پیشرفت تحقیقات در مورد مکانیسم فارماکولوژیک ساپونین های طب سنتی چینی در درمان بیماری پارکینسون

چکیدهبیماری پارکینسون(PD) یک بیماری تخریب کننده عصبی است که توسط عوامل متعددی ایجاد می شود که کیفیت زندگی انسان را به طور جدی کاهش می دهد و هنوز کمبود داروهای موثر درمانی وجود دارد. مطالعات فارماکولوژیک مدرن نشان داده استساپونین هااستخراج شده ازداروهای گیاهی چینیاثرات قابل توجهی بر رویدرمان PD، و مکانیسم های آنها عبارتند ازمهار فعال شدن بیش از حد میکروگلیا,تنظیم کننده انتقال دهنده های عصبی, ضد آپوپتوز، واسترس آنتی اکسیداتیو. در میان آنها، انواع ساپونین های موجود در سیستانچ می توانند انواع گیرنده ها و مسیرها را واسطه و تنظیم کنند و از طریق کانال های متعدد و اهداف متعدد، اثرات ضد PD را ایفا کنند، که چشم انداز تحقیقاتی بسیار خوبی دارد. در حال حاضر، تحقیقات در مورد مکانیسم ضد PD ساپونین ها عمدتاً بر روی آزمایشات حیوانی متمرکز است و هنوز تحقیقات بالینی مؤثر و شواهد تحقیقات تجربی فارماکوکینتیک مربوطه وجود ندارد و هیچ تحقیقی در مورد اجزای شیمیایی با کارایی بالا، گیرنده وجود ندارد. مولکول ها و مسیرهای سیگنال دهی مرتبط با اثرات دارویی. به طور سیستماتیک به طور خلاصه، گام بعدی شروع تحقیق از جنبه های فوق است تا ایده ها و مراجعی برای پیگیری تحقیقات بالینی و توسعه دارو ارائه شود.

کلید واژه هاساپونین های طب سنتی چینی; بیماری پارکینسون; استرس اکسیداتیو; آپوپتوز; مرور

برای بیماری پارکینسون روی قرص بیوفلاونوئیدهای سیستانچ و سیستانچ کلیک کنید

برای جزئیات بیشتر بخواهید:

wallence.suen@wecistanche.com

بیماری پارکینسون(PD) یک بیماری عصبی پیشرونده مزمن است که معمولاً در افراد مسن دیده می شود و با لرزش، سفتی عضلات، هیپوکینزی و زوال عقل مشخص می شود [1]. PD 6.1 میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تاثیر قرار می دهد و بیش از 1 درصد افراد بالای 65 سال از این بیماری رنج می برند و میزان شیوع سال به سال در حال افزایش است [2]. داده های مربوطه نشان می دهد که شیوع PD تا سال 2030 دو برابر خواهد شد [2]. شاخص های اصلی تشخیصی PD بدتر شدن نورون های دوپامینرژیک (DArgic) و تجمع پروتئین سینوکلئین (-Syn) در سیتوپلاسم است و پاتوژنز مربوط به آپوپتوز، استرس اکسیداتیو، التهاب عصبی و اختلال عملکرد میتوکندری است. ، اختلالات ترشح ناقل عصبی و سایر عوامل [3]، درمان بالینی فعلی PD بیشتر از داروهای خوراکی لوودوپا و سایر آگونیست های گیرنده دوپامین استفاده می کند. داروهایی مانند لوودوپا برای اکثر بیماران اولیه PD مفید هستند و می توانند به هدف بهبود فعالیت های روزانه دست یابند [4]. با این حال، با توجه به داده‌های پیگیری مرتبط، استفاده طولانی‌مدت از لوودوپا و سایر آماده‌سازی‌ها واکنش‌های نامطلوب زیادی را ایجاد می‌کند [4]، از جمله نوسانات حرکتی، دیسکینزی و عوارض عصبی روانی، و اثربخشی دارو به تدریج در حال کاهش است.

