استیل کولین M در قشر و هیپوکامپ است. سکورینین یک آلکالوئید جدا شده از برگ های Securinega suffruticosa (70) است. نشان داده شد که سکورینین قادر به برانگیختن سیستم عصبی مرکزی و متضاد گیرنده اسید آمینوبوتیریک (GABA) است. تجویز سکورینین به طور قابل توجهی کاهش تکرارپذیری حافظه موش ناشی از 40 درصد الکل را بهبود بخشید (71).

3.3. فنیل پروپانوئیدها

فنیل پروپانوئیدها خانواده متنوعی از ترکیبات آلی هستند که توسط گیاهان از اسید آمینه فنیل آلانین سنتز می شوند. ویژگی‌های ساختار شیمیایی این ترکیبات این است که از یک یا چند واحد ساختاری C6-C3 تشکیل شده‌اند. ترکیبات این دسته که آنتی AD دارند(بیماری آلزایمر)پتانسیل ها عبارتند از سالویانولیک اسید B (SAB)، کورکومین، شیساندرا، شیسانهنول و استیول (جدول 3).

3.3.1. SAB:SAB جدا شده از ریشه Salvia miltiorrhiza یک ترکیب معرف در این دسته است (72). ضد AD آن است(بیماری آلزایمر)اثرات و مکانیسم ها به طور گسترده توسط ژانگ و همکارانش بررسی شده است (73). آنها مجموعه ای از نتایج را نشان دادند که نشان می دهد SAB یک عامل امیدوارکننده در درمان بیماری های عصبی است. اول، SAB یک آنتی اکسیدان طبیعی قوی است که می تواند آنیون سوپراکسید و رادیکال های هیدروکسیل را از بین ببرد و پراکسیداسیون لیپیدی را مهار کند. مطالعات نشان داد که به طور قابل توجهی سطوح مالون دی آلدئید (MDA)، محصول پراکسیداسیون لیپیدی، را در بافت مغز موش هایی که با FeSO{1}}سیستئین یا ویتامین C-NADPH درمان شده بودند، کاهش داد (74). دوم، SAB از آسیب میتوکندری نورون ها محافظت می کند و آپوپتوز عصبی ناشی از عمل ایسکمی خونرسانی مجدد مغزی را سرکوب می کند. محققین نشان دادند که آپوپتوز سلولی در ناحیه ایسکمیک پس از انسداد شریان مغزی به مدت 1 ساعت ایسکمی و پس از 24 ساعت خونرسانی مجدد رخ می دهد (73،75). مطالعات بیشتر نشان داد که این ایسکمی-پرفیوژن مجدد مغزی به ساختار غشای میتوکندری آسیب رسانده و پتانسیل غشایی را کاهش می دهد، بنابراین باعث آزاد شدن سیتوکروم c و افزایش بیان کاسپاز می شود (73،75). پیش درمانی موش‌ها با 10 میلی‌گرم/کیلوگرم SAB به طور مؤثری از تغییرات میتوکندری جلوگیری کرد و آپوپتوز سلول‌های مغز را مسدود کرد (73). سوم، SAB تجمع A 1-40 را سرکوب می‌کند، از آسیب دیدن میتوکندری رده سلولی عصبی PC12 توسط A 1-40 جلوگیری می‌کند و در نتیجه آپوپتوز عصبی را کاهش می‌دهد. در زیر میکروسکوپ مشاهده شد که A 1-40 در غلظت 100 میلی گرم در لیتر شروع به جمع شدن و تشکیل فیبرها در دمای 25 درجه به مدت 30 ساعت کرد (73). SAB در غلظت 10 نانومول در لیتر تقریباً به طور کامل تشکیل فیبریل A را سرکوب کرد 1-40 (73). مطالعات بیشتر نشان داد که SAB در محدوده غلظت 0.{27}} × 10-6 مولار آپوپتوز سلول های PC12 ناشی از A 1-40 را مهار می کند (73). علاوه بر این، A {33}} مونتاژ شده پس از درمان 48 ساعته برای سلول‌های PC12 سمی بود، که می‌توان آن را به طور قابل توجهی با 1 میکرومول در لیتر SAB کاهش داد (73). چهارم، SAB قادر به سرکوب افزایش کلسیم درون سلولی و گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) ناشی از A 1-40 است. مطالعات نشان داد که غلظت درون سلولی کلسیم از 188 به 326 میلی مول در لیتر در سلول های عصبی PC12PS2N1411 پس از درمان 24 ساعته با A 1-40 افزایش یافت (73). سطوح کلسیم داخل سلولی به ترتیب با 6-10 × 0.1 و 1 × 10 × 6 میلی مول در لیتر SAB به 249 و 233 میلی مول در لیتر کاهش یافت. A 1-40 باعث افزایش سطح ROS در میتوکندری نیز با همان غلظت SAB به طور قابل توجهی کاهش یافت (73). این مطالعات ارزش بالقوه SAB را در درمان AD پیشنهاد کردند(بیماری آلزایمر). با این حال، آزمایشات بالینی برای بررسی ایمنی و ضد AD هنوز مورد نیاز است(بیماری آلزایمر)اثر.

