بررسی آزمایشات ژنتیکی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی: بازده تشخیصی انواع تک نوکلئوتیدی و تغییرات تعداد کپی در بین گروه‌های فنوتیپ کلیه ارزیابی شده است

خلاصهبیماری کلیوی ژنتیکیشامل گروه متنوعی از اختلالات است. اینها را می توان تقریباً به گروه های فنوتیپ ناهنجاری های مادرزادی تقسیم کردکلیه و مجاری ادراریمژگان، گلومرولوپاتی، اختلالات سنگی، بیماری کلیوی توبولو بینابینی و توبولوپاتی. بسیاری از علل می تواند منجر به بیماری مزمن کلیه شود که می تواند به مرحله نهایی بیماری کلیوی پیشرفت کند. علیرغم نادر بودن هر بیماری جداگانه، این اختلالات ژنتیکی با هم بخش بزرگی از موارد بیماری کلیوی را تشکیل می دهند. با معرفی توالی یابی موازی گسترده، آزمایش ژنتیکی در دسترس تر شده است، اما تجزیه و تحلیل جامع از بازده تشخیصی وجود ندارد. این مرور مروری بر بازده تشخیصی آزمایش ژنتیکی در سراسر و در محدوده کامل فنوتیپ‌های بیماری کلیوی از طریق جستجوی متون سیستماتیک ارائه می‌کند که منجر به 115 مقاله شامل شد. ویژگی‌های بیمار، آزمون و گروهی که می‌توانند بر بازده تشخیصی تأثیر بگذارند برجسته می‌شوند. تشخیص تغییرات تعداد کپی و سهم آنها در بازده تشخیصی برای همه گروه‌های فنوتیپ توضیح داده شده است. همچنین تاثیر تشخیص ژنتیکی بر بیمار و اعضای خانواده که می تواند تشخیصی باشد،درمانی، و پیش آگهی، از طریق نشان داده شده استشامل مقالات. این بررسی به پزشکان اجازه می دهد تا احتمال پیشینی یافتن یک علت ژنتیکی برای بیماری کلیوی در بیماران خود را تخمین بزنند.

کلید واژه ها:CKD ( CKD )، CNV،بازده تشخیصی، آزمایش ژنتیک، MPS، نفروژنز، بررسی

برای اطلاع از CISTANCHE برای درمان CKD اینجا را کلیک کنید

1|معرفی

بیماری های کلیوی ژنتیکیگروه ناهمگنی از اختلالات را تشکیل می دهند، که اگرچه به طور جداگانه اغلب نادر هستند، اما با هم مکرر و مهم هستند (گروپمن و همکاران، 2019). شناسایی علت ژنتیکی در بیماران کلیوی برای بیماران و اعضای خانواده آنها ضروری است. برای بیمار، تشخیص ژنتیکی می‌تواند منجر به آگاهی در مورد علت، درمان شخصی و امکان مشاوره در مورد پیش آگهی و گزینه‌های تنظیم خانواده شود. اعضای خانواده می توانند در مورد تست های پیش علامتی و گزینه های غربالگری مشاوره شوند. تشخیص ژنتیکی نیز می تواند برای اهدای کلیه مرتبط با زندگی مهم باشد. دسته های مختلف بیماری کلیوی ژنتیکی را می توان تشخیص داد (Hildebrandt, 2010). یک تظاهرات بالینی مهم بیماری مزمن کلیه (CKD) است که می تواند به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESKD) که بار بیماری بالایی دارد پیشرفت کند (Coresh, 2017). بسیاری از علل می توانند به این نقطه پایانی مشترک منجر شوند (گروپمن و همکاران، 2019). به طور کلی، در بیماری کلیوی ژنتیکی، واریانت‌های بیماری‌زا در چندین ژن می‌توانند یک فنوتیپ منفرد (ناهمگنی ژنتیکی) ایجاد کنند و واریانت‌های بیماری‌زا در یک ژن خاص می‌توانند تظاهرات بالینی متعددی داشته باشند (پلیوتروپی) (Stokman et al., 2016).