بنابراین، یافتن داروهای موثر درازمدت PD به یک اولویت تبدیل شده است. ساپونین ها از دیرباز به عنوان اجزای کلیدی طب سنتی چینی مطرح بوده و در انواع داروهای گیاهی چینی مانند سیستانچ، گون، یام، پولیگالا، آنمارنا و غیره وجود دارند [5]. ساپونین ها دسته ای از محصولات گیاهی مهم طبیعی با فعالیت بیولوژیکی هستند که با توجه به ساختار ساپونین ها می توان آنها را به ساپونین های تری ترپن و ساپونین های استروئیدی تقسیم کرد. شواهد قابل توجهی نشان داده است که ساپونین ها اثرات محافظت کننده عصبی قابل توجهی بر بیماری های سیستم عصبی مرکزی (CNS) مانند PD، سکته مغزی، بیماری آلزایمر و بیماری هانتینگتون دارند. مطالعات گیاه شناسی، فارماکولوژی و فارماکولوژی شبکه مدرن نشان داده است که ساپونین ها در طب سنتی چینی می توانند از فعال شدن بیش از حد سلول های میکروگلیال جلوگیری کنند، انتقال دهنده های عصبی را تنظیم کنند، در برابر آپوپتوز مقاومت کنند، در برابر استرس اکسیداتیو مقاومت کنند و نوروتروفی را در روند ضایعات PD تنظیم کنند. عوامل و غیره [6-7]. در این مقاله، تحقیقات در مورد مکانیسم دارویی ساپونین های طب سنتی چینی در درمان PD به شرح زیر خلاصه می شود.

1 ساپونین برای مهار فعال شدن بیش از حد میکروگلیا

سلول های گلیال در CNS عمدتاً به میکروگلیا، آستروسیت ها و الیگودندروسیت ها تقسیم می شوند که در تنظیم التهاب، متابولیسم، بازسازی و میلین شدن نورون ها نقش دارند. میکروگلیاها عملکردهای ایمنی دارند و سیتوکین‌های پیش‌التهابی ترشح می‌کنند، میکروگلیای بیش فعال باعث افزایش اینترلوکین (IL)-1، IL{2}}، IL-6، فاکتور نکروز تومور (TNF) و فعالیت ترشح می‌شود. اکسیژن (ROS) توانایی فاگوسیتیک میکروگلیا و توانایی نفوذ لنفوسیت ها را افزایش می دهد، باعث پاسخ التهابی عصبی می شود، باعث القای آپوپتوز نورون های دارژیک بیشتر می شود و در نهایت منجر به

به PD[8،6]. بنابراین، مهار فعال شدن بیش از حد میکروگلیا و کاهش پاسخ التهابی یک استراتژی مهم برای درمان PD است. لیپوپلی ساکارید (LPS) یکی از عوامل تحریک کننده موثر ماکروفاژها است. LPS انتقال سیگنال گیرنده 4 (TLR4) را برای تحریک پاسخ التهابی با فعال کردن میکروگلیا تحریک می کند. همچنین می تواند پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPKs) و فاکتورهای رونویسی مرتبط با التهاب را فعال کند، باعث بیان و آزادسازی واسطه های التهابی مانند اکسید نیتریک (NO)، ROS و سایتوکاین های پیش التهابی شود [9]. مطالعات تایید کرده‌اند که کاهش فسفوریلاسیون فسفاتیدیل‌لینوزیتول کیناز-پروتئین کیناز B (PI3K/Akt) می‌تواند از فعال‌سازی مسیر سیگنال‌دهی فاکتور هسته‌ای (NF)-kB جلوگیری کرده و تولید ROS را کاهش دهد و در نتیجه پاسخ التهابی را کاهش دهد. سلول های BV2 القا شده توسط LPS. تولید ROS با هم اکسیژناز{14}} (HO{15}})، یک عامل کلیدی در تنظیم استرس اکسیداتیو و پاسخ‌های التهابی در سیستم‌های عصبی محیطی و مرکزی، همبستگی معکوس دارد.