3.3.2. کورکومین:کورکومین جدا شده از ریشه Curcuma longa L. یکی دیگر از ترکیبات نماینده در این دسته است (76). مطالعات در سال های اخیر نشان داده است که دارای یک سری فعالیت های زیستی مانند ضد AD است(بیماری آلزایمر)اثرات ضد تومور، ضد التهاب، ضد اکسیداتیو و ضد HIV. مکانیسم های اساسی ضد AD(بیماری آلزایمر)اثرات کورکومین شامل جنبه های زیر آشکار شد. اول، کورکومین تشکیل پلاک های آمیلوئید را سرکوب می کند. مشخص شد که کورکومین نه تنها قادر است با تجمع A که منجر به تشکیل فیبریل‌های A می‌شود، تداخل ایجاد کند، بلکه فیبرهای A از پیش ساخته شده را نیز بی‌ثبات می‌کند (77). علاوه بر این، گزارش شده است که کورکومین افزایش تنظیم سطح mRNA APP و -secretase ناشی از یون‌های مس یا منگنز را به روشی وابسته به زمان و دوز سرکوب می‌کند (78). دوم، کورکومین التهاب ناشی از A را مهار می کند. گیری و همکاران نشان داد که کورکومین در محدوده غلظت 12.{7}} میکرومولار بیان سایتوکاین‌های TNF و IL-1 و کموکاین‌های MIP{9}}، MCP{10}} و IL را کاهش می‌دهد. }} در مونوسیت ها با سرکوب برهمکنش پاسخ رشد اولیه-1 (Egr-1) با A 1-40 یا فیبریلار A 1-42 (79). سوم، کورکومین دارای اثرات آنتی اکسیدانی قوی است. کیم و همکاران نشان داد که کورکومین سلول‌های عصبی PC12 و سلول‌های اندوتلیال ورید ناف انسان را به دلیل خاصیت آنتی‌اکسیدانی قوی از آسیب دیدن توسط A42 محافظت می‌کند (80). مطالعه دیگری نشان داد که پیش تیمار سلول های PC12 با ug/mL 10 کورکومین باعث کاهش سطح آنزیم آنتی اکسیدانی و آسیب DNA ناشی از A 25-35 شد (81). چهارم، کورکومین فعالیت استیل کولین استراز را مهار می کند. در یک مطالعه آزمایشگاهی، کورکومین فعالیت استیل کولین استراز را با مقدار IC50 67.69 میکرومولار مهار کرد (82). با توجه به فعالیت های فوق کورکومین، تا کنون حداقل 6 کارآزمایی بالینی برای ارزیابی کارایی کورکومین به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروها در درمان AD انجام شده است.(بیماری آلزایمر)یا بیماری های اختلال شناختی (83). از میان این مطالعات، دو مورد تکمیل شد، یکی به دلایل مختلف متوقف شد و سه مورد در حال انجام است. نتایج فاش شده تفاوت معنی داری را در عملکرد شناختی بین گروه دارونما و کورکومین نشان نمی دهد. نتایج کارآزمایی‌های بالینی که در حال حاضر انجام می‌شوند، انتظار می‌رود و برای گواهی بیشتر بر اثربخشی کورکومین در درمان AD مورد نیاز است.(بیماری آلزایمر).

3.3.3. شیساندرون و شیسانهنول:Schisandrone لیگنانی است که از میوه Schisandra Chinensis جدا شده است (84). مطالعات نشان داد که Schisandra قادر به از بین بردن رادیکال های آزاد آنیون سوپراکسید و سایر ROS از جمله H2O2 و ∙OH تولید شده توسط سیستم گزانتین-گزانتین اکسیداز و کاهش تولید MDA در فرآیند پراکسیداسیون لیپیدی است (44). علاوه بر این، Schisandra به طور قابل توجهی استرس اکسیداتیو و پاسخ التهابی ناشی از A را سرکوب کرد. علاوه بر این، شیساندرا افزایش کلسیم داخل سلولی ناشی از A را سرکوب کرد، در نتیجه تعادل هموستاز کلسیم درون سلولی را حفظ کرد و نورون‌ها را از آپوپتوز محافظت کرد (85). Schisanhenol یکی دیگر از مواد فعال جدا شده از میوه S. Chinensis است. مشخص شد که اثراتی در محافظت از سیناپس‌های مغز موش و میتوکندری از توهین ROS دارد (44). مطالعات حیوانی بیشتری برای بررسی ضد AD مورد نیاز است(بیماری آلزایمر)اثرات Schisandra و schisanhenol.