معرفی توالی یابی موازی انبوه (MPS)، که قبلاً به عنوان توالی یابی نسل بعدی نامیده می شد، آزمایش بیماری های تک ژنی کلیه (MKD) را در دسترس تر کرده و بنابراین تشخیص MKD را آسان تر کرده است. این منجر به بینش‌های جدید بسیاری شده است، اما یک تجزیه و تحلیل جامع از بازده تشخیصی در فنوتیپ‌ها و درون فنوتیپ‌ها وجود ندارد. برآورد بازده تشخیصی احتمالی آزمایش ژنتیکی، در یک بیمار خاص، برای تعیین شانس تشخیص بیماری تک ژنی در هنگام انجام آزمایش ژنتیک ضروری است. این بازده تخمینی، همراه با عواملی مانند هزینه، در دسترس بودن، اما همچنین نیازهای خاص بیمار و/یا والدین در رابطه با برنامه‌ریزی خانواده یا اهدای کلیه مربوط به زندگی، به تصمیم‌گیری مشترک در رابطه با آزمایش ژنتیکی کمک می‌کند. مطالعات متعدد، بازده تشخیصی متفاوت آزمایش ژنتیکی را برای فنوتیپ‌های بالقوه ژنتیکی بیماری کلیوی گزارش می‌کنند. بازده های تشخیصی گزارش شده متفاوت ممکن است نتیجه تفاوت در (الف) ویژگی های بیمار، (ب) ویژگی های آزمایش ژنتیکی، و/یا (ج) ویژگی های گروهی باشد. عوامل بیمار که می توانند بر عملکرد تشخیصی تأثیر بگذارند عبارتند از: سابقه خانوادگی مثبت، ویژگی های خارج کلیوی، تظاهرات سندرمی و بیماری شدید، از جمله شروع زودرس بیماری و وجود ESKD (Knoers et al., 2022). ویژگی‌های آزمایشی که می‌تواند بر بازده گزارش‌شده تأثیر بگذارد عبارتند از تعداد ژن‌های آنالیز شده (به تمام ژن‌ها [exome] یا در کل ژنوم به عنوان حداکثر)، اینکه آیا تغییرات تعداد کپی (CNVs) ارزیابی می‌شوند، آیا آزمایش‌های اضافی برای مناطق ژنومی دشوار انجام می‌شود یا خیر. به عنوان مثال، MUC1 و اگزون 1 از PKD1)، اما همچنین اینکه آیا سه تجزیه و تحلیل (کودک و هر دو والدین آزمایش شده) و جداسازی برای طبقه بندی انواع اضافی انجام می شود یا خیر. همچنین، ویژگی های کوهورت می تواند مهم باشد. در یک گروه بالینی (از موارد متوالی)، فنوتیپ ها اغلب کمتر همگن هستند، و جمعیت ممکن است نماینده بیشتری از بیمارانی باشد که در کلینیک خود فرد دیده می شوند. در یک کوهورت تحقیقاتی معیارهای ورود و خروج متفاوتی اعمال می‌شود، بیماران اغلب موارد منتخب، مشکوک به تشخیص ژنتیکی، از بسیاری از مراکز هستند، و نتایج حاصل از بازده تشخیصی همیشه قابل تعمیم به یک محیط تشخیصی نیست. متغیر مرتبط دیگر ممکن است اندازه گروه باشد.