LEE YY و همکاران [12] دریافتند که جین سنوزید Rg5 نه تنها می تواند تولید NO ناشی از LPS و ترشح فاکتور پیش التهابی TNF- را مهار کند، بلکه فسفوریلاسیون PI3K/Akt و MAPKs را نیز مهار می کند و از فعال شدن NF-kB جلوگیری می کند. مسیر سیگنالینگ، کاهش فعال شدن بیش از حد سلول های میکروگلیال. در عین حال، جین سنوزید Rg5 با تنظیم کردن بیان HO{9}} در سلول‌های BV2 تحریک‌شده با LPS، تولید ROS را مهار می‌کند، در نتیجه از فعال شدن سلول‌های میکروگلیال، کاهش پاسخ التهابی و محافظت از نورون‌های دارژیک جلوگیری می‌کند. LID W و همکاران [13] دریافتند که جین سنوزید Rb1 ممکن است ترشح واسطه های التهابی مانند TNF- و IL- را با مهار فعال شدن مسیر سیگنالینگ NF-kB کاهش دهد و از فعال شدن بیش از حد میکروگلیاهای ناشی از LPS جلوگیری کند. بیزاپنوزیدها آگلیکون‌های ساپونین‌های استروئیدی هستند که عمدتاً از گیاهان دیسکو و دانه‌های شنبلیله استخراج می‌شوند. LEE SL و همکاران [14] دریافتند که پیش تیمار ساپونین مضاعف می تواند از کوتاه شدن نوریت ناشی از LPS از نورون های مثبت تیروزین هیدروکسیلاز (TH) در سلول های عصبی مغز میانی و سلول های گلیال جلوگیری کند، در نتیجه بیان TNF- و نیتریک اکسید سنتاز القایی (iNOS) را کاهش دهد. مهار فعال‌سازی کیناز تنظیم‌شده با سیگنال خارج سلولی (ERK)، و پاسخ‌های التهابی را کاهش داد. ساپونین Polygala ماده فعال استخراج شده از Polygala است. یوان هویلی و همکاران [15] مطالعات حیوانی انجام داد و نشان داد که ساپونین Polygala می تواند به طور قابل توجهی از تولید عوامل التهابی ناشی از LPS توسط سلول های میکروگلیال ماده سیاه (SN) جلوگیری کند و از دست دادن نورون های دارژیک در SN را کاهش دهد و در نتیجه آسیب رفتاری موش های مدل PD التهابی را بهبود بخشد.

2 تنظیم کننده انتقال دهنده های عصبی

انتقال دهنده های عصبی واسطه انتقال سیگنال بین سلولی هستند، از جمله اسیدهای آمینه مانند اسید گلوتامیک، اسید آمینوبوتیریک (GABA)، مونوآمین هایی مانند دوپامین (DA)، 5-هیدروکسی تریپتامین و سایر انتقال دهنده های عصبی. اختلالات ترشح انتقال دهنده های عصبی باعث اختلالات CNS، PD القایی و سایر بیماری های عصبی می شود [16]. تحقیقات این را تایید می کند

افزایش بیان ترانسمیترهای GABA می تواند آپوپتوز سلول عصبی را کاهش دهد، سمیت تحریکی را کاهش دهد، التهاب ایمنی را مهار کند و غیره، و نقش محافظت کننده عصبی را ایفا کند [17].

لیو یان[18] دریافت که جین سنوزید Rb1 می‌تواند با تنظیم ناقل گلوتامات GLT-1، سمیت گلوتامات را در جسم مخطط SN و سیستم هرمی قشر مغز مسدود کند و بنزن 1-متیل{4}} را بهبود بخشد.

نقایص حرکتی ناشی از متیل-1، 2،3،6-تتراهیدروپیریدین (MPTP) در موش های PD، از مرگ نورون دارژیک جلوگیری می کند، بیان سینوکلئین و آستروگلیوز را سرکوب می کند. LIU Y و همکاران [19] همچنین تأیید کردند که جین سنوزید Rb1 می‌تواند محتوا و انتقال GABA را در قشر جلوی مغز موش افزایش داده و ترویج کند، به طوری که اختلال راه رفتن و اختلال شناختی در موش‌ها ناشی از MPTP را کاهش دهد. ویژگی های معمول PD از دست دادن نورون های دارژیک در SN و کاهش سطح DA در جسم مخطط است. DA در SN سنتز می شود و یک انتقال دهنده عصبی مهاری است. یون 1-متیل-4-فنیل پیریدینیم (MPP plus

) از طریق ناقل DA وارد سلول های عصبی دارژیک می شود و با مهار فعالیت تیروزین هیدروکسیلاز داخل سلولی (TH) سنتز DA را کاهش می دهد[20].