3.3.4. اوستول:Osthole یک کومارین جدا شده از گیاهان در خانواده چتریان مانند Cnidium Monnier (86) است. مطالعات نشان داد که به طور قابل توجهی تشخیص فضایی موش و اختلالات حافظه را بهبود می بخشد (87). تصور می شود که این اثر استیول به خواص آن در سرکوب پراکسیداسیون لیپیدی و فعالیت استیل کولین استراز در بافت مغز موش ها مربوط می شود. همچنین گزارش شده است که استول باعث بهبود اختلالات حافظه در موش‌های تسریع‌شده با AlCl{2}} می‌شود، که به اقدامات آن در افزایش فعالیت‌های گلوتاتیون پراکسیداز (GSH-Px) و سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و در نتیجه کاهش ROS- نسبت داده می‌شود. آسیب نورون ناشی از (88). مطالعات قبلی روی استول عمدتاً بر روی اثرات آن در کاهش فشار خون، ضد آریتمی، تقویت سیستم ایمنی و ضد عفونت متمرکز بود. کاربرد بالقوه آن در درمان بیماری های مرتبط با دیسمنزی مانند AD(بیماری آلزایمر)نیاز به بررسی بیشتر در آینده دارد.

3.4. ساپونین های تری ترپنوئیدی

ساپونین تری ترپنوئید از تری ترپن ساپوژنین و ساکاریدها تشکیل شده است. تری ترپن ها شامل گروه بزرگی از ترکیبات هستند که عمدتاً در یک پیکربندی چهار یا پنج حلقه ای از 30 کربن با چندین اکسیژن متصل هستند. ترکیبات این دسته از جمله ساپونین های Panax notoginseng (PNS)، جین سنوزید و ژیپنوزیدها مشخص شد که ضد AD بالقوه را نشان می دهند.(بیماری آلزایمر)فعالیت ها (جدول 4).

3.4.1. PNS:این ساپونین های متعلق به نوع دامماران، اجزای اصلی موثر Panax notoginseng هستند (89). PNS فعالیت های بیولوژیکی گسترده ای از جمله ضد التهاب، ضد فیبروز، از بین بردن رادیکال های آزاد، ضد پیری و غیره را نشان می دهد. Guo et al. گزارش داد که PNS توانایی یادگیری و حافظه را در زوال عقل موش ناشی از تزریق اسید ایبوتنیک به هسته بازالیس Meynert (NBM) افزایش می دهد (90). مشخص شد که PNS آسیب نورون توسط A 25-35 را کاهش می‌دهد و در نتیجه آپوپتوز نورون را کاهش می‌دهد (44). علاوه بر این، PNS از سلول‌های عصبی NG108-15 از آپوپتوز ناشی از A از طریق تثبیت غشای سلول‌های عصبی محافظت می‌کند (44). علاوه بر این، PNS همچنین باعث رشد سلول های عصبی، افزایش طول آکسون ها و افزایش انعطاف پذیری سیناپسی شد (44). علاوه بر این اثرات، PNS از کاهش کولین استیل ترانسفراز جلوگیری کرد و در نتیجه عملکرد نورون های کولینرژیک را در AD افزایش داد.(بیماری آلزایمر)موش های مدل که با تزریق داخل صفاقی D-گالاکتوز همراه با تزریق نوروتوکسین تحریکی ایبوتنیک اسید به NBM دو طرفه ایجاد شدند (91). این فعالیت های PNS ممکن است مبنای دارویی مسئول اقدامات آن علیه AD باشد(بیماری آلزایمر).