در این بررسی، هدف ما تعیین عملکرد تشخیصی آزمایش‌های ژنتیکی در داخل و در سراسر طیف کامل فنوتیپ‌های بالقوه بیماری کلیوی ژنتیکی است. ویژگی‌های بیمار، آزمون و گروهی که بر بازده‌های مختلف تأثیر می‌گذارند برجسته می‌شوند. ما یک نمای کلی دقیق و جزئی ارائه می‌کنیم که می‌تواند به سنجش معنای انتشارات مختلف، با اطلاعات بالقوه مفید برای عمل بالینی کمک کند. ما همچنین تأثیر بالینی تشخیص‌های ژنتیکی را بر اساس مطالعات جمع‌آوری‌شده برجسته می‌کنیم و نشان می‌دهیم که چگونه رویکردهای آزمایش ژنتیک در طول سال‌ها تکامل یافته‌اند.

جدول 1 مجموعه عبارات مورد استفاده برای انجام جستجوی PubMed j مجموعه های (1) و (2) در یک جستجو با استفاده از عملگر Boolean "AND" ترکیب شدند، همین کار برای مجموعه های (1) و (3) Set Terms در عنوان / چکیده

(1) کلیه یا کلیه یا آلپورت یا ADPKD یا ARPKD یا CAKUT یا مژگان یا نفرونوفتیزی یا نفرول* یا نفرون* یا نفروژنیک یا گلومرول* یا ادرار* یا مجاری ادراری یا توبولوپاتی* یا نفرو

(2) بازده تشخیصی یا بازده یا آزمایش ژنتیکی یا WES OR WGS یا توالی یابی کل اگزوم یا توالی یابی کل اگزوم یا کل اگزوم یا کل ژنوم یا کل اگزوم یا کل ژنوم یا پانل ژن یا پانل های ژن یا پانل چند ژنی یا پانل های چند ژنی یا توالی یابی کل ژنوم یا MPS یا توالی یابی موازی عظیم یا توالی یابی انبوه موازی یا NGS یا توالی یابی نسل بعدی یا توالی یابی نسل بعدی یا توالی یابی خارجی یا توالی یابی ژنومی یا توالی ژن هدفمند* یا توالی هدفمند* یا هدفمند

(3) CNV OR نوع شماره کپی یا تنوع تعداد کپی یا واریانس شماره کپی یا آرایه SNP یا آرایه SNP یا آرایه-CGH یا آرایه CGH

2|مواد و روش ها

2.1|انتخاب مطالعه

یک جستجوی متون سیستماتیک برای پاسخ به سؤال مروری انجام شد: "بازده تشخیصی آزمایش ژنتیکی در هر نوع بیماری کلیوی چیست و چه ویژگی‌های بیمار، گروه و آزمایش بر بازده تشخیصی تأثیر می‌گذارد؟" این بررسی در پایگاه داده بررسی ثبت نشده است. پایگاه داده PubMed در 2 آوریل 2021 با استفاده از عبارات نمایش داده شده در جدول 1 جستجو شد. دو بازبین به طور مستقل مقالات را بر اساس معیارهای ورود از پیش تعیین شده با استفاده از Rayyan انتخاب کردند (Ouzzani, Hammady, Fedorowicz, & Elmagarmid, 2016). اختلاف نظرها با اجماع یا با کمک داور سوم حل شد.

همه این معیارهای ورود اجباری بودند: (الف) مقاله اصلی منتشر شده در 10 سال گذشته، (ب) شرکت کنندگان انسانی، (ج) بازده تشخیصی آزمایش ژنتیکی گزارش شده یا قابل استنباط، (د) بیماران دارای نوعی بیماری کلیوی بودند، و (e) ) گروهی از حداقل 30 بیمار غیر مرتبط. مقالات با تمرکز بر سرطان کلیه حذف شدند. مقالات اضافی با گلوله برفی شناسایی و گنجانده شدند.