TH آنزیم محدود کننده سرعت در سنتز DA و نشانگر بقای نورون دارژیک است. هنگامی که TH مهار می شود، سطح DA به طور قابل توجهی کاهش می یابد و علائم PD از نظر بالینی ظاهر می شود. WANG JY و همکاران [21] دریافتند که ginsenoside-F11 آمریکایی می تواند به طور قابل توجهی سطوح DA خارج سلولی MPP را در جسم مخطط موش های PD افزایش دهد.

تسکین بیان TH در SN، بهبود انحطاط نورون های دارژیک در کاهش SN و DA در جسم مخطط، در نتیجه از عملکرد عصبی بیماران PD محافظت می کند.

3 ضد آپوپتوز

آپوپتوز یک فرآیند پاتولوژیک است که در آن عوامل تحریک کننده مختلف از طریق فعال سازی برنامه های مرگ سلولی منجر به مرگ سلولی می شود. آپوپتوز سلول های عصبی DA در SN مغز میانی و جسم مخطط یکی از دلایل اصلی پاتوژنز PD است. در طول پاتوژنز PD، به دلیل تغییرات در محیط داخلی و خارجی نورون های دارژیک، برخی از ژن های مرتبط با آپوپتوز مانند سیستئین پروتئاز-3 (کاسپاز{2}})، تومور لنفوسیت B-2 پروتئین (Bcl-2) و Bcl{5}} پروتئین X مرتبط (Bax) با تنظیم مسیر سیگنالینگ مرگ سلولی باعث مرگ نورون دارژیک می شود [22]. در این میان، تغییر Bcl-2/Bax و بیان کاسپاز از عوامل کلیدی PD هستند.

یک نشانگر کلیدی آپوپتوز در سلول‌های عصبی، Bcl{0}} یک پروتئین ضد آپوپتوز است که به طور مستقیم یا غیرمستقیم از یکپارچگی غشای خارجی میتوکندری محافظت می‌کند، از آزاد شدن سلول c و آسیب سلولی با واسطه میتوکندری و پروآپوپتوز جلوگیری می‌کند. پروتئین Bax باعث آزاد شدن c از سلول های میتوکندری می شود [23]. مطالعات نشان داده است که MPTP ناشی از

در موش های PD بیان پروتئین Bax افزایش یافته و بیان Bcl{0}} کاهش می یابد که منجر به عدم تعادل Bcl-2/Bax، انتقال Bax به میتوکندری می شود و باعث افزایش کلوئید میتوکندری می شود. فشار اسمزی و به دنبال آن تورم، پارگی غشای خارجی، آزادسازی سلول c و فعال شدن بیان کاسپاز، آپوپتوز عصبی را القا می کند [24].

دیوسژنین، یک ساپونین استروئیدی، آپوپتوز عصبی ناشی از MPP به اضافه را با کاهش بیان کاسپاز فعال شده{2}} و Bax و افزایش بیان Bcl{3}} [25] کاهش می‌دهد. چن XC و همکاران [27] جینسنوزید Rg1 نه تنها دارای اثر تغذیه کننده اعصاب است [26]. تحقیقات تجربی نشان داد که جین سنوزید Rg1 همچنین می تواند به طور قابل توجهی تولید ROS ناشی از DA و انتشار c میتوکندری را در سلول های PC12 کاهش دهد و سطح iNOS و NO تولید شده را کاهش دهد و در نتیجه آپوپتوز عصبی را کاهش دهد. مطالعه دیگری نشان داد که جین سنوزید Rg1 می‌تواند آپوپتوز را کاهش داده و با مهار فعال‌سازی کاسپاز از نورون‌های دارژیک محافظت کند{12}} [28].

آسیاتیکوزید، یک ساپونین تری ترپنوئیدی جدا شده از داروی گیاهی چینی Centella asiatica، می تواند به طور قابل توجهی کاهش سطح DA در جسم مخطط ناشی از MPTP را کاهش دهد، نسبت Bcl-2/Bax را افزایش داده و مهار کند.