3.4.2. جین سنوزیدها:جین سنوزیدها، جدا شده از Panax ginseng CA Mey.، ساپونین هایی با خواص بیولوژیکی گسترده هستند (92). وانگ و همکاران گزارش داد که جین سنوزید Rg1 باعث بهبود اختلالات یادگیری و حافظه در AD شد(بیماری آلزایمر)موش های مدل القا شده توسط A (93). مکانیسم های زیربنایی ضد AD(بیماری آلزایمر)اثرات جین سنوزید شامل افزایش سطح استیل کولین در شکاف سیناپسی، افزایش تعداد گیرنده‌های کولینرژیک و ترویج سنتز اسیدهای نوکلئیک و پروتئین‌ها است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که جین سنوزید Rg1 آسیب ROS را بر روی سلول‌های عصبی کاهش می‌دهد و آپوپتوز سلول‌های عصبی موش را سرکوب می‌کند (94). مطالعات حیوانی نشان داد که جین سنوزید Rg1 باعث رشد اعصاب جمجمه ای و افزایش تعداد سیناپس ها و تراکم گیرنده های موسکارینی در موش می شود (94). در حال حاضر، رادیکس جینسنگ، به عنوان طب سنتی چینی، به طور گسترده ای برای درمان بیماری های زوال عقل از جمله AD استفاده می شود.(بیماری آلزایمر)در چین. مطالعات فوق شواهد علمی برای استفاده از رادیکس جینسنگ به عنوان یک ضد AD ارائه می دهد(بیماری آلزایمر)پزشکی.

3.4.3. ژیپنوزیدها:جیپنوزیدها مجموعه ای از ساپونین های جدا شده از Gynostemma pentaphyllum هستند (95). آنها خواص آنتی اکسیدانی قوی را نشان می دهند که به عنوان مهار رادیکال های آزاد و افزایش سطح SOD در بافت های مغز ظاهر می شود. علاوه بر این، ژیپنوزیدها قادر به تثبیت غشای نورون ها هستند. مطالعات in vivo نشان داد که gypenosides انحطاط توانایی های یادگیری و حافظه ناشی از A را معکوس می کند، که ممکن است به اثرات آنها در سرکوب بیان غیر طبیعی سیکلین ها و اصلاح عدم تعادل هموستاز کلسیم در نورون های هیپوکامپ نسبت داده شود (96). این شواهد از استفاده از Herba Gynostemmatis Pentaphylli در درمان AD حمایت می کند(بیماری آلزایمر)بیماران در کلینیک ها

3.5. پلی ساکاریدها

در حال حاضر، مطالعات در مورد ضد AD(بیماری آلزایمر)اثرات پلی ساکاریدها عمدتاً بر فعالیت آنها در تنظیم ایمنی، آنتی اکسیداسیون و افزایش عمر متمرکز است. به عنوان مثال، پلی ساکاریدهای اسپیرولینا قادر به بهبود علائم پیری موش های ناشی از D-گالاکتوز هستند (97). پلی ساکاریدهای سیستانش دسرتیکولا تحمل هیپوکسی و عملکرد ضد اکسیداسیون موش های پیر را افزایش دادند (98). پلی ساکاریدهای گانودرما لوسیدوم از طریق افزایش فعالیت‌های SOD در هیپوکامپ موش‌ها و سرکوب فعال‌سازی آستروسیت‌های ناشی از A 25-35 از طریق مکانیسم‌های تنظیم ایمنی، سطح MDA را کاهش دادند (99). Rehmannia glutinosa oligosaccharides (NGOs) وابسته به دوز توانایی یادگیری و حافظه را در موش های مبتلا به ایسکمی-پرفیوژن مجدد مغزی از طریق کاهش سطح اسید گلوتامیک در هیپوکامپ و افزایش سطح فسفریله خارج سلولی و کیناز (aclineetylK) تنظیم شده با سیگنال افزایش داد. (100). علاوه بر این، سازمان‌های غیردولتی از نورون‌های هیپوکامپ در برابر آسیب‌دیدگی توسط اسید گلوتامیک محافظت می‌کردند، که به اثرات آن‌ها در سرکوب دریافت بیش از حد گلوکز توسط سلول‌های عصبی مربوط می‌شود (100).

4. نتیجه گیری و چشم اندازها

در تاریخ طولانی توسعه طب سنتی چینی، گیاهان زیادی برای درمان بیماری های زوال عقل در چین کشف و به کار گرفته شده اند. در دهه‌های اخیر، با پیشرفت تکنیک‌های کروماتوگرافی و طیف‌سنجی، عوامل متعددی از این گیاهان و اثرات آن‌ها در برابر آلزایمر جدا شده است.(بیماری آلزایمر)هم در شرایط in vitro و هم in vivo آزمایش شده اند. تلاش‌ها، از یک سو، اصل پزشکی مبتنی بر شواهد را برای استفاده بالینی از این داروها برای درمان بیماری AD نشان داد.(بیماری آلزایمر)و از سوی دیگر، بسیاری از ترکیبات مونومر را به عنوان داروهای امیدوارکننده یا ترکیبات سرب برای طراحی دارو در درمان AD کشف کرد.