2.2|استخراج داده ها

استخراج داده ها با استفاده از فیلدهای داده از پیش تعریف شده انجام شد. مطالعات در گروه‌های فنوتیپ بیماری کلیوی زیر گروه‌بندی شدند: بیماری کلیه توبولو بینابینی اتوزومال غالب (ADTKD)، ناهنجاری‌های مادرزادی کلیه و مجاری ادراری (CAKUT)، مژگان‌ها (تقسیم‌شده در بیماری کلیه پلی‌کیستیک اتوزومال غالب [ADPKD] و سایر مژگان‌های مژگانی/مخلوط) گلومرولوپاتی (سندرم نفروتیک [NS] و سایر/مخلوط)، نفرولیتیازیس/ سنگ کلیه، تائوپاتی، ESKD و فنوتیپ های بیماری مختلط کلیه. برای همه مطالعات، جزئیات.

بر اساس ویژگی‌های بیمار، ویژگی‌های گروهی و آزمایش ژنتیکی که انجام شد استخراج شد. جزئیات گروهی که استخراج شد، تعداد بیماران شامل، فنوتیپ و نوع کوهورت (کوهورت بالینی یا گروه تحقیقاتی) بود. اگر کوهورت از یک محیط بالینی کاملاً مشخص (مثلاً همه بیماران متوالی که پیوند کلیه دریافت کرده‌اند) و/یا گزارش نتایج آزمایشات ژنتیکی از یک محیط تشخیصی (مثلاً همه بیمارانی که برای ژن ارجاع می‌شوند) به‌دست آمده باشد، یک گروه بالینی در نظر گرفته می‌شود. تست پنل). ویژگی‌های بیماران استخراج‌شده شامل: درصد موارد فامیلی، درصد فامیلی، درصد مواردی که دارای ویژگی‌های خارج کلیوی بودند، سن شروع بیماری و درصد افرادی که ESKD داشتند. برای آزمایش ژنتیکی، جزئیات استخراج‌شده شامل: تعداد ژن‌های غربال‌شده و اگر یک نوع تک نوکلئوتیدی (SNV) و/یا آنالیز CNV انجام شد. تجزیه و تحلیل CNV در نظر گرفته شد که انجام شود، همچنین اگر تنها یک ژن ارزیابی شود. CNV ها در اینجا به عنوان حذف یا تکراری تعریف می شوند که بیش از حد بزرگ هستند که توسط توالی یابی سنتی قابل برداشت نیستند. نوع آزمایش ژنتیکی (به عنوان مثال، پانل چند ژنی مبتنی بر MPS، آرایه پلی مورفیسم تک نوکلئوتیدی [SNP]، توالی یابی کل اگزوم [WES]، توالی یابی کل ژنوم [WGS]، و غیره)، از جمله نوع آنالیز CNV استخراج شد. بازده تشخیصی یا از مقاله اتخاذ شد یا از داده ها محاسبه شد. واریانت‌های احتمالی بیماری‌زا و واریانت‌های بیماری‌زا در بازده تشخیصی گنجانده شدند، مگر اینکه جزئیات طبقه‌بندی گونه‌ها توسط نویسندگان مشخص نشده باشد. در آن صورت، بازده گزارش شده توسط نویسندگان استخراج شد. اگر نویسندگان از یک اصطلاح ناهنجار برای توصیف انواع استفاده می کردند (یعنی اصطلاح دیگری غیر از [احتمالا] بیماری زا، به عنوان مثال، "احتمالاً عامل بیماری" یا "بالقوه بیماریزا") این اصطلاح و بازده مرتبط استخراج می شد. معیارهای مورد استفاده برای ارزیابی انواع در هر مقاله نیز ذکر شد. ژن‌های کاندید در بازده تشخیصی گنجانده نشدند، اما در زیر «قابل توجه» مشخص شدند. بازده تشخیصی برای هر فنوتیپ در گروه‌هایی با فنوتیپ‌های مخلوط محاسبه و ذکر شد. هنگامی که جزئیات مربوط به گروهی که جمعیت مورد آزمایش از آن مشتق شده بود در دسترس بود، بازده تشخیصی برون یابی شده به گروه بزرگتر نیز محاسبه شد (به عنوان مثال، هنگامی که یک زیرگروه خاص از بیماران پیوند از نظر ژنتیکی آزمایش شد، بازده تشخیصی به کل تعمیم داده شد. گروه بیماران پیوندی). در صورت گزارش، درصد موارد با یک متغیر با اهمیت ناشناخته استخراج شد. ما همچنین بازده را صرفاً بر اساس CNV محاسبه کردیم و تعیین کردیم که چه درصدی از بازده تشخیصی گزارش شده را می توان با CNV توضیح داد. هنگامی که مطالعه یک ویژگی بیمار را گزارش کرد که تأثیر مثبتی بر بازده تشخیصی داشت، این مورد ذکر شد. هر گونه جزئیات مرتبط اضافی نیز استخراج شد. در نهایت، تعداد ژن‌هایی را تعیین کردیم که مسئول 50 درصد عملکرد تشخیصی بودند. ژن‌های مسئول ذکر شدند مگر اینکه ژن‌ها تنها مسئول یک مورد مثبت و/یا چندین ژن باشند که درصد نهایی را تشکیل می‌دهند.