این می تواند آپوپتوز سلول های عصبی DA را متوقف کند و به طور موثر روند PD را معکوس کند [29]. آسین یک ساپونین تری ترپنوئیدی از دانه شاه بلوط اسب است. مطالعات تأیید کرده‌اند که آسین می‌تواند با مهار تولید کاسپاز، حفظ تعادل Bax/Bcl{1}}، جلوگیری از اختلال عملکرد میتوکندری و آپوپتوز سلول عصبی از نورون‌ها محافظت کند. نقش سلول‌ها [30]. کاسپازها در شرایط عادی فعال نیستند. هنگامی که کاسپازها به عنوان مؤثر فعال می شوند، یک واکنش آبشاری ایجاد می کنند و در فرآیند آپوپتوز شرکت می کنند [31]. Saikosaponin D ماده فعال اصلی در عصاره Bupleurum chinensis، یک طب سنتی چینی است. آزمایش‌ها نشان داده‌اند که سایکوسپونین D می‌تواند با مهار فعالیت کاسپاز{5}} آپوپتوز عصبی ناشی از MPP را کاهش دهد [32].

4 استرس آنتی اکسیداتیو

استرس اکسیداتیو در بروز و توسعه بسیاری از بیماری ها مانند تومورها، زوال عقل، PD و غیره ظاهر می شود. دلیل آن این است که تعداد زیادی از رادیکال های آزاد و ROS که به موقع حذف نمی شوند منجر به عدم تعادل در سطح اکسیدها / آنتی اکسیدان ها در بدن، در نتیجه باعث آسیب بین سلول های بافتی می شود. بنابراین، کاهش استرس اکسیداتیو یک اقدام مهم برای کاهش آسیب سلول های عصبی در درمان PD است. مطالعات نشان داده اند که آنتی اکسیدان ها و مسیرهای تنظیمی مرتبط مانند تیوردوکسین-1 (Trx-1)، کاتالاز، گلوتاتیون پراکسیداز (GPX)، گلوتاتیون-S-ترانسفراز (GST)، ژانوس کیناز 2 (JAK2)، ترانس

فعال‌کننده 3 (STAT3)، فاکتور هسته‌ای E{2}}فاکتور 2 (Nrf2) و HO{5}} همگی می‌توانند فرآیند استرس اکسیداتیو و آسیب را کاهش دهند و در نتیجه از نورون‌ها در بیماران مبتلا به PD محافظت کنند [33] .

ساپونین های تریول (PTS)، جزء اصلی سیستانچ، نشان داده شده است که با افزایش بیان Trx{1}} و مهار بیان بیش از حد فاکتور استرس اکسیداتیو سیکلواکسیژناز (COX) آپوپتوز و MPTP با واسطه میتوکندری را کاهش می دهد. }} باعث القای آپوپتوز در نورونهای جسم سیاه پارس فشرده (SNc) شد [34]. روتنون یک ماده آفت کش غنی شده در گیاهان است که می تواند از طریق سد خونی مغزی به مغز نفوذ کند و به سلول های عصبی آسیب برساند. روتنون آپوپتوز عصبی را در مدل های آزمایشگاهی و in vivo القا می کند

و ویژگی های PD (یعنی نقص حرکتی پاسخگو به لوودوپا، تجمع آهن SN و تجمع -Syn)، مکانیسم آن به مهار کمپلکس میتوکندری I، افزایش ROS، و القای شکست سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم، تحریک نورون مربوط می شود. آپوپتوز مرتبط با جهش [35]. مطالعات تایید کرده اند که جین سنوزید Rd و ساپونین Re