داروهایی که در حال حاضر برای درمان AD استفاده می شود(بیماری آلزایمر)عمدتاً داروهای کنترل کننده علائم هستند. اگرچه آنها علائمی مانند اختلالات حافظه را بهبود می بخشند و نقش کلیدی در درمان AD دارند(بیماری آلزایمر)در حال حاضر، این داروها قادر به معکوس کردن پیشرفت AD نیستند. با توجه به پیچیدگی های بیماریزای AD، احتمالا بعید است که داروهای تک هدف به اثرات درمانی رضایت بخشی دست یابند. برخی از عوامل در دسته‌های فلاونوئیدها و فنیل پروپانوئیدها خواص بیولوژیکی متعددی را نشان می‌دهند که هدف آنها ریشه‌کن کردن علل ریشه‌ای شروع AD است و ممکن است جهت آینده توسعه داروی جدید را نشان دهد.

برخی از مسائل نیز در تحقیق و توسعه عوامل طبیعی به عنوان ضد AD وجود دارد(بیماری آلزایمر)داروها. تکرار یا مقایسه نتایج آزمایش‌ها گاهی دشوار است، زیرا برای یک گیاه از نظر روش‌های جداسازی یا خالص‌سازی و محتویات ترکیبات مؤثر در مطالعات مختلف متفاوت است. علاوه بر این، به دلیل عدم وجود داروهای کنترل مثبت در برخی موارد، تعیین اثربخشی دشوار است. تحقیق در مورد محصولات طبیعی در پیشگیری و درمان بیماری AD(بیماری آلزایمر)دیر شروع شده و در حال حاضر بیشتر در مرحله مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی باقی مانده است. در درازمدت، باید برای غربالگری و انتخاب داروهای خام بهینه، ایجاد استانداردهای نظارتی و عادی سازی اصول ارزیابی اثربخشی دارو تلاش کرد تا راه های جدیدی برای AD باز شود.(بیماری آلزایمر)تحقیق و توسعه دارو

ضدبیماری آلزایمر(م) دارو: گیاه سیستانچ

منابع

1. گزارش جهانی آلزایمر 2009. بین المللی بیماری آلزایمر. http://www.alz.co.uk/research/files/ WorldAlzheimerReport.pdf

2. هوانگ Y، Mucke L. مکانیسم های آلزایمر و استراتژی های درمانی. سلول. 2012; 148:{3}}.

3. اخبار. بیماری آلزایمر چینی (ADC). HTTP:// www.adc.org.cn/html/news/qqzx_1268.shtml (دسترسی در 21 سپتامبر 2012).

4. Chen CF، He CL، Chen HX، Sun YF، Pan X. خلاصه ای از مطالعات زوال عقل در چین. مجله دانشگاه نینگبو (نسخه علوم تربیتی). 2012; 34: 45- 50.

5. اخبار. http://news.xinhuanet.com/life/2010-08/20/ c_12465497.htm (دسترسی در 21 سپتامبر 2012).

6. کامینگز جی ال. بیماری آلزایمر. N Engl J Med. 2004; 351:{3}}.

7. Sun XT، Jin L، Ling PX. مروری بر داروهای بیماری آلزایمر. Drug Discov Ther. 2012; 6: 285-290.

8. وانگ آر، یان اچ، تانگ ایکس سی. پیشرفت در مطالعات هوپرزین A، یک مهارکننده طبیعی کولین استراز از داروهای گیاهی چینی. Acta Pharmacol Sin. 2006; 27: 1-26.

9. Takata K، Kitamura Y، Saeki M، و همکاران. پاکسازی آمیلوئید بتا ناشی از گالانتامین از طریق تحریک گیرنده های استیل کولین نیکوتین میکروگلیال. جی بیول شیمی. 2010; 285:{5}}.

10. Bertram L، Lill CM، Tanzi RE. ژنتیک بیماری آلزایمر: بازگشت به آینده نورون. 2010; 68:{3}}.

11. چن جی جی. داروها در درمان بیماری آلزایمر. در: فارماکولوژی: جلد 17، داروها در درمان بیماری های عصبی سیستم عصبی مرکزی (Yang BF, Su DF, eds.). ویرایش ششم، انتشارات پزشکی مردم، پکن، چین، 2007; صفحه 151-155.

12. Behl C, Davis JB, Lesley R, Schubert D. پراکسید هیدروژن واسطه سمیت پروتئین بتا آمیلوئید است. سلول. 1994; 77: 817-827.

13. Mark RJ، Lovell MA، Markesbery WR، Uchida K، Mattson MP. نقشی برای 4-هیدروکسی نوننال، یک محصول آلدهیدی پراکسیداسیون لیپیدی، در اختلال هموستاز یونی و مرگ نورونی ناشی از بتا پپتید آمیلوئید. جی نوروشیم. 1997; 68:{5}}.