2.3|تجسم داده ها

داده‌ها با ترکیب ویژگی‌های گروه، بیمار و آزمایش و نتایج بر روی عملکرد تشخیصی در هر گروه فنوتیپ در یک جدول خلاصه خلاصه شدند. مروری با جزئیات بیشتر از همه مطالعات در جداول جداگانه برای هر گروه بیماری خلاصه شد. ما ابتدا به ویژگی‌های بیمار که تأثیر مثبتی بر عملکرد تشخیصی دارند در یک مطالعه واحد نگاه کردیم و این را در جدول خلاصه شرح دادیم. در مرحله بعد، ما تأثیر ویژگی های بیمار، گروه و آزمون را بین مطالعات مختلف ارزیابی کردیم. برای تجسم تأثیر این ویژگی‌ها، نمودارهای پراکنده، نمودارهای جعبه‌ای و دایره‌ای با استفاده از SPSS (نسخه 26، IBM، نیویورک، نیویورک) برای بررسی رابطه بین دو متغیر کمی در یک مطالعه واحد، در همه مطالعات ساخته شدند. برای جلوگیری از تفسیر بیش از حد داده‌های به دست آمده از مطالعات بسیار متغیر، تصمیم گرفتیم فقط یک نمایش بصری از داده‌ها را به تصویر بکشیم و آزمایش‌های آماری را انجام ندهیم.

3|نتایج

جستجوی PubMed 5361 مقاله به دست آورد. پس از غربالگری عنوان، چکیده و متن کامل، 98 مقاله باقی ماند که دارای معیارهای ورود بودند. هفده مقاله نیز از طریق گلوله برفی شناسایی و گنجانده شدند.

جدول 2 نمای کلی از بازده گزارش شده در هر گروه بیماری را نشان می دهد. در هر گروه بیماری، 4 تا 25 مقاله با ویژگی‌های مختلف بیمار، آزمون و گروه در هر مطالعه وارد شدند. بازده تشخیصی به طور گسترده در هر گروه بیماری و بین گروه های مختلف بیماری متفاوت بود (جدول 2؛ شکل 1a). ما کمترین بازده تشخیصی را در گروه بیماری CAKUT و بالاترین بازده تشخیصی را در گروه مژگانی و در این گروه بازدهی حتی بالاتر برای گروه ADPKD پیدا کردیم. با این حال، در گروه بیماری CAKUT، ما بالاترین بازده تشخیصی را تنها بر اساس CNV ها پیدا کردیم (شکل 1b). هنگامی که به بازده برون یابی شده به گروه بزرگتر نگاه می کنیم، اغلب بازدهی کمتر از آنچه که در ابتدا گزارش شده بود، می یابیم (جدول 2). این مقادیر نشان دهنده حداقل بازده تشخیصی برای جمعیت مبدا است.