همه آنها می توانند به طور قابل توجهی از افزایش ROS داخل سلولی و تجمع پراکسیداسیون لیپیدی فرعی ناشی از روتنون جلوگیری کرده و عملکرد سیستم گلوتاتیون را افزایش دهند. مکانیسم اثر ممکن است با فعال شدن مسیر سیگنالینگ Nrf2 مرتبط باشد. فاکتور رونویسی که نقش مهمی در القای ظرفیت آنتی اکسیدانی بدن دارد [36]. Han Yingjie [37] ثابت کرد که پس از تجویز داخل معده جینسنوزید Rg3 به موش‌های PD القا شده با روتنون، تعداد نورون‌های TH مثبت در جسم سیاه موش‌ها، تراکم متوسط ​​رشته‌های عصبی TH مثبت و محتوای DA در جسم مخطط به طور قابل توجهی افزایش یافته است. و سطح ROS در SN به طور قابل توجهی کاهش یافت. در عین حال، جین سنوزید Rg3 می‌تواند عملکرد حرکتی موش‌های PD القا شده با روتنون را با افزایش فعالیت زیرواحد گلوتاتیون سیستئین لیگاز با اثر آنتی اکسیدانی بهبود بخشد. Astragaloside Ⅳ همچنین به عنوان astragaloside IV شناخته می شود. هوانگ شیائوجینگ و همکاران [38] گزارش داد که astragaloside Ⅳ با تنظیم مسیر سیگنالینگ JAK{12}}STAT3 نقش استرس ضد اکسیداتیو را ایفا می کند و آسیب سلول های عصبی ناشی از MPP را کاهش می دهد. صورتی-1 یک سرین/ترئونین کیناز است که استرس اکسیداتیو را در میتوکندری کاهش می‌دهد، و pdr{16}} یک آنزیم E3 است که در مسیر پروتئازوم با واسطه یوبیکوئیتین نقش دارد. جهش در pdr منجر به استرس شبکه آندوپلاسمی می شود حساسیت بیش از حد، کاهش کلی یوبی کوئیتیناسیون منجر به تجمع بیش از حد پروتئین می شود. ubc{20}} (آنزیم جفت‌کننده یوبی‌کوئیتین)، به‌عنوان یک آنزیم E2، از طریق پیوندهای تیواستر به مولکول‌های یوبی‌کویتین متصل می‌شود و آنزیم‌های E3 را برای تجزیه پروتئازومی فعال می‌کند[39-40]. آسپارتوزید یک ساپونین استروئیدی است. SMITA SS و همکاران [41] دریافت که آسپارتوزید ممکن است ژن‌های مربوط به PD pdr-1، ubc{28}} و صورتی-1 را با استفاده از سیستم پروتئازوم با واسطه یوبیکوئیتین برای کاهش استرس اکسیداسیون تنظیم کند و دریافت که آسپارتوزید می تواند ROS داخل سلولی، آسیب اکسیداتیو مرتبط با کربونیلاسیون پروتئین را کاهش دهد. Glycolipidin ginsenosides، یک مشتق جدا شده از سیستانچ، نشان داده شده است که دارای اثرات محافظت کننده عصبی در برابر بیماری های عصبی مختلف است و مکانیسم اثر مربوط به مسیر Nrf2/HO{33}} است که SN و جسم مخطط را در موش در داخل بدن تنظیم می کند.

بیان سایتوکاین های التهابی، iNOS و نشانگرهای آپوپتوز برای کاهش استرس اکسیداتیو همچنین می تواند تجمع -Syn را در SN و جسم مخطط کاهش دهد [42].

5 نتیجه گیری

با توجه به تعداد زیاد بیماران و دشواری درمان بالینی، PD به یک نقطه داغ در تحقیقات بین المللی تبدیل شده است. از طریق القا و ترکیب مکانیسم دارویی ساپونین های طب سنتی چینی در درمان PD، مشخص شده است که ساپونین های مختلف درسیستانچمی تواند گیرنده ها و مسیرهای مختلف را واسطه و تنظیم کند و اثرات ضد PD را از طریق کانال های متعدد و اهداف متعدد اعمال کند که چشم انداز تحقیقاتی بسیار خوبی دارد. این مقاله نتیجه می گیرد که مکانیسم بسیاری از ساپونین ها در درمان PD هنوز تحقیقات بالینی موثری انجام نداده است و فقط در سطح آزمایشات سلولی حیوانی و آزمایشگاهی باقی می ماند. با این حال، جذب و متابولیسم داروها در بدن انسان در شرایط پاتولوژیک متفاوت از آزمایش‌های حیوانی و سلول‌های آزمایشگاهی است. فارماکوکینتیک هنوز نامشخص است و شواهد علمی وجود ندارد. علاوه بر این، ساپونین ها اجزای مونومر هستندداروی سنتی چینی، و روش های مختلفی برای استخراج وجود دارد. مشکلاتی مانند استانداردهای مختلف و تفاوت در اثربخشی دارو وجود دارد. فن آوری استخراج و استانداردها باید بیشتر بهبود یابد. در آینده می توان تحقیقات بالینی و فارماکولوژیک را بر اساس نواقص فوق انجام داد تا از کاربردهای بالینی بعدی و توسعه داروهای جدید پشتیبانی نظری ارائه شود.