14. Rottkamp CA، Raina AK، Zhu X، و همکاران. آهن ردوکس فعال واسطه سمیت آمیلوئید بتا است. رادیک آزاد بیول مد. 2001; 30: 447-450.

15. وی دبلیو، وانگ ایکس، کوسیاک جی دبلیو. رویدادهای سیگنالینگ در مرگ عصبی ناشی از بتا پپتید آمیلوئید و محافظت از فاکتور رشد شبه انسولین I. جی بیول شیمی. 2002; 277:{6}}.

16. Mattson MP، Cheng B، Davis D، Bryant K، Lieberburg I، Rydel RE. پپتیدهای بتا آمیلوئید هموستاز کلسیم را بی‌ثبات می‌کنند و نورون‌های قشر انسان را در برابر سمیت تحریک‌پذیر آسیب‌پذیر می‌کنند. J Neurosci. 1992; 12: 376-389.

17. وو ال جی. فلاونوئیدها در: شیمی طب طبیعی (Wu LJ، ed.). ویرایش چهارم، انتشارات پزشکی مردم، پکن، چین، 2003; پ. 173.

18. Wang Y, Cao J, Weng JH, Zeng S. تعیین همزمان سلول‌های سرطان سینه انسان با کوئرستین، کامپفرول و ایزورامنتین با استفاده از کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا. J Pharm Biomed Anal. 2005; 39:{4}}.

19. Hyun SK، Kang SS، Son KH، Chung HY، Choi JS. گلوکوزیدهای بیفلاوون از برگ های زرد جینکو بیلوبا. Chem Pharm Bull (توکیو). 2005; 53: 1200-1201.

20. Sastre J, Millan A, Garcia de la Asuncion J, et al. عصاره جینکو بیلوبا (EGb 761) با محافظت در برابر استرس اکسیداتیو از پیری میتوکندری جلوگیری می کند. رادیک آزاد بیول مد. 1998; 24:{4}}.

21. Zhu JT، Choi RC، Chu GK، Cheung AW، Gao QT، Li J. فلاونوئیدها دارای اثرات محافظت کننده عصبی بر روی سلول های فئوکروموسیتوم PC12 کشت شده هستند: مقایسه فلاونوئیدهای مختلف در فعال کردن اثر استروژنی و در جلوگیری از مرگ سلولی ناشی از بتا آمیلوئید. J Agric Food Chem. 2007; 55:2438-2445.

22. Le Bars PL، Katz MM، Berman N، Itil TM، Freedman AM، Schatzberg AF. یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما از عصاره جینکو بیلوبا برای زوال عقل. گروه مطالعاتی EGb آمریکای شمالی. جاما. 1997; 278:{5}}.

23. Manjanatha MG, Shelton S, Bishop ME, Lyn-Cook LE, Aidoo A. اثرات رژیمی ایزوفلاون های سویا daidzein و genistein بر جهش زایی پستانی و سرطان زایی 7،12-دی متیل بنز[a]آنتراسن ناشی از جهش زایی پستانی و سرطان زایی در تخمدان های دوگانه موش ها سرطان زایی. 2006; 27:2555-2564.

24. وانگ سی، لیو سی. اجزاء، محتویات و ویژگی های ایزوفلاون های سویا. علوم غذایی. 1998; 19:39-43.

25. Yue X, Lu M, Lancaster T, Cao P, Honda S, Staufenbiel M, Harada N, Zhong Z, Shen Y, Li R. کمبود استروژن مغزی تشکیل پلاک Abeta را در مدل حیوانی مبتلا به آلزایمر تسریع می کند. Proc Natl Acad Sci US A. 2005; 102:{3}}.

26. Yao M، Nguyen TV، Pike CJ. استروژن بیان Bcl-w و Bim را تنظیم می کند: نقشی در محافظت در برابر مرگ عصبی ناشی از پپتید بتا آمیلوئید. J Neurosci. 2007;

27: 1422-1433. 27. هلدرینگ N، Pike A، Andersson S، Matthews J، Cheng G، Hartman J، Tujague M، Strom A، Treuter E، Warner M، Gustafsson JA. گیرنده های استروژن: چگونه سیگنال می دهند و اهداف آنها چیست؟ Physiol Rev. 2007; 87:{5}}.

28. سرطان سینه و درمان جایگزینی هورمون: تجزیه و تحلیل مجدد مشترک داده های 51 مطالعه اپیدمیولوژیک روی 52705 زن مبتلا به سرطان سینه و 108411 زن بدون سرطان سینه. گروه مشارکتی عوامل هورمونی در سرطان پستان. لانست. 1997; 350:{8}}.