در جدول تکمیلی 1، گروه های بیماری با جزئیات بیشتری ارائه شده است. ویژگی های بیمار، گروه و آزمون، از جمله جزئیات قابل توجه، در هر مطالعه فردی شرح داده شده است. زمانی که بازده تشخیصی در دسترس برای هر فنوتیپ (به ویژه در جدول تکمیلی 1h که فنوتیپ‌های بیماری کلیوی مختلط را پوشش می‌دهد) و بازده تشخیصی تعمیم‌یافته به جمعیت اصلی‌تر گنجانده می‌شود.

پنج مطالعه بر روی یک جمعیت ESKD گزارش کردند که برای جراحی پیوند در لیست انتظار بودند یا پیوند کلیه دریافت کرده بودند (جدول تکمیلی 1g). بازده تشخیصی در این مطالعات از 0.5٪ (فقط حذف کامل ژن در 20 ژن ارزیابی شده) تا 50.9٪ در بیماران آزمایش شده ژنتیکی در زمان مطالعه متغیر بود. هنگام تعمیم این به گروه های برون یابی فردی بیماران پیوند کلیه (فهرست انتظار) بازده در بازه زمانی 12.5 تا 24.6 درصد بود.

ده مطالعه از گروه های مختلف بیماری در مورد بیماری کلیوی با منشأ ناشناخته (بیمارانی که فنوتیپ بالینی در آنها به تشخیص خاصی اشاره نمی کند) گزارش کردند. گروه‌های فنوتیپ شامل فنوتیپ‌های ADTKD (1)، ESKD (3) و فنوتیپ‌های بیماری کلیوی مخلوط (6) هستند. بازده تشخیصی در جمعیتی از بیماران مبتلا به نفروپای خانوادگی فامیلی با علت ناشناخته، که برای ADTKD بررسی شده بود، 29.5 درصد بود. در مطالعات بررسی ESKD علت حل نشده، بازده تشخیصی از 11.6 تا 44.4 درصد متغیر بود. در شش مطالعه با فنوتیپ های مختلط بیماری کلیوی، بازده در بیماران مبتلا به نفروپاتی با منشأ ناشناخته از 17.1 تا 56.3 درصد در پنج مطالعه متغیر بود و یک مطالعه بازده 0 درصد را گزارش کرد (تنها پنج بیمار نفروپاتی با منشأ ناشناخته داشتند. گروهی از 204 بیمار). جدول 3 یک نمای کلی از تأثیر بالینی تشخیص های ژنتیکی برجسته شده توسط مطالعات مختلف را ارائه می دهد که به تأثیر تشخیصی، تأثیر درمانی و تأثیر پیش آگهی تقسیم می شود.

شکل 1 بازده تشخیصی در بین دسته های بیماری. (الف) بازده تشخیصی در هر دسته بیماری. بخش فرعی فنوتیپ‌های خاص در گروه «فنوتیپ‌های بیماری کلیوی مختلط» به گروه‌های بیماری جداگانه مربوطه اضافه نمی‌شود زیرا ویژگی‌های بیمار/آزمایش/کوهورت به ازای هر فنوتیپ در مطالعات این گروه در دسترس نیست. بین پرانتز تعداد مطالعات شامل. (ب) بازده تشخیصی فقط بر اساس تشخیص تنوع تعداد کپی (CNV). تعداد مطالعاتی که تجزیه و تحلیل CNV را انجام داده اند بین براکت ها. (ج) درصد بازده تشخیصی کلی (a) توضیح داده شده توسط CNVs (b). بین پرانتز تعداد کل مطالعات. این نسبت بین زیرپانل‌های (b) و (a) است که نشان می‌دهد چقدر تست CNV به بازده تشخیصی در هر مطالعه کمک کرده است.