29. Beresford SA، Weiss NS، Voigt LF، McKnight B. خطر سرطان آندومتر در مورد استفاده از استروژن همراه با درمان حلقوی پروژسترون در زنان یائسه. لانست. 1997; 349:{3}}.

30. روانیکار VA. انطباق با درمان جایگزینی هورمونی: آیا زنان تأثیر کامل درمان جایگزینی هورمون را از مزایای سلامتی پیشگیرانه دریافت می کنند؟ مسائل مربوط به سلامت زنان 1992; 2:75-80; بحث -2.

31. Escande A، Pillon A، Servant N، Cravedi JP، Larrea F، Muhn P، Nicolas JC، Cavailles V، Balaguer P. ارزیابی گزینش پذیری لیگاند با استفاده از رده های سلولی گزارشگر که به طور پایدار گیرنده استروژن آلفا یا بتا را بیان می کنند. بیوشیم فارماکول. 2006; 71:{3}}.

32. لی وای بی، لی اچ جی، وون ام اچ، هوانگ آی کی، کانگ تی سی، لی جی وای، نم سی، کیم کی اس، کیم ای، چئون SH، سون اچ اس. ایزوفلاون های سویا عملکرد تاخیری تطابق مکانی را بهبود می بخشد و از دست دادن نورون کولینرژیک را در موش های صحرایی نر مسن کاهش می دهد. جی نوتر. 2004; 134:{5}}.

33. Lund TD، West TW، Tian LY، Bu LH، Simmons DL، Setchell KD، Adlercreutz H، Lephart ED. حافظه دیداری-فضایی در موش‌های ماده (اما در نرها مهار می‌شود) توسط فیتواستروژن‌های غذایی سویا تقویت می‌شود. BMC Neurosci. 2001; 2:20.

34. پان وای، آنتونی ام، واتسون اس، کلارکسون سل. فیتواستروژن های سویا عملکرد ماز شعاعی بازو را در موش های پرورش دهنده بازنشسته تخمدان برداری شده بهبود می بخشد و مزایای درمان با 17 بتا استرادیول را کاهش نمی دهد. یائسگی 2000; 7:230-235.

35. هندرسون VW. هورمون درمانی حاوی استروژن و خطر بیماری آلزایمر: درک استنتاج های متناقض از تحقیقات مشاهده ای و تجربی علوم اعصاب. 2006; 138:{4}}.

36. Casini ML، Marelli G، Papaleo E، Ferrari A، D'Ambrosio F، Unfer V. ارزیابی روانشناختی اثرات درمان با فیتواستروژن بر زنان یائسه: یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، متقاطع، کنترل شده با دارونما. استریل بارور. 2006; 85:{5}}.

37. بیرج اس جی. آیا درمان جایگزین استروژن در پیشگیری و درمان زوال عقل نقشی دارد؟ J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 865-870.

38. پان وای، آنتونی ام، کلارکسون سل. اثر استرادیول و فیتواستروژن سویا بر کولین استیل ترانسفراز و mRNA های فاکتور رشد عصبی در قشر پیشانی و هیپوکامپ موش های صحرایی ماده. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221:{3}}.

39. پان وای، آنتونی ام، کلارکسون سل. شواهدی برای افزایش تنظیم mRNA عامل نوروتروفیک مشتق از مغز توسط فیتواستروژن های سویا در قشر پیشانی موش های صحرایی ماده پرورش دهنده بازنشسته. نوروسی لت. 1999; 261:{5}}.

40. Yeung DK، Leung SW، Xu YC، Vanhoutte PM، Man RY. Puerarin، یک ایزوفلاونوئید مشتق شده از Radix Pueraria، آرامش مستقل از اندوتلیوم را از طریق مسیر AMP حلقوی در شریان کرونر خوک تقویت می کند. Eur J Pharmacol. 2006; 552:{4}}.

41. خو XH. اثرات پورارین بر سوپر اکسید چرب در موش های مسن القا شده توسط D-گالاکتوز. مجله چینی ماتریا مدیکا. 2003; 28:{4}}.

42. Yan FL، Lu G، Wang YQ، Hong Z. اثر puerarin بر بیان A 1-40 و Bax در مغز AD(بیماری آلزایمر)موش های القا شده توسط A 25-35. چانه جی نورومد. 2006; 5: 158-161.

43. جیانگ بی، لیو جی اچ، بائو ی ام، آن ال جی. آپوپتوز ناشی از پراکسید هیدروژن در سلول های pc12 و اثر محافظتی پورارین Cell Biol Int. 2003; 27:{5}}.

44. Zhang JJ، Zhong XM. داروی طبیعی در درمان زوال عقل پیری: پیشرفت تحقیقات مجله دانشگاه لیائونینگ TCM. 2009; 11:47-49. 45. Li XL، Tong L. پیشرفت تحقیقات در مورد اجزای شیمیایی و اثرات فارماکولوژیکی ساقه و برگ بایکال جمجمه. مجله کالج پزشکی چنگده. 2006; 23:{7}}.

46. ​​Zhao SM، Liu S، Yang HG، Kong XY، Song CJ، Liu YP. اثر حفاظتی فلاونوئید کل برگ ساقه Scutellaria baicalensis بر پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از ایسکمی خونرسانی مجدد میوکارد در موش صحرایی. مجله چینی آناتومی. 2006; 29:{4}}.

47. Zuo YZ، Guan LH، Wang RT. اثرات محافظتی SSTF بر آسیب نورون های هیپوکامپ ناشی از تزریق A 25-35. مجله کالج پزشکی چنگده. 2009; 26:{4}}.

48. Ye H، Wang RT، Zuo YZ، Guan LH، Shen XB. تأثیر فلاونوئید کل ساقه برگ Scutellaria Baicalensis بر نقص یادگیری و حافظه ناشی از تزریق Abeta در هیپوکامپ موش صحرایی. Lishizhen Medicine and Materia Medica Research. 2009; 20:{5}}.

49. Sun YX، Tang Y، Wu AL، Liu T، Dai XL، Zheng QS، Wang ZB. اثر محافظتی عصبی نقدینگی در برابر ایسکمی/خونرسانی مجدد مغزی کانونی در موش از طریق خواص آنتی اکسیدانی و ضد آپوپتوز آن. J Asian Nat Prod Res. 2010; 12: 1051-1060.

50. Yang Y، Bian GX، Lv QJ. محافظت عصبی و اثرات نوروتروفیک نقدینگی بر روی سلول‌های هیپوکامپ کشت‌شده اولیه مجله چینی ماتریا مدیکا. 2008; 33: 931-935.

51. Liu RT، Bian GX، Zou LB، Huang XW، Lv QJ. اثرات محافظتی عصبی نقدینگی و اقدامات بازدارنده آن بر فعالیت کولین استراز. مجله چینی داروهای جدید. 2008; 17: 574-581.

52. Ko FN، هوانگ TF، Teng CM. مکانیسم های عمل گشادکننده عروق آپیژنین جدا شده از Apium graveolens در آئورت سینه موش صحرایی. Biochim Biophys Acta. 1991; 1115:{3}}.

53. Sugihara N، Arakawa T، Ohnishi M، Furuno K. اثرات ضد و پرواکسیداتیو فلاونوئیدها بر پراکسیداسیون لیپیدی وابسته به هیدروپراکسید لیپیدی ناشی از فلز در سلولهای کبدی کشت شده با اسید آلفا لینولنیک. رادیک آزاد بیول مد. 1999; 27:{7}}.

54. Zhao YH، Chen WQ، Luo SH، Yang H. اثر آپی ژنین بر رفتار یادگیری و حافظه در موش های مبتلا به بیماری آلزایمر ناشی از D-گالاکتوز. مجله کالج داروسازی گوانگدونگ. 2005; 21:{4}}.

55. Kang SS، Lee JY، Choi YK، Kim GS، Han BH. اثرات محافظت عصبی فلاون ها بر آپوپتوز ناشی از پراکسید هیدروژن در سلول های نوروبلاستوما SH-SY5Y. Bioorg Med Chem Lett. 2004; 14:2261-2264.

56. Zhou MM، Xie HS، Zhang J، Zhang Q. اثر ضد پیری آپیژنین بر موشهای پیر القا شده توسط D-گالاکتوز. دانشگاه Acad J Sec Mil Med Univ. 2007; 28:{5}}.

57. Wu Y، Zhou SD، Li P. تعیین فلاونوئیدها در Hypericum perforatum با تجزیه و تحلیل HPLC. یائو ژو ژو بائو. 2002; 37: 280-282.

58. لیو ایکس اچ، لو اچ ایکس. عوامل طبیعی در درمان زوال عقل امور دارویی کیلو. 2004; 23: 42-43.

59. وو ال، چنگ سی، وانگ کیو، چن ی بی. پیشرفت در یک مطالعه در مورد اثرات دارویی اجزای فعال گیاهان چینی بر بیماری آلزایمر. ژونگگو ژونگ یائو زا ژی. 2004; 29: 387-389.

60. Zhu AQ، Li QX، Zhang XS، Teng CQ، Chu YD، Masters CL، George A، Cardamone T، Evin G. اثرات Rhodiola بر پاتولوژی آلزایمر و فعالیت میدان باز در موش های تراریخته APP-C100. مجله چینی پیری. 2004; 24:{5}}.