3.1|ویژگی های موثر بر بازده تشخیصی

3.1.1|ویژگی های بیمار

با نگاهی به ویژگی‌های بیمار که بر عملکرد تشخیصی در یک مطالعه خاص تأثیر می‌گذارند، متوجه می‌شویم که مطالعات متعدد بر اساس سابقه خانوادگی مثبت (n=18 مطالعه)، خویشاوندی (n=12)، خارج کلیوی تأثیر مثبتی بر بازده تشخیصی گزارش کرده‌اند. ویژگی های (n=16)، شروع زودرس بیماری (n=14)، و ESKD (n=8) همانطور که در جدول 2 و جدول تکمیلی 1 توضیح داده شده است. برخی از ویژگی های اضافی نیز ذکر شده است. مانند فنوتیپ های خاص، عود کمتر پس از پیوند، و عدم پاسخ به داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی برای فنوتیپ NS (SRNS) مقاوم به استروئید (جدول 2).

وقتی همین متغیرها (سابقه خانوادگی، ویژگی های خارج کلیوی، شروع زودرس بیماری و ESKD) را بین مطالعات ارزیابی می کنیم، به وضوح می بینیم که در گروه هایی با درصد بالایی از موارد خانوادگی و در گروه هایی با درصد بالایی از موارد خارج کلیوی، تشخیص بازده بالاتر است (شکل 2a,b). با این حال، ما این الگوی واضح را در گروه‌هایی با درصد بالایی از خویشاوندی یا درصد بالای ESKD نمی‌بینیم (شکل 2c,d). وقتی به گروه‌هایی با درصد بالایی از موارد شروع بزرگسالان نگاه می‌کنیم، هم درصد پایین و هم درصد بالایی از بازده تشخیصی را می‌یابیم (شکل 2e). در گروه‌هایی که هیچ ({4}}%) موارد شروع بزرگسالی ندارند، ما همین را می‌بینیم، با بخش بزرگی از مطالعات کم‌بازده که توسط گروه CAKUT توضیح داده شده است. اهمیت تجزیه و تحلیل CNV در شکل 2f مشخص شده است که در آن بازده تشخیصی بالایی در بیماری شروع دوران کودکی در مقایسه با بیماری شروع بزرگسالان مشاهده می شود.

3.1.2|ویژگی های گروهی

در شکل 3a، تعداد بیماران آزمایش شده را در یک گروه در رابطه با بازده تشخیصی نشان می دهیم. ما متوجه شدیم که بازده تشخیصی در گروه‌های بزرگ‌تر کاهش می‌یابد. هنگامی که نمودارهای جعبه‌ای را که نشان‌دهنده بازده تشخیصی در گروه‌های بالینی در مقابل گروه‌های تحقیقاتی هستند مقایسه می‌کنیم، به نظر نمی‌رسد تفاوت واضحی وجود داشته باشد (شکل 3b). ما از بازده تشخیصی در گروه بالینی آزمایش شده و نه گروه برون یابی استفاده کردیم، زیرا داده ها برای گروه برون یابی شده همیشه در دسترس نبود.

3.1.3|ویژگی های آزمون شکل 4 ویژگی های آزمون بین مطالعات را نشان می دهد. به نظر می رسد که هر چه تعداد ژن های مورد تجزیه و تحلیل بیشتر باشد، بازده تشخیصی کمتر است (شکل 4a). هنگامی که رویکردهای توالی یابی را به بازده تشخیصی مربوط می کنیم، متوجه شدیم که آزمایش تک ژنی بازده تشخیصی کمتری نسبت به زمانی که چندین ژن (2 تا 10) مورد آزمایش قرار گرفته بودند، داشت، و ما همان را با پانل های ژنی کوچک دریافتیم.<100) versus large gene panels (Supplementary Figure 1). However, the categories WES/WGS and SNP-array had a lower yield than the previously mentioned categories. 47/115 studies assessed SNVs, 12/115 assessed only CNVs and 55/115 assessed both (Figure 4b). As shown in Figure 4c, we found that the diagnostic yield was highest in cohorts where both SNVs and CNVs were assessed, and lowest in cohorts that only assessed CNVs. We saw that over the years there has been a shift from focusing either on SNVs or CNVs to including both in genetic testing (Supplementary Figure 2). There has also been a shift from enrichment-based panels to an exome-based approach. Noticeably in CNV testing, there is a shift toward the use of MPS-based CNV-calling.

3.1.4|تجزیه و تحلیل CNV

CNVs اغلب در گروه‌های بیماری CAKUT، سیلوپاتی، تائوپاتی، ESKD و فنوتیپ‌های بیماری مختلط کلیه ارزیابی شدند. در نفرولیتیازیس/ سنگ کلیه، CNVs هرگز مورد ارزیابی قرار نگرفت. بازده تشخیصی تنها بر اساس آزمایش CNV در بیماران CAKUT و پس از آن گروه بیماری با فنوتیپ‌های مختلط و مژگان‌ها بالاتر بود. سهم CNVs در بازده تشخیصی نیز در گروه CAKUT و ciliopathy بالاتر بود. هنگامی که مطالعات CNVs و SNVs را ارزیابی کردند، ما بالاترین درصد CNVs را در CAKUT و tauopathies یافتیم (شکل 1c). حذف HNF1B که باعث ایجاد توبولوپاتی Gitelman (مانند) می شود، درصد بالای CNVs را در مورد دوم توضیح می دهد. روش‌های مختلف آزمایش CNV مورد استفاده قرار گرفت که بالاترین بازده توسط آزمایش تک ژنی و آزمایش CNV مبتنی بر آرایه به‌دست آمد (شکل تکمیلی 3).

3.2|ژن های اصلی

در همه مطالعات وارد شده، تعداد محدودی از ژن‌ها مسئول درصد زیادی از موارد توضیح‌داده‌شده بودند، همانطور که در شکل 5 نشان داده شده است. ما دریافتیم که حداکثر 10 ژن مسئول حداقل 50 درصد موارد حل شده با اغلب تنها یک تا چهار مورد هستند. ژن مسئول در گروه های فنوتیپ ADTKD و APDKD، تنها یک ژن (به ترتیب UMOD یا MUC1 و PKD1) مسئول 50 درصد عملکرد گزارش شده در یک مطالعه بود. اما همچنین در گروه‌های فنوتیپ با فنوتیپ‌های مختلف بیماری کلیوی، ما دریافتیم که تنوع در حداکثر 10 ژن به 50 درصد عملکرد تشخیصی نسبت داده می‌شود. ژن هایی که مسئول تولید بالای 50 درصد هستند در پانل (ب) نمایش داده می شوند. جزئیات هر مطالعه را می توان در جدول تکمیلی 3 یافت.

شکل 2 نمودارهای پراکنده رابطه بین بازده تشخیصی و ویژگی های بیمار را نشان می دهد. Legend تعدادی از مطالعات را توصیف می کند که داده های مربوط به این ویژگی خاص بیمار در دسترس بود. رنگ ها نشان دهنده گروه بیماری است که مطالعه از آن مشتق شده است. هر نقطه برای یک مطالعه نشان می دهد که درصد یک ویژگی خاص در آن گروه چقدر بوده و چه بازده تشخیصی از همان مطالعه به دست آمده است. (الف) درصد موارد با سابقه خانوادگی مثبت در رابطه با بازده تشخیصی. (ب) درصد موارد با ویژگی های خارج کلیوی در رابطه با عملکرد تشخیصی. ج) درصد موارد از یک خانواده فامیلی در رابطه با بازده تشخیصی. (د) درصد موارد مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESKD) در رابطه با بازده تشخیصی. (ه) درصد موارد با شروع بیماری در بزرگسالان در رابطه با بازده تشخیصی. (و) درصد موارد با شروع بیماری در بزرگسالان در رابطه با بازده تشخیصی فقط بر اساس تغییرات تعداد کپی (CNVs).

